O desenvolvimento, aumento de escala e fabricação de formas farmacêuticas semi-sólidas

Fonte: Cambrex

Produtos tópicos: Visam qualidade, simplicidade e custo-benefício no desenvolvimento, ampliação e fabricação de formas farmacêuticas semi-sólidas.

Produtos tópicos, sejam medicamentos dermatológicos prescritos ou loções, cremes ou géis de venda livre, apresentam desafios únicos em termos de desenvolvimento e fabricação. A complexidade inerente das formas de dosagem semi-sólidas deriva de sua composição – uma mistura de uma fase oleosa e aquosa em proporções variadas, além de um ingrediente farmacêutico ativo (API) e uma série de outros ingredientes que podem incluir agentes espessantes/gelificantes, emulsificantes , conservantes, antioxidantes e solventes. Propriedades adicionais de produtos tópicos também os tornam especialmente desafiadores para formular e fabricar de forma consistente. Estes incluem seu mecanismo de ação e características sensoriais. O mecanismo de ação refere-se a se pretendem atuar na superfície da pele ou penetrar nas camadas da pele e em que medida. A facilidade de aplicação, textura, e propriedades sensoriais de produtos tópicos – como eles se sentem, parecem e cheiram, no primeiro uso e ao longo do tempo – são difíceis de replicar de lote para lote. Quando confrontados com os muitos desafios de produzir um produto tópico seguro, econômico e de alta qualidade, muitas empresas buscarão o conhecimento e a experiência de um parceiro CDMO.

Nossos recursos de fabricação e embalagem de medicamentos abrangem uma variedade de formas farmacêuticas especializadas.

Introdução

A formulação e fabricação de produtos dermatológicos de prescrição e de uso tópico OTC é uma área altamente especializada. A formulação de produtos que tenham a composição, viscosidade, textura e estabilidade adequadas, e que também possam se mostrar seguros e eficazes, é uma ciência e uma arte. Requer acesso a técnicas e conjuntos de habilidades adequados, equipamentos de última geração, cientistas de processo e engenheiros que tenham uma profunda compreensão dos princípios de Qualidade por Design (QbD) e métodos para caracterização de produtos e processos. Expertise em testes analíticos, validação e controle de qualidade também são essenciais. A preparação de uma forma de dosagem semi-sólida – desde a formulação e desenvolvimento, até o aumento de escala, fabricação comercial e embalagem – deve ocorrer idealmente sob o mesmo teto em um local contíguo, fluxo de trabalho de ponta a ponta para evitar mudanças desnecessárias de equipamentos e processos. Sem as devidas precauções, podem ocorrer lacunas de conhecimento e detalhes importantes podem ser ignorados quando um produto é transferido de um local para outro.

A simplicidade importa

A Cambrex é uma fornecedora experiente de serviços de desenvolvimento e fabricação para a produção de uma variedade de formas farmacêuticas semi-sólidas, incluindo cremes, pomadas, loções e géis. A experiência é importante quando você está escolhendo um parceiro CDMO. A Cambrex oferece toda a gama de recursos e serviços necessários para criar uma formulação tópica e produzi-la em larga escala para o mercado global, conforme comprovado por nossos sucessos comerciais.

É importante que um CDMO entenda o mercado que atende e, na área dermatológica, isso significa a demanda por agentes tópicos em uma ampla gama de indicações, incluindo dermatite, eczema, alívio da dor, psoríase, antimicrobiano/anti-infeccioso, diabetes úlceras e acne. Manter-se atualizado sobre a ciência mais recente e a tecnologia emergente também é essencial. O conhecimento importa, e a Cambrex sabe como desenvolver formas de dosagem semi-sólidas de alta qualidade e alto desempenho, variando em tamanhos de lote cGMP de 10 kg a 900 kg, e como embalar a fórmula a granel em tubos ou frascos de vários tamanhos.

Acima de tudo, quando se trata de desenvolver e entregar um produto seguro e eficaz de forma econômica e pontual, a simplicidade é importante. Na Cambrex, a qualidade vem em primeiro lugar, e as mesmas expectativas de qualidade se aplicam igualmente aos produtos tópicos de prescrição e OTC. A abordagem de balcão único da Cambrex garante que todos os aspectos da formulação, análise e fabricação do produto possam ser realizados no local, por nossos cientistas e engenheiros treinados, usando o mesmo equipamento avançado e métodos validados. Isso se aplica a novos produtos e transferências de tecnologia, evitando assim os problemas que podem surgir quando os métodos e processos existentes são transferidos para um novo local. A Cambrex fornece formulação e fabricação de ponta a ponta em nossas instalações de Mirabel (Québec, Canadá) com a produção de pomadas estéreis realizada em nossas instalações de Whippany (NJ, EUA).

A Cambrex traz experiência, conhecimento e simplicidade para a complexa tarefa de desenvolver e fabricar formas farmacêuticas semi-sólidas em escala comercial.

Otimizando o desenvolvimento e a expansão

Ao iniciar o desenvolvimento de um produto dermatológico de prescrição, no topo da lista de tarefas está a seleção da formulação. As formulações tópicas podem ser categorizadas de acordo com sua sensação na pele e viscosidade. Pomadas e loções têm uma sensação mais rica do que cremes e géis mais leves, enquanto pomadas e cremes têm uma viscosidade mais alta do que loções. A escolha entre pomada, gel ou creme dependerá de vários fatores, incluindo os seguintes: a indicação, a área a ser tratada, como o medicamento será aplicado, propriedades físico-químicas do API, se o API atua na superfície da pele ou deve ser absorvido pela pele, possíveis problemas de incompatibilidade entre os ingredientes e fatores de estabilidade.

Propriedades físico-químicas

A textura e a qualidade de qualquer formulação tópica são críticas. Os principais atributos visados ​​são uma textura não arenosa, suave ao toque, cheiro agradável, não irritante e fácil de aplicar. Para alcançar essas propriedades, o trabalho de desenvolvimento deve se concentrar na otimização das cinco principais características físicas da formulação do produto:

• Homogeneidade
• Distribuição de partículas
• Aspereza
• Espalhabilidade (facilidade de aplicação vs. tendência a gotejamento)
• Necessidade de tensoativos

O equipamento adequado é essencial. Isso inclui misturadores, emulsificantes, moinhos e agitadores. O controle de temperatura, e especificamente a taxa de resfriamento durante a mistura das fases de óleo e água, é crucial. Os estudos de projeto de processo identificarão as faixas de temperatura ideais para cada etapa do processo, e o monitoramento preciso garantirá que as temperaturas permaneçam no ponto ideal necessário para a mistura adequada em cada ponto de tempo. Tanques de mistura encamisados ​​aquecidos e resfriados são necessários para fornecer controle de temperatura de precisão. A tecnologia apropriada de mistura e controle de temperatura também é importante durante a adição de agentes gelificantes e APIs para garantir a distribuição adequada de partículas e manter a estabilidade e uniformidade da formulação. A extensa gama de equipamentos de mistura, tanques com temperatura controlada,

Projetos de processo rigorosos e testes analíticos são necessários para otimizar e manter as características do produto e os parâmetros do processo.

Para garantir que as formas de dosagem semi-sólidas permaneçam estáveis ​​e mantenham as características físico-químicas desejadas ao longo do tempo, testes devem ser realizados para avaliar a separação das fases de óleo e água, alterações de cor ou pH, cristalização, alterações na distribuição de partículas e degradação do produto. A Cambrex oferece uma gama completa de testes químicos necessários para caracterizar e monitorar as propriedades dos produtos em desenvolvimento. Estes incluem os testes listados na Tabela 1.

Teste de liberação in vitro para demonstrar a bioequivalência

O Grupo de Trabalho Scale-Up and Post Approval Change Semi-Sólidos (SUPAC-SS) da Food and Drug Administration dos EUA emitiu recomendações relacionadas a alterações em componentes e composição e testes de liberação in vitro (IVRT) para bioequivalência para apoiar quaisquer modificações em formulação, fabricação (processos e equipamentos), aumento/diminuição da produção e/ou o local de fabricação de uma preparação tópica semi-sólida de prescrição não estéril (www.fda.gov/cder/guidance. htm).

A Cambrex pode oferecer suporte aos testes Q1-3 da seguinte forma:

• Q1 = os produtos têm os mesmos componentes
• Q2 = produtos têm os mesmos componentes nas mesmas concentrações
• Q3 = produtos têm os mesmos componentes nas mesmas concentrações com o mesmo arranjo de matéria (microestrutura) e a mesma taxa de permeabilidade

A IVRT pretende imitar o que aconteceria quando uma formulação tópica é aplicada à pele humana, como meio de avaliar a penetração na pele. “Mudanças importantes nas características da fórmula de um medicamento ou nas propriedades termodinâmicas do(s) medicamento(s) que ele contém devem aparecer como uma diferença na liberação do medicamento”, de acordo com a orientação do SUPAC-SS. “O método de liberação in vitro para formas farmacêuticas tópicas é baseado em um sistema de células de difusão de câmara aberta, como um sistema de células de Franz, normalmente equipado com uma membrana sintética. O produto de teste é colocado no lado superior da membrana na câmara doadora aberta da célula de difusão e um fluido de amostragem é colocado no outro lado da membrana em uma célula receptora.

A Cambrex realiza IVRT validado em lotes de desenvolvimento de produtos. Também oferecemos uma variedade de bioensaios para demonstrar a potência do produto quando aplicável.

Biocarga e testes microbianos

Os produtos também devem ser testados para biocarga para demonstrar que não abrigam contaminantes microbianos. O laboratório de microbiologia da Cambrex tem capacidade para realizar todos os testes microbianos necessários. Dependendo do produto, a gama de testes pode incluir o seguinte:

• Teste de limites microbianos – para determinar se um produto está em conformidade com as especificações do compêndio; visa organismos censuráveis ​​específicos e avalia sua presença ou ausência em um produto
• Enumeração microbiana – quantifica o número total de organismos aeróbicos e determina uma contagem total combinada de leveduras e bolores
• Bioensaio microbiano – mede a potência de uma substância ativa biológica (por exemplo, um antibiótico)
• • Teste de biocarga - mede a população de microrganismos viáveis ​​em um produto
• • Teste de eficácia de conservantes/teste de eficácia antimicrobiana (AET) - avalia a eficácia dos conservantes antimicrobianos adicionados à fórmula

Simplificando a tecnologia e a transferência de sites

A transferência de tecnologia apresenta desafios particulares quando se trata de produzir formas farmacêuticas semi-sólidas devido à dificuldade em obter exatamente a mesma textura, viscosidade e homogeneidade de um produto ao alterar até mesmo um único método ou equipamento no processo de produção. A transferência de site exige que uma empresa volte aos estágios iniciais de formulação e desenvolvimento do produto, incluindo fornecimento e análise de matérias-primas, caracterização de atributos críticos do produto e definição do espaço de design do processo. Mesmo os menores detalhes podem ter um grande impacto no resultado final, principalmente quando se trata das características sensoriais e da bioequivalência de um produto tópico.

Conclusões

As complexidades e riscos associados ao desenvolvimento e fabricação de formas farmacêuticas semi-sólidas, sejam medicamentos dermatológicos prescritos ou produtos tópicos OTC, podem ser gerenciados com o conhecimento, experiência e suporte de um parceiro CDMO de serviço completo. A Cambrex tem experiência comprovada na fabricação de uma ampla gama de tipos de formulação em escalas que variam de 10kg a 900kg. Com produtos semi-sólidos comerciais no mercado, a Cambrex oferece aos seus clientes as capacidades técnicas, pessoal especializado e tecnologia avançada necessários para a transição perfeita de um produto tópico do desenvolvimento para o material clínico e para o fornecimento comercial em larga escala. A simplicidade é importante quando se trata de formulação de produtos em estágio inicial; expansão, fabricação e embalagem de alta qualidade, consistentes e econômicas, e testes analíticos abrangentes e controle de qualidade. O balcão único da Cambrex torna possível desenvolver e fabricar produtos de prescrição e OTC, sejam estéreis ou não estéreis, em um local em um fluxo de trabalho simplificado e econômico. Isso aumenta a confiança, reduz o risco de resultados incertos que podem resultar da mudança de equipamentos e processos e pode até acelerar o caminho para a aprovação regulatória.

Sobre a Cambrex

A Cambrex é a empresa de pequenas moléculas que fornece substâncias medicamentosas, produtos farmacêuticos e serviços analíticos em todo o ciclo de vida do medicamento. Aproveite o trabalho com nossos especialistas para acelerar sua terapêutica de pequenas moléculas no mercado.

Com mais de 40 anos de experiência e uma equipe crescente de mais de 2.100 especialistas atendendo nossos clientes globais em nossas instalações na América do Norte e Europa, somos um parceiro confiável em mercados de marcas e genéricos para desenvolvimento e fabricação de APIs e formas farmacêuticas.