O Efeito da Redução do Tamanho de Partícula na Solubilidade e Dissolução Biorrelevante de Fármacos Pouco Solúveis com Diferentes Caráter Ácido-Base

O Efeito da Redução do Tamanho de Partícula na Solubilidade e Dissolução Biorrelevante de Fármacos Pouco Solúveis com Diferentes Caráter Ácido-Base

A redução do tamanho de partícula é um processo comumente usado para melhorar a solubilidade e a dissolução de formulações de medicamentos. A solubilidade de um fármaco no trato gastrointestinal é um parâmetro crucial, pois pode influenciar muito a biodisponibilidade. Este trabalho fornece uma investigação abrangente do efeito do tamanho de partícula, pH, meios biorrelevantes e polímeros ( PVA e PVPK-25 ) na solubilidade e dissolução de formulações de medicamentos usando três compostos modelo com diferentes características ácido-base (cloridrato de papaverina, furosemida e ácido niflúmico). Foi demonstrado que a micronização não altera o equilíbrio de solubilidade de um fármaco, mas resulta em uma dissolução mais rápida.

Em contraste, a nanonização pode melhorar a solubilidade de equilíbrio de um fármaco, mas a seleção do excipiente apropriado usado para nanoização é essencial, porque dos dois polímeros usados, apenas o PVPK-25 teve um efeito crescente na solubilidade. Este fenômeno pode ser explicado pela estrutura molecular dos excipientes. Com base nas medições de difração a laser, o PVPK-25 também pode inibir a agregação das partículas de forma mais eficaz do que o PVA, mas nenhum dos polímeros conseguiu manter as amostras nanonizadas na faixa submicrônica até o final das medições.

Introdução

Nos últimos anos, o número de moléculas pertencentes à BCS classe II (baixa solubilidade, alta permeabilidade) e classe IV (baixa solubilidade, baixa permeabilidade) aumentou significativamente, portanto melhorar a solubilidade de drogas pouco solúveis tornou-se um dos mais importantes desafios da indústria farmacêutica [1,2]. Atualmente, várias técnicas diferentes de aumento de solubilidade estão disponíveis. Existem métodos baseados em alterações físicas, como redução do tamanho das partículas, alteração da cristalinidade (polimorfa ou amorfa) ou formação de dispersão sólida. São conhecidos métodos físicos e também químicos, como modificação do pH, formação de complexos ou sais, ou métodos mistos, como preparação de fluido supercrítico ou uso de diferentes agentes solubilizantes [3,4].

A redução do tamanho de partícula é um dos processos mais utilizados no desenvolvimento de formulações. Devido à redução de tamanho, a área superficial das partículas aumenta, permitindo uma maior interação com o solvente e melhorando a dissolução. Existem dois tipos principais de redução de tamanho com base na dimensão do tamanho da partícula: micronização (partículas entre 1–1000 µm) e nanonização (partículas na faixa submicron, <1 µm) [5]. A micronização é um método amplamente utilizado para aumentar a biodisponibilidade de um API. Geralmente é realizado por moagem (moagem a jato/bola) ou homogeneização a alta pressão. A solubilidade de equilíbrio não é afetada pela micronização, mas a taxa de dissolução irá melhorar [3,6]. Em contraste, a nanonização pode afetar tanto a solubilidade quanto a taxa de dissolução, porque abaixo do limite de tamanho crítico de 1µm, a solubilidade de equilíbrio de um composto não é mais independente da área de superfície [7]. Isso pode explicar, porque não só a velocidade da dissolução, mas também a concentração da solução saturada aumenta [8]. Existem dois tipos principais de métodos para abordar partículas nanométricas: técnicas de cima para baixo e de baixo para cima. Técnicas de cima para baixo, como moagem ou homogeneização, estão produzindo partículas muito pequenas, mas requerem estabilizadores (mais comumente polímeros), e a formação de calor durante o processo pode causar danos à substância. A precipitação ou formação de sol-gel pertence às técnicas de baixo para cima. Esses métodos são principalmente econômicos e resultam em tamanho de partícula menor com uma distribuição de tamanho estreita. No entanto, a substância deve ser solúvel em pelo menos um solvente, e o produto pode conter resíduos de solvente [5,8,9,

Conhecer a solubilidade precisa de um medicamento nos estágios iniciais de desenvolvimento é essencial para um produto bem-sucedido. Existem muitos fatores que podem influenciar este parâmetro, incluindo, mas não se limitando a: pH e grau de ionização, agentes solubilizantes, temperatura, tamanho de partícula e estrutura cristalina [11,12,13]. Para obter esses dados de solubilidade, que são importantes em termos de biodisponibilidade, devem ser aplicados tampões com pH relevante no trato gastrointestinal. Normalmente, tampões de pH = 1,2–1,6 são usados ​​para simular a mídia gástrica, tampões de pH = 6,5 são comumente usados ​​para imitar as condições de pH intestinal em estado de jejum, enquanto tampões de pH = 5,0 ajudam a imitar condições intestinais de estado alimentado [14,15 ]. No entanto, o pH ajustado sozinho não descreve a situação real no trato gastrointestinal, portanto, o uso de mídia biorrelevante (BRM) pode fornecer um resultado mais preciso. Esses meios foram inventados para modelar propriedades importantes adicionais dos fluidos gastrointestinais, incluindo a solubilização por sais biliares e lecitina. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19]. Esses meios foram inventados para modelar propriedades importantes adicionais dos fluidos gastrointestinais, incluindo a solubilização por sais biliares e lecitina. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19]. Esses meios foram inventados para modelar propriedades importantes adicionais dos fluidos gastrointestinais, incluindo a solubilização por sais biliares e lecitina. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19]. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19]. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19].

Em nosso trabalho anterior, determinamos a solubilidade biorrelevante de quatro drogas que representam diferentes caracteres ácido-base e estudamos o efeito do pH, agentes solubilizantes e o efeito do alimento para os compostos, rivaroxabana, furosemida, papaverina e ácido niflúmico. Nesse estudo, a solubilidade foi medida pelo método SSF, mas a fase sólida não foi analisada [20].

Neste trabalho, fornecemos uma investigação mais abrangente de fatores que podem influenciar não apenas a solubilidade, mas também a dissolução em BRM. O primeiro objetivo deste estudo foi preparar amostras de tamanho reduzido com uma técnica simples e comumente usada, a moagem a seco. Além disso, o objetivo deste trabalho foi investigar o efeito do tamanho de partícula e o efeito das diferentes características dos excipientes na solubilidade e dissolução. Além disso, as partículas sólidas foram analisadas desde a preparação até o final das medições de solubilidade usando diferentes métodos analíticos. Por fim, foi confirmada a relação entre os resultados de solubilidade e as características moleculares dos excipientes poliméricos.

Os compostos modelo são a furosemida (BCS IV) como um ácido, o cloridrato de papaverina (BCS II) como um sal de uma base e o ácido niflúmico (BCS II) como um anfólito [20]. A partir das substâncias disponíveis comercialmente (denominadas aqui como materiais originais ou de partida) foram preparadas formas micro e nanonizadas. Na preparação de produtos nanométricos, foram utilizados excipientes poliméricos para evitar a agregação das partículas. A solubilidade de todas as amostras foi medida em tampão fosfato com pH = 6,5 (FaSSIF branco) e acetato com pH = 5,0 (FeSSIF branco) e no meio de dissolução biorrelevante (FaSSIF e FeSSIF cheio) (biorrelevante).

No caso das substâncias originais e das formas micronizadas, todas as medidas de solubilidade e dissolução foram realizadas com a substância pura e na presença dos excipientes utilizados para a nanonização, portanto também foi estudado o possível efeito destes excipientes. A análise de estado sólido ao final das medidas de solubilidade foi realizada com Difração de Raios-X (PXRD) em pó. Após as medidas de solubilidade, o tamanho de partícula da fase sólida da amostra foi medido com um analisador de tamanho de partícula por difração a laser (Mastersizer TM ).

Baixe aqui o artigo completo em PDF O Efeito da Redução do Tamanho de Partícula na Solubilidade e Dissolução Biorrelevante de Drogas Pouco Solúveis com Diferentes Características Ácido-Base

ou leia aqui

Materiais

O ácido niflúmico (NIF) foi adquirido da Sigma-Aldrich Co. Llc. (St. Louis, MO, EUA), cloridrato de papaverina (PAP) da Molar Chemicals Ltd. (Halásztelek, Hungria) e furosemida (FUR) da TCI Europe NV (Haven, Bélgica). A partir das substâncias disponíveis comercialmente, produtos de tamanho micro e nano foram preparados por moagem (Retsch Ball Mill (Retsch Hungary, Budapeste, Hungria), 400 rpm, 2 h) na Universidade de Szeged. O tempo de moagem e rpm foram idênticos para micronização e nanonização, mas para produtos de tamanho nano os excipientes de polímero foram adicionados na proporção de 1 para 1 em massa. Dois polímeros diferentes foram usados: álcool polivinílico (PVA) e polivinilpirrolidona-25(PVPK-25) adquirido da Sigma-Aldrich Co. Llc. (St. Louis, MO, EUA). A água destilada de Ph. Eur. grau foi usado. Todos os outros reagentes (cloreto de sódio, pastilhas de hidróxido de sódio, ácido acético, di-hidrogenofosfato de sódio) eram de grau analítico. O pó SIF foi adquirido da Biorelevant (Londres, Reino Unido).

Csicsák, D.; Szolláth, R.; Kádár, S.; Ambrus, R.; Bartos, C.; Balogh, E.; Antal, I.; Köteles, I.; Tőzsér, P.; Bárdos, V.; Horváth, P.; Borbás, E.; Takács-Novák, K.; Sinkó, B.; Völgyi, G. O efeito da redução do tamanho da partícula na solubilidade biorrelevante e na dissolução de drogas pouco solúveis com diferentes caracteres ácido-base. Pharmaceutics  2023 ,  15 , 278. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15010278