Considerações técnicas para o desenvolvimento de sólidos orais (parte 1)

Fonte: Pfizer CentreOne

Navegar em seu projeto de sólidos orais desde o desenvolvimento até a fabricação comercial pode ser um caminho desafiador. Em uma série de duas partes, quatro especialistas em sólidos orais da rede global da Pfizer CentreOne e organizações parceiras discutem as considerações técnicas a serem observadas. Nesta primeira parte, examinamos a importância da base técnica e da compreensão dos excipientes nos estágios iniciais do seu projeto.

1) Trabalho de base técnico completo [Sandra Conway, líder de serviços técnicos na unidade da Pfizer em Newbridge, na Irlanda]

A base de um programa bem-sucedido de desenvolvimento e fabricação de sólidos orais é entender os riscos potenciais do processo para fornecer um medicamento robusto. Isso envolve a avaliação de entradas de produtos e processos desde o entendimento da formulação, caracterização do material e projeto do processo.

Entendimento da Formulação

A primeira etapa em qualquer processo de desenvolvimento ou transferência é entender sua formulação – algumas considerações importantes são as seguintes:

• O que é o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) para o ingrediente farmacêutico ativo (API)? Isso indicará sua solubilidade e permeabilidade
• Qual é o perfil de lançamento direcionado? Liberação imediata ou liberação controlada?
• Qual é a população-alvo de pacientes? População pediátrica, geriátrica ou adulta?
• Quais são os excipientes de controle crítico, sua função e atributos materiais?
• Forma de dosagem? Comprimido ou cápsula? Tamanho do comprimido?
• Etapas do processo – por exemplo, compressão direta, granulação seca, granulação úmida?

Caracterização de materiais e avaliação da cadeia de suprimentos

Uma caracterização aprofundada do API e dos excipientes críticos quanto ao seu potencial impacto nos atributos de qualidade do medicamento e no processo de fabricação é a próxima etapa do processo.

Essa caracterização informará:

• Propriedades físico-químicas do material, por exemplo, tamanho de partícula, estado cristalino
• Especificações e controle de materiais apropriados
• Potencial e estratégia de controle para variabilidade de material lote a lote
• Projeto de processo, controle e escalabilidade
• Seleção e design de equipamentos
• Controles ambientais, por exemplo, temperatura, umidade, sensibilidade à luz
• Considerações de segurança, por exemplo, contenção e considerações ATEX

Paralelamente, é importante considerar a cadeia de abastecimento desses materiais críticos e a disponibilidade e canais de abastecimento e confiança que podem afetar a produção.

Projeto de processo

É importante projetar seus processos ideais de fabricação e limpeza usando informações obtidas com o entendimento da formulação e a caracterização do material.

Recomenda-se considerar as seguintes abordagens no projeto de um processo robusto e escalável:

• Fluxo e equipamento de processo otimizados
• Gerenciando o risco do processo através da aplicação do FMEA
• Conclusão do desenvolvimento em pequena escala para estabelecer faixas operacionais normais e espaço de projeto de processo, utilizando uma abordagem estatística
• Desenvolvimento de testes em processo para garantir atributos críticos de qualidade
• Elucidação de parâmetros críticos e chave do processo
• Tecnologia Analítica de Processo e modelos de escala de processo, se aplicável
• Projeto de processos e métodos de limpeza ideais
• Tempos de espera do processo e estabilidade
• Captura e gerenciamento de conhecimento durante todo o ciclo de vida do produto

Essa abordagem estruturada fornecerá um produto robusto que atende a todos os requisitos, marcos e cronogramas do projeto.

2) Considere seus excipientes [Dr. Ali Rajabi-Siahboomi, vice-presidente e diretor científico e Dr. Alberto Genovesi, gerente técnico de área sênior, Colorcon]

Os excipientes otimizam a entrega de um fármaco através da via de administração selecionada e sua seleção envolve várias considerações. Estes começam com as propriedades do API, fluxo, compressibilidade, solubilidade e qualquer sensibilidade que possa afetar a estabilidade da droga.

Outras considerações importantes incluem:

• Qual é o perfil de liberação do fármaco desejado?
• Qual processo de fabricação será usado e quais excipientes seriam adequados?
• Os excipientes interagem com a API?
• Qual revestimento de filme deve ser usado?
• Como deve ser o design do tablet em forma, cor e tamanho?

Com base nas propriedades da API e no perfil de liberação desejado, os excipientes devem ser selecionados e submetidos a testes preliminares em relação aos padrões de qualidade e desempenho para verificar a compatibilidade e excluir excipientes inadequados desde o início. O desenvolvimento de uma formulação robusta é crítico, caso contrário, pequenas alterações na densidade das partículas, teor de umidade, distribuição do tamanho das partículas e morfologia dos ingredientes levarão a alterações no produto acabado e podem resultar em formulações sólidas orais instáveis. Mudanças nas características dos ingredientes (banho para consistência do lote) provavelmente afetarão o desempenho da formulação final no chão de fábrica e, por fim, a qualidade do produto.

A compatibilidade da API orientará a seleção do excipiente, que por sua vez determina o processo de fabricação necessário. Isso terá o impacto mais significativo nos custos de produção a longo prazo. Excipientes que possuem baixa atividade de água, como o amido parcialmente pré-gelatinizado, são preferidos no desenvolvimento de formulações sensíveis à umidade porque podem proteger os ativos da degradação hidrolítica ligando fortemente a umidade durante o armazenamento. Um equívoco comum em torno da escolha dos materiais é o nível de teor de umidade do excipiente. A atividade da água, não o conteúdo absoluto de umidade, é o gatilho para reações indesejadas.

Os desenvolvedores de medicamentos também precisam considerar o que funcionará em escala de fabricação comercial. Uma recomendação importante é manter a estratégia de formulação simples, reduzindo os ingredientes e as etapas do processo, o que diminuirá a probabilidade de problemas futuros e aumentará a eficiência de custos.

A seleção de excipientes com um longo histórico de uso geralmente é a opção padrão no desenvolvimento de medicamentos, mas nem sempre é a melhor decisão e pode contribuir para o aumento de custos e criar problemas de estabilidade se o excipiente não interagir bem com o API. Outro erro comum é focar apenas no custo das matérias-primas e não no custo total em uso ou no impacto do custo do processo de fabricação do produto.

Usando a tecnologia e os excipientes certos, é possível desenvolver uma formulação estável, fácil de escalar e fabricar, com complexidade reduzida. A parceria com os principais fornecedores de ingredientes e equipamentos é crítica durante a fase de desenvolvimento para entender as especificações do material ou a variabilidade de lote a lote que podem afetar a forma de dosagem final.