Poloxamer: uma solução simples e poderosa para acelerar a dissolução
A administração oral é a via mais comumente empregada para liberação de fármacos. É econômico e conveniente para o paciente, levando a uma alta adesão do paciente. Para que o API exerça um efeito fisiológico, ele deve passar do trato gastrointestinal (GI) para a circulação sistêmica. A biodisponibilidade de um fármaco depende, portanto, de sua capacidade de superar as barreiras que impedem esse processo, principalmente a passagem pela membrana intestinal. Para ser bem sucedido, o fármaco deve permear através da membrana celular e também deve estar em solução. Esses dois parâmetros deram origem ao Sistema de Classificação Biofarmacêutica, um sistema que agrupa os medicamentos em várias classes, com base na solubilidade e na permeabilidade.
Moléculas com baixa solubilidade correm o risco de não serem absorvidas pelo trato gastrointestinal e, portanto, os formuladores desenvolveram um kit de ferramentas para permitir técnicas de formulação para superar esse problema, também a Merck . Essas técnicas incluem modificação do estado sólido, formulação com lipídios ou complexação com ciclodextrinas. Infelizmente, essas abordagens podem ser altamente complexas e requerem recursos significativos para serem desenvolvidas. Uma abordagem alternativa é aumentar a absorção no trato gastrointestinal, acelerando a taxa na qual a molécula entra em solução, chamada taxa de dissolução. Este white paper apresentará o conceito de dissolução e discutirá como os poloxâmeros são uma abordagem de formulação simples, mas poderosa, que pode aumentar a taxa de dissolução, minimizando os requisitos de recursos.
Solubilidade versus Dissolução
Solubilidade é a capacidade de um soluto se dissolver em um solvente, formando uma mistura homogênea. O processo de solvatação pode ser dividido em três etapas (Figura 1). Primeiro, uma molécula de soluto deve ser separada do estado sólido pela quebra de quaisquer ligações soluto-soluto. Segundo, uma lacuna deve ser criada dentro do solvente, um processo conhecido como cavitação. Finalmente, a molécula de soluto é incorporada ao solvente. Todo o processo de solvatação é uma função dos custos de energia associados a cada etapa individual.
A solubilidade de equilíbrio é o ponto em que a taxa de dissolução é igual à taxa de precipitação e representa a quantidade máxima de substância que pode ser dissolvida em um equilíbrio estável. Uma medição de equilíbrio é um valor termodinâmico e não leva em conta a taxa na qual o sistema atinge o equilíbrio. Como tal, essas medições podem muitas vezes ser enganosas, por exemplo, se um composto tiver uma solubilidade de equilíbrio aceitável, mas uma taxa de dissolução baixa, ele pode não atingir os níveis de concentração esperados no trato GI antes de ser eliminado do corpo, razão pela qual a absorção pode não atingir os níveis esperados.
O processo de dissolução é mostrado na Figura 2. Para que uma partícula de fármaco se dissolva, um gradiente de concentração deve estar presente entre o fármaco em solução livre (C) e a concentração de fármaco na superfície do sólido em dissolução (Cs), separados por um camada de solvente não agitado (h). A presença deste gradiente permite a difusão do sólido em dissolução através da camada não agitada e na solução. A taxa de dissolução, portanto, é igual à taxa de difusão através da camada de solvente não agitada. A taxa de dissolução é descrita pela Equação de Noyes Whitney e está relacionada com a solubilidade (Cs), a largura da camada de difusão (h), a área de superfície do sólido (A) e a taxa de difusão do fármaco ( D).2
No ambiente de laboratório, a largura da camada de difusão, h, pode ser melhorada por um aumento da velocidade de agitação. No entanto, esta não é uma opção no trato gastrointestinal. Portanto, para melhorar a taxa de dissolução sem alterar a solubilidade, tanto a área de superfície do sólido quanto a taxa de difusão podem ser ajustadas. Para área de superfície, o tamanho de partícula do sólido pode ser reduzido usando técnicas como micronização ou até mesmo nanosização. Para melhorar a taxa de difusão, o ambiente de dissolução pode ser mais favorável pela inclusão de co-solventes como surfactantes.
O Sistema de Classificação de Desenvolvebilidade
A importante distinção entre solubilidade e dissolução foi destacada no recentemente proposto Sistema de Classificação de Desenvolvebilidade (DCS). Expandindo o BCS, o DCS introduziu modificações importantes para melhorar a aplicabilidade no desenvolvimento de formulações.3 Por exemplo, meios biorrelevantes foram introduzidos para fornecer uma avaliação mais confiável da solubilidade in vivo, e o BCS Classe II foi dividido em duas subcategorias: Classe DCS IIa e DCS Classe IIb. Outra modificação foi a mudança na razão de solubilidade da dose, resultando em um limiar mais baixo para uma molécula ser considerada “solúvel”.
Como resultado, a aparência do DCS é diferente do BCS, com o ponto de corte entre DCS Classe I e III e DCS Classe IIa/b e IV aparecendo em uma relação dose-solubilidade de 500, em oposição a 250 no BCS (Figura 3). Além disso, a parte BCS II do gráfico é dividida em duas seções no DCS para representar DCS Classe IIa e IIb. Esta linha, que separa as duas subcategorias, é a linha de dose absorvível limitada por solubilidade (SLAD). Ele usa uma razão de solubilidade e permeabilidade para determinar se um aumento na taxa de dissolução terá um impacto mensurável na absorção geral. Com base nessa proporção, uma molécula de droga é colocada acima ou abaixo da linha SLAD. As moléculas acima da linha são limitadas à taxa de dissolução (DCS Classe IIa).
Excipiente Parteck® PLX 188 para Aprimoramento de Dissolução
O excipiente Parteck® PLX 188 é um copolímero em bloco anfifílico de poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno), que é especialmente adequado para formas farmacêuticas sólidas (Figura 5). Devido à natureza anfifílica do poloxamer, o excipiente Parteck® PLX 188 é ideal para atuar como surfactante para aumentar a difusão e a taxa de dissolução subsequente de moléculas DCS Classe IIa. O excipiente Parteck® PLX 188 também está em conformidade com a NF dos Estados Unidos e a Farmacopeia Europeia e excede os requisitos regulamentares para o teor de formaldeído especificado. Como um produto qualificado Emprove® Essential, o excipiente Parteck® PLX 188 também vem com uma ampla variedade de documentação regulatória e de qualidade que pode auxiliar no arquivamento de solicitações para autoridades regulatórias e para avaliações internas de risco e abordagens de Qualidade por Design (QBD).
Do ponto de vista da formulação, o excipiente Parteck® PLX, devido às propriedades físicas favoráveis, é compatível com processos de compressão direta e simplesmente precisa ser incorporado à mistura do comprimido para aumentar a dissolução. Um exemplo de mistura de comprimidos consistindo de poloxâmero e excipientes padrão é mostrado na Tabela 2. Para o aumento da dissolução, geralmente são necessários 2–10% do excipiente Parteck® PLX 188 . No entanto, mesmo em concentrações tão altas quanto 30%, os comprimidos eficazes são obtidos por compressão direta (Figura 6).
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Fonte: Folheto da Merck “Poloxamer: uma solução simples e poderosa para acelerar a dissolução”
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