Portadores de drogas de desintegração oral para farmacoterapia pediátrica

Portadores de drogas de desintegração oral para farmacoterapia pediátrica

Não conformidade, imprecisão da dosagem, risco de engasgo, sabor e instabilidade são alguns dos problemas associados às formas farmacêuticas orais pediátricas - comprimidos, cápsulas , soluções e suspensões. Pensa-se que os portadores de drogas de desintegração oral , uma forma de dosagem com interesse crescente, superam vários dos desafios associados a essas formulações convencionais, desintegrando-se rapidamente na cavidade bucal sem a necessidade de água. Esta revisão serve como um relatório atualizado sobre os vários tipos de sistemas de entrega orodispersíveis, atualmente em desenvolvimento ou comercialização, detalhando suas características, processos de fabricação e aplicações na população pediátrica.

Mencionados são comprimidos orodispersíveis, filmes, wafers e liofilizados, mini-comprimidos, cápsulas, grânulos, fibras e teias eletrofiadas. Também são destacadas a escolha de excipientes, os requisitos de controle de qualidade e a farmacocinética esperada de portadores de drogas de desintegração oral em relação à população pediátrica. No geral, as formulações orodispersíveis, particularmente comprimidos, filmes e liofilizados/wafers, demonstraram ser uma adição valiosa à administração de medicamentos em menores, portanto, espera-se que a execução de atividades de pesquisa e desenvolvimento mais direcionadas leve a melhores cuidados e resultados pediátricos.

2.2. Filmes orodispersíveis

2.2.1. Visão geral

Filmes orodispersíveis (ODFs) são folhas simples ou multicamadas contendo ingredientes apropriados que se dispersam rapidamente quando colocados na boca (Gupta et al., 2021). Eles são mais comumente retângulos ou quadrados; no entanto, existem círculos e em forma de U (Gupta et al., 2021). Eles inerentemente têm uma área de superfície maior do que os ODTs e, como tal, geralmente têm um tempo de desintegração mais rápido (Özakar e Özakar, 2021). Eles também costumam ser mais fáceis de manusear e armazenar em comparação com os ODTs, pois geralmente são menos quebradiços. ODFs são usados ​​para ação local na cavidade oral para estados de doença como úlceras ou herpes labial. Eles também são usados ​​para efeitos sistêmicos para tratar vários estados de doença (Mahboob et al., 2016). Recentemente, Klingmann et al. comparou a aceitabilidade de ODFs em comparação com xaropes em neonatos e lactentes (Klingmann et al., 2020).

2.2.2. Processo de fabricação

Como ODTs, existem vários métodos atualmente para produzir filmes de desintegração oral. Esses incluem:

2.2.2.1. Método de fundição

Este método é comumente utilizado devido ao seu baixo custo e simplicidade. O  método de fundição de solvente  baseia-se no uso de agitador magnético aquecido para preparar uma solução viscosa contendo drogas e excipientes solúveis em água. A solução viscosa é primeiramente moldada usando moldes especializados ou placas de Petri com dimensões específicas e depois deixada em temperatura ambiente por um período de tempo (geralmente 24 – 48 h) ou às vezes em um forno regulado para 40 – 50°C para permitir a evaporação dos solventes (Mahboob et al., 2016; Özakar e Özakar, 2021). Os filmes resultantes (com dimensões específicas — diâmetro e espessura) podem então ser cortados nas dimensões desejadas (Slavkova e Breitkreutz, 2015). Da mesma forma, a  fundição semi -sólida O método envolve a criação de uma solução viscosa (a partir da droga e excipientes poliméricos formadores de gel) que é despejada em moldes específicos, solidificada em uma massa maleável que pode então ser cortada no tamanho desejado (Mahboob et al., 2016). Geralmente, as variações de lote para lote na espessura do filme são inevitáveis ​​ao usar este método, ele requer um período de secagem significativamente longo e não é adequado para preparar filmes maiores que 25 – 30 cm, tornando problemático o escalonamento/produção em larga escala (Palezi e outros, 2022).

2.2.2.2. Extrusão

A extrusão geralmente pode ser descrita como extrusão de fusão a quente ou extrusão de dispersão sólida (Mahboob et al., 2016). Usando extrusão hot-melt, o fármaco e os excipientes são misturados no estado seco e aquecidos até o fluido usando uma extrusora. (Mahboob et al., 2016; Reza e Chakraborty, 2016; Özakar e Özakar, 2021). A mistura fundida é então expelida através do orifício da matriz enquanto é puxada a uma velocidade constante e enrolada em um rolo. Depois de resfriado, o rolo de filme pode ser cortado para obter um comprimento/dimensões desejados (Richter, 2019). A extrusão por dispersão sólida, por outro lado, envolve a incorporação de uma mistura de pó úmido contendo droga com um solvente hidroalcoólico aquecido. Em seguida, a dispersão sólida resultante é então moldada na estrutura de filme desejada. A técnica de extrusão permite a distribuição uniforme das drogas ativas e reduz as unidades de operação, diminuindo assim as etapas de produção e permitindo a continuidade, o que o torna um processo mais desejável para produção de ODF em larga escala. No entanto, a técnica de extrusão é adequada apenas para medicamentos não termolábeis, pois a mistura de medicamentos precisa ser aquecida em altas temperaturas (Mahboob et al., 2016; Özakar e Özakar, 2021). Além disso, tem valor limitado na produção de ODFs, uma vez que a maioria dos polissacarídeos, um importante excipiente em ODFs, é sensível ao calor e/ou pode exibir temperaturas de transição vítrea elevadas que geralmente não são fáceis de ajustar com a inclusão de plastificantes, resultando na formação de filmes muito pegajosos ou dúcteis (Musazzi et al., 2020; Palezi et al., 2022) a técnica de extrusão é adequada apenas para medicamentos não termolábeis, pois a mistura de medicamentos precisa ser aquecida em altas temperaturas (Mahboob et al., 2016; Özakar e Özakar, 2021). Além disso, tem valor limitado na produção de ODFs, uma vez que a maioria dos polissacarídeos, um importante excipiente em ODFs, é sensível ao calor e/ou pode exibir temperaturas de transição vítrea elevadas que geralmente não são fáceis de ajustar com a inclusão de plastificantes, resultando na formação de filmes muito pegajosos ou dúcteis (Musazzi et al., 2020; Palezi et al., 2022) a técnica de extrusão é adequada apenas para medicamentos não termolábeis, pois a mistura de medicamentos precisa ser aquecida em altas temperaturas (Mahboob et al., 2016; Özakar e Özakar, 2021). Além disso, tem valor limitado na produção de ODFs, uma vez que a maioria dos polissacarídeos, um importante excipiente em ODFs, é sensível ao calor e/ou pode exibir temperaturas de transição vítrea elevadas que geralmente não são fáceis de ajustar com a inclusão de plastificantes, resultando na formação de filmes muito pegajosos ou dúcteis (Musazzi et al., 2020; Palezi et al., 2022)

2.2.2.3. método de rolamento

Para este método, a droga, os polímeros formadores de filme, outros excipientes e solventes são combinados para formar uma solução ou suspensão, muitas vezes referida como “pré-mistura” ou “lote mestre”. Uma quantidade predeterminada deste lote mestre é então transferida para um tambor de rolo, enrolada e deixada para secar usando a abordagem de secagem controlada no fundo, sem correntes de ar externas ou calor na superfície do filme. Após a secagem, o ODF é formado, que é então cortado nos tamanhos, formas e espessuras desejados. A espessura do filme é controlada com um rolo medidor e o solvente utilizado geralmente é água ou uma mistura de água e álcool. Obter espessura de filme uniforme e secagem adequada da amostra pode ser bastante desafiador para este método (Mishra e Amin, 2011; Mandeep et al., 2013; Reza e Chakraborty, 2016; Salawi, 2022).

2.2.2.4. Tecnologias de impressão

Uma abordagem mais recente para formular ODFs envolve o uso de tecnologia de impressão bidimensional (2D) ou tridimensional (3D) para formular ODFs contendo medicamentos (Öblom et al., 2019). Resumidamente, o processo envolve primeiro a preparação de uma mistura de polímero/excipiente sem o fármaco ativo que geralmente é usado mais tarde como substrato para imprimir a solução ou suspensão contendo o fármaco com uma impressora. Os filmes geralmente são impressos um de cada vez e deixados para secar durante a noite (Öblom et al., 2019; Palezi et al., 2022). Uma vez que esta abordagem envolve a deposição retardada do fármaco ativo no substrato do excipiente usando a impressora, isso ajuda a preservar o fármaco do estresse degradativo térmico ou mecânico associado às fases de produção e secagem. Esta técnica pode ser utilizada para preparar matrizes poliméricas que são úteis para o encapsulamento de quantidades precisas de drogas/agentes bioativos e, a produção pode ser feita sob demanda, oferecendo assim uma forma única de fazer ODFs para terapia individualizada. As tecnologias de impressão são limitadas pelos altos custos e tempo necessários, muitas vezes levando a que apenas pequenas quantidades sejam preparadas por vez (Musazzi et al., 2020; Palezi et al., 2022).

2.2.3. Aplicação na formulação de medicamentos pediátricos

Atualmente, existem vários grupos de pesquisa trabalhando no desenvolvimento de ODFs voltados para a população pediátrica. Senta-Loys et al. procurou projetar ODFs de tetrabenazina para o tratamento de distúrbios do movimento hipercinético em pediatria (Senta-Loys et al., 2017). Antes desse esforço, não existia nenhuma forma de droga aprovada para pediatria de tetrabenazina, então comprimidos triturados eram usados. Eles prepararam as ODFs de tetrabenazina usando o método de fundição/evaporação. Para isso, um gel, contendo um polímero formador de filme, excipientes e tetrabenazina, foi lançado em uma placa de Petri e seco. A etapa final envolveu o corte dos filmes de forma que o produto final tivesse uma área de superfície de 4 cm 2 .

Além disso, Preis et al. desenvolveu ODFs de dimenidrinato, para uso em pediatria, como uma alternativa às suas formulações comercializadas — comprimidos, xaropes e supositórios. Os pesquisadores determinaram o tempo de desintegração dos ODFs de dimenidrinato entre menos de um minuto e menos de 2 minutos para a placa de Petri e o método de gota, respectivamente (Preis e Breitkreutz, 2012).

Devido à escassez de formulações de medicamentos para tuberculose específicos para pediatria, Matawo et al. projetou ODFs contendo pirazinamida para o tratamento da tuberculose em crianças (Matawo et al., 2020). Usando o método de vazamento de solvente, a pirazinamida ODF foi preparada com quantidades variáveis ​​de excipientes. O ODF otimizado se desintegrou em menos de 60 s, além de ser flexível, fino e fácil de manusear. Os autores concluíram que a formulação desenvolvida ofereceu uma solução potencial para os vários desafios atuais que impedem o sucesso do tratamento da tuberculose na população pediátrica.

Apesar da varfarina, uma droga de índice terapêutico estreito, ser usada em vários casos para prevenir eventos trombóticos em pediatria, atualmente não há formulações de drogas específicas para pediatria disponíveis (Öblom et al., 2019). Öblom e colegas de trabalho tiveram como objetivo investigar a questão comparando a forma de dosagem tradicional, pós orais em sachês de dose unitária (OPSs), com ODFs. Em termos de uniformidade de dose, os ODFs preparados foram superiores aos OPSs convencionais. Curiosamente, os autores conseguiram imprimir códigos QR nos ODFs usando tinta comestível; os códigos QR podem ser usados ​​para evitar erros de medicação. Os autores relataram que o uso de ODFs contendo varfarina preparados por métodos de impressão seria vantajoso, especialmente em ambientes hospitalares, por oferecer medicina personalizada à população pediátrica.

Sabendo que muitas vezes as formulações de medicamentos requerem mais de um API, Thabet et al. (2018b) teve como objetivo produzir um ODF multicamadas contendo enalapril e hidroclorotiazida. Os pesquisadores usaram o método de fundição de solvente para preparar o ODF multicamadas; verificou-se que o uso de diferentes polímeros entre as camadas do filme diminuiu a migração dos APIs entre as camadas. A produção de formulações contendo vários medicamentos oferece várias vantagens possíveis na população pediátrica, incluindo maior adesão e eficácia da terapia.

Os ODFs podem ser preparados usando extrusão hot-melt, mas esta técnica é limitada pelas altas temperaturas necessárias, que muitas vezes resultam na exclusão de drogas termossensíveis (Khalid et al., 2021). Para investigar a extrusão hot-melt, Khalid et al. (2021) utilizaram o diclofenaco sódico, um medicamento termossensível, para preparar ODFs destinados à população pediátrica. A preparação envolvia deixar a pasta contendo diclofenaco em uma câmara aquecida a 95°C por 10 minutos para que a mistura fundida pudesse ser impressa e embalada. Os autores concluíram que a extrusão hot-melt era um método útil para preparar ODFs de diclofenaco e provavelmente poderia ser aplicado a outras drogas termossensíveis.

2.6. Mini-comprimidos orodispersíveis

2.6.1. Visão geral

Os minicomprimidos orodispersíveis (ODMTs) são formas de dosagem sólidas geralmente com um diâmetro de 2 a 4 mm, uma proporção de superfície para volume de pelo menos 2 mm −1 e uma proporção de aproximadamente um (Comoglu e Ozyilmaz, 2019; Lura et al., 2021). Além dessas características, os ODMTs também têm a característica distintiva de todos os carreadores de fármacos orodispersíveis, em que se desintegram na cavidade oral em 30 a 180 segundos. Em comparação com ODTs, o tamanho pequeno de ODMTs aumenta a aceitabilidade da forma de dosagem no pediátricopacientes. ODMTs com diâmetros entre 2 e 3 mm de diâmetro demonstraram ser adequados para crianças de seis meses a oito anos de idade, respectivamente. Os ODMTs são úteis para bebês e crianças pequenas que requerem dosagem com base no peso devido à alta flexibilidade de dosagem da forma de dosagem. Uma limitação dos ODMTs é a capacidade muito limitada de carregamento de drogas, muitas vezes resultando na necessidade de o paciente tomar vários ODMTs (El-Say et al., 2015; Comoglu e Ozyilmaz, 2019; Lura et al., 2019; Wiedey et al. , 2021).

2.6.2. Processo de fabricação

O processo de fabricação de ODMTs é basicamente o mesmo que ODTs, incluindo compressão direta e granulação (Soulairol et al., 2018; Kokott et al., 2021). Stoltenberg et ai. foi um dos primeiros grupos a construir ODMTs com a população pediátrica em mente (Stoltenberg e Breitkreutz, 2011). Para preparar os ODMTs, foram utilizados hidroclorotiazida e cinco excipientes disponíveis comercialmente, que continham o manitol como componente principal. Usando compressão direta, as várias misturas de pó foram comprimidas em minicomprimidos biconvexos com um diâmetro de 2 mm.

2.6.3. Aplicação na formulação de medicamentos pediátricos

Atualmente, não há ODMTs disponíveis comercialmente no mercado, mas vários projetos estão em andamento (Slavkova e Breitkreutz, 2015; Khan et al., 2021). El-Say et al. trabalhou para desenvolver ODMTs de risperidona para uso pediátrico (El-Say et al., 2015). Eles usaram compressão direta para preparar ODMTs de 5 mg de risperidona com um diâmetro de 2 mm. Usando otimização estatística, os pesquisadores consideraram os ODMTs uma formulação bem-sucedida com base em resistência mecânica suficiente, uniformidade de massa, tempo de desintegração rápido e friabilidade mínima. Outro exemplo de ODMTs sendo desenvolvido para uso pediátrico é com maleato de enalapril para o tratamento da hipertensão (Ortega et al., 2020). A hipertensão é uma condição grave em pediatria, consequentemente, formulações medicamentosas específicas para crianças são necessárias. Ortega e a equipe projetaram com sucesso uma formulação ideal de ODMT contendo o medicamento maleato de enalapril como modelo usando vários excipientes co-prensados ​​com lactose por compressão direta (Ortega et al., 2020). O ODMT carregado com maleato de enalapril foi completamente desintegrado em 28 s e considerado adequado para desenvolvimento e fabricação posteriores.

 

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Emma A. Kean, Oluwatoyin A. Adeleke, Portadores de drogas de desintegração oral para farmacoterapia pediátrica, European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 182, 2023, 106377, ISSN 0928-0987, https://doi.org/10.1016/j.ejps. 2023.106377.