A microdosagem de pó em cápsula de precisão acelera o desenvolvimento de medicamentos
O avanço dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) ao longo do ciclo de vida de desenvolvimento de medicamentos é repleto de desafios. Os cronogramas de desenvolvimento são apertados, por isso é crucial determinar no início do processo se uma API é uma candidata viável para testes clínicos. Dada a maior complexidade da maioria das moléculas de API em pipelines de desenvolvimento, é provável que esses novos compostos possam ter restrições físico-químicas ou ambientais que exijam etapas extras de processamento para produzir uma forma de dosagem viável.
Uma ferramenta-chave que surgiu para resolver esses problemas combinados de cronogramas apertados e moléculas complexas é a microdosagem de pó de precisão em cápsulas. Essa ferramenta de desenvolvimento torna possível obter rapidamente formulações para a clínica, economizando tempo, dinheiro e uso de API limitada, evitando o término prematuro de APIs promissoras.
Este artigo descreve o uso de microdosagem de precisão para preparar formas de dosagem de pó em cápsula (PIC) de API para administração oral ou pulmonar. Essas formas de dosagem de PIC reduzem o tempo de avaliação em estágio inicial (nas Fases I e II) em parte, reduzindo a necessidade de etapas de formulação, como testes de compatibilidade de excipientes ou desenvolvimento de comprimidos. Os estudos de PIC também provaram ser um método de avaliação útil para aplicações de alta potência e baixa dose, onde é necessária uma microdosagem precisa. Estudos de caso são apresentados.
PRÉ-FORMULAÇÃO
A síntese de API e o desenvolvimento de medicamentos são processos complexos e de várias etapas, cheios de riscos inerentes. Os fabricantes de substâncias medicamentosas devem abordar questões como a variabilidade de lote para lote e as preocupações de ampliação à medida que trabalham para produzir candidatos a medicamentos estáveis e de alta pureza. Os fatores de risco podem surgir à medida que o desenvolvimento prossegue - como alterações nas partículas de API ou propriedades de fluxo - que também afetam a forma de dosagem final.
Um primeiro passo importante, portanto, é desenvolver uma compreensão completa das propriedades físico-químicas do API. Químicos de síntese e equipes de desenvolvimento de medicamentos devem examinar as características do API, como faixa de dosagem; potência; solubilidade; propriedades de fluxo; e sensibilidade à luz, umidade e oxigênio. Os testes de caracterização podem abranger morfologia (micrografia eletrônica de varredura), tempo de voo das partículas (distribuição aerodinâmica do tamanho das partículas), distribuição do tamanho das partículas (análise de difração a laser), características térmicas (calorimetria de varredura diferencial), absorção de água (sorção dinâmica de vapor e Karl Fischer titulação) e propriedades cristalinas (difração de raios X em pó) para obter uma imagem precisa das áreas com problemas potenciais e selecionar o melhor regime de dosagem.
A ABORDAGEM DE MICRODOSAGEM
Quando os prazos são apertados, a microdosagem pode fornecer a rota mais rápida para introduzir rapidamente uma forma de dosagem em testes clínicos. Basicamente, a microdosagem envolve a pesagem de precisão e dispensação de API em pó usando várias plataformas ou técnicas. A abordagem ganhou força significativa nos últimos anos, particularmente para compostos de alta potência para oncologia e outras indicações. A abordagem tem duas vantagens claras.
(1) Uso mínimo da API . Dependendo das características do API, doses de API tão baixas quanto 100 μg podem ser encapsuladas, com variação mínima de peso. Essa abordagem de economia de material é adequada principalmente porque no trabalho em estágio inicial, os suprimentos de API são limitados e em alta demanda (por exemplo, para desenvolvimento de testes analíticos). Testes extensivos de formulação inicial podem esgotar o fornecimento de API, parando os esforços de desenvolvimento.
(2) Velocidade para a clínica . Ao incorporar diretamente o API (ou misturas e outras formulações) em uma forma de dosagem utilizável (ou seja, cápsulas), formações de protótipo viáveis podem ser rapidamente identificadas e testadas. O uso eficiente de API pode impulsionar o desenvolvimento de formas farmacêuticas, às vezes saltando para a clínica, enquanto outras etapas convencionais de desenvolvimento ainda estão nos estágios de planejamento. Por exemplo, o uso de materiais de cápsulas especiais pode contornar etapas demoradas de elaboração de revestimentos para proteção entérica e/ou liberação modificada de drogas.
Na microdosagem, o API puro ou uma mistura em pó podem ser encapsulados, usados para testes analíticos ou até mesmo usados para iniciar estudos de estabilidade, enquanto outras abordagens são avaliadas em paralelo. Para trabalhos envolvendo misturas de pós ou outras formulações, alguns estudos de variação de dose podem ser necessários, mas pode ser possível usar microdosagem para testar várias dosagens da mesma formulação.
MICRODOSAGEM DE PRECISÃO
As vantagens da abordagem PIC são mostradas pelo Xcelodose ® da LonzaSistemas de microdosagem de precisão, que têm sido amplamente adotados para estudos de PIC de fase inicial. A Figura 1 mostra o design da tecnologia Xcelodose, no qual o pó é dispensado em uma cápsula através de uma tela de malha na base do cabeçote dispensador. O pó é liberado pela ação de rosqueamento de um solenóide no braço do rosqueador, que embala o cabeçote dispensador. Os parâmetros do processo de rosqueamento podem ser rigidamente controlados variando o tipo de cabeçote de distribuição, o tamanho do orifício da malha, o número de orifícios, a frequência de rosqueamento e a taxa de distribuição. Uma balança é usada para monitorar continuamente o peso líquido do API que foi dispensado. O sistema controla com precisão a dosagem monitorando continuamente o peso líquido sendo dispensado em tempo real e ajustando automaticamente a taxa de extração durante a dispensação. À medida que o peso se aproxima do peso de preenchimento alvo, a taxa de entrega de pó é reduzida e, eventualmente, interrompida quando a faixa de peso de enchimento é atingida. Os sistemas Xcelodose identificam e rejeitam cápsulas que estão acima ou abaixo da faixa de peso cheia e geram documentação abrangente para os parâmetros do processo, incluindo pesos individuais para cada cápsula cheia.
Este sistema de microdosagem acomoda o uso de uma ampla variedade de tipos e tamanhos de cápsulas. Fatores como tamanho de partícula, densidade do pó, fatores de correção de sal, sensibilidade à umidade do API e necessidades de proteção entérica podem ajudar a determinar a composição da cápsula, bem como as condições de processamento e armazenamento.
Embora as cápsulas de gelatina sejam normalmente a escolha padrão para microdosagem, várias cápsulas especiais estão prontamente disponíveis, dependendo das características do API e do método de dosagem preferido e do perfil de entrega do medicamento alvo.
RESUMOS DE ESTUDOS DE CASO
Os resumos de estudos de caso a seguir fornecem breves exemplos de como a microdosagem de PIC de precisão pode ser útil em uma variedade de aplicações.
API de alta potência e baixa dose. Este caso envolveu uma aplicação de alta potência e baixa dose para testes clínicos iniciais em um cronograma agressivo. A dose alvo foi de 0,1 mg a ser administrada em uma cápsula de tamanho 1. Várias avaliações de enchimento foram realizadas sob contenção para determinar a melhor cabeça de dispensação e definir a frequência de derivação e outros parâmetros do processo em dois modelos diferentes de equipamentos. O Xcelodose 120S de pequena escala (capacidade nominal de 120 cápsulas por hora sob contenção) usado no desenvolvimento, depois transferido para o Xcelodose 600S de maior capacidade (capacidade nominal de 600 cápsulas por hora sob contenção) para fabricação de Boas Práticas de Fabricação (GMP). A maior restrição foi completar a corrida com +/- 5% de variação de peso do preenchimento alvo com um rendimento de produção razoável.
Aplicação de inalador de pó seco (DPI). A microdosagem pode ser usada para preparar a distribuição pulmonar de formas de dosagem de PIC usando um DPI. Este caso envolveu o encapsulamento do API que foi seco por pulverização para atingir as características corretas das partículas para entrega pulmonar (na faixa de 2,5 a 3 μm com uma distribuição de tamanho de partícula apertada e a morfologia de partícula correta). Os testes foram realizados em três diferentes pesos de enchimento. Como mostra a Figura 2, o sistema Xcelodose produziu resultados confiáveis, com rendimentos variando de 78% a 95% à medida que a taxa média de preenchimento aumentou de 4,97 mg para 20,03 mg. O desvio padrão relativo (RSD) foi consistente e a distribuição do tamanho das partículas foi bem definida. O uso da microdosagem PIC para fornecer API seco por pulverização pode avançar rapidamente no desenvolvimento da forma de dosagem, usando os mesmos princípios em várias faixas de dosagem.
RESUMO
As abordagens de microdosagem de PIC de precisão são ferramentas inestimáveis que as empresas farmacêuticas podem usar para aumentar a velocidade da clínica e obter vantagem competitiva. Eles podem avaliar rapidamente novos medicamentos em seus pipelines, mantendo-se cientes dos custos de desenvolvimento de formas farmacêuticas formuladas. A Lonza tem uma vasta experiência em microdosagem de PIC com seus sistemas proprietários Xcelodose, que estão disponíveis em uma variedade de tamanhos e capacidades apropriadas à fase, inclusive de contenção. Além disso, temos ampla experiência interna em tipos de cápsulas especiais, bem como micronização e secagem por pulverização em uma série de desafios de engenharia de substâncias e partículas. Também fornecemos desenvolvimento integrado de produtos, serviços de pré-formulação e formulação, desenvolvimento de métodos analíticos, e serviços de fabricação inclusive de encapsulamento apropriado à fase. Para saber mais, por favorvisite nosso site .
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