Formas farmacêuticas orais sólidas pediátricas para produtos combinados: melhorando a capacidade de engolir in vitro de minicomprimidos usando misturas binárias com pastilhas

Formas de dosagem oral sólida pediátrica para produtos combinados_Melhorando a capacidade de engolir in vitro de minicomprimidos usando misturas binárias com pastilhas

Há um interesse crescente em determinar e melhorar a aceitabilidade de formas farmacêuticas sólidas orais (SODF) em populações pediátricas . Os produtos combinados podem ser uma solução interessante para combinar dois ingredientes farmacêuticos ativos. Este estudo mostra que a mistura binária de SODF pediátrico pode melhorar a deglutição e a palatabilidade da formulação. Utilizando o Pediatric Soft Robotic Tongue (PSRT) – um dispositivo in vitro inspirado na anatomia e fisiologia de crianças de 2 anos de idade – investigamos a fase oral da deglutição de formulações multiparticuladas, ou seja, pellets (partículas de 350 e 700 µm), minicomprimidos (MTs, 1,8 mm) e suas misturas binárias (BM), medindo-se o tempo de deglutição oral, a fração de partículas deglutidas e os resíduos pós-deglutição.

Os efeitos do método de alimentação, volume do bolo alimentar, tipo de veículo, tamanho da partícula e fração do volume da partícula na deglutição dos pellets também foram sistematicamente estudados. A capacidade de fluxo dos transportadores foi afetada pela adição de pastilhas: a viscosidade de cisalhamento geralmente aumentou, mas pouco efeito foi observado em seu comportamento de diluição por cisalhamento. As soluções à base de goma xantana alcançaram excelentes níveis de deglutição de pellets (≥ 75%), principalmente em altas concentrações, ou seja, 0,5 e 1%, favorecendo o transporte de pellets sem afetar os resíduos pós-deglutição. A deglutição das partículas não parece ser influenciada pelo tamanho do pellet, mas o aumento da fração de volume de partícula (vf) acima de 10% reduziu a porcentagem de partículas deglutidas.

A vf 0,4, os pellets foram mais fáceis de engolir (+ 13,1%) do que os MTs, sendo o modo de administração utilizado fortemente dependente das características da formulação multiparticulada em estudo. Para melhorar a deglutição de MT, uma nova abordagem envolvendo misturas binárias de pellets de MT foi explorada, em que a fração de embalagem sólida máxima da formulação foi aumentada. A mistura de MTs com apenas 24% de pellets melhorou a deglutição das partículas, alcançando níveis de deglutição semelhantes aos dos pellets sozinhos. Portanto, uma combinação de SODF, ou seja, MTs e pellets, melhorou a deglutição das partículas, abrindo as portas para novas formas de modular a palatabilidade do produto, particularmente atraente para produtos combinados.

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Os seguintes excipientes são mencionados no estudo, além de outros: Cellets

Alejandro Avila-Sierra, Anaïs Lavoisier, Timpe Carsten, Peter Kuehl, Leonie Wagner, et al..
Formas farmacêuticas orais sólidas pediátricas para produtos combinados: melhorando a capacidade de engolir in vitro de minicomprimidos
usando misturas binárias com pastilhas. 2023. ffhal-03938323f

 

Portadores de drogas de desintegração oral para farmacoterapia pediátrica

Portadores de drogas de desintegração oral para farmacoterapia pediátrica

Não conformidade, imprecisão da dosagem, risco de engasgo, sabor e instabilidade são alguns dos problemas associados às formas farmacêuticas orais pediátricas - comprimidos, cápsulas , soluções e suspensões. Pensa-se que os portadores de drogas de desintegração oral , uma forma de dosagem com interesse crescente, superam vários dos desafios associados a essas formulações convencionais, desintegrando-se rapidamente na cavidade bucal sem a necessidade de água. Esta revisão serve como um relatório atualizado sobre os vários tipos de sistemas de entrega orodispersíveis, atualmente em desenvolvimento ou comercialização, detalhando suas características, processos de fabricação e aplicações na população pediátrica.

Mencionados são comprimidos orodispersíveis, filmes, wafers e liofilizados, mini-comprimidos, cápsulas, grânulos, fibras e teias eletrofiadas. Também são destacadas a escolha de excipientes, os requisitos de controle de qualidade e a farmacocinética esperada de portadores de drogas de desintegração oral em relação à população pediátrica. No geral, as formulações orodispersíveis, particularmente comprimidos, filmes e liofilizados/wafers, demonstraram ser uma adição valiosa à administração de medicamentos em menores, portanto, espera-se que a execução de atividades de pesquisa e desenvolvimento mais direcionadas leve a melhores cuidados e resultados pediátricos.

2.2. Filmes orodispersíveis

2.2.1. Visão geral

Filmes orodispersíveis (ODFs) são folhas simples ou multicamadas contendo ingredientes apropriados que se dispersam rapidamente quando colocados na boca (Gupta et al., 2021). Eles são mais comumente retângulos ou quadrados; no entanto, existem círculos e em forma de U (Gupta et al., 2021). Eles inerentemente têm uma área de superfície maior do que os ODTs e, como tal, geralmente têm um tempo de desintegração mais rápido (Özakar e Özakar, 2021). Eles também costumam ser mais fáceis de manusear e armazenar em comparação com os ODTs, pois geralmente são menos quebradiços. ODFs são usados ​​para ação local na cavidade oral para estados de doença como úlceras ou herpes labial. Eles também são usados ​​para efeitos sistêmicos para tratar vários estados de doença (Mahboob et al., 2016). Recentemente, Klingmann et al. comparou a aceitabilidade de ODFs em comparação com xaropes em neonatos e lactentes (Klingmann et al., 2020).

2.2.2. Processo de fabricação

Como ODTs, existem vários métodos atualmente para produzir filmes de desintegração oral. Esses incluem:

2.2.2.1. Método de fundição

Este método é comumente utilizado devido ao seu baixo custo e simplicidade. O  método de fundição de solvente  baseia-se no uso de agitador magnético aquecido para preparar uma solução viscosa contendo drogas e excipientes solúveis em água. A solução viscosa é primeiramente moldada usando moldes especializados ou placas de Petri com dimensões específicas e depois deixada em temperatura ambiente por um período de tempo (geralmente 24 – 48 h) ou às vezes em um forno regulado para 40 – 50°C para permitir a evaporação dos solventes (Mahboob et al., 2016; Özakar e Özakar, 2021). Os filmes resultantes (com dimensões específicas — diâmetro e espessura) podem então ser cortados nas dimensões desejadas (Slavkova e Breitkreutz, 2015). Da mesma forma, a  fundição semi -sólida O método envolve a criação de uma solução viscosa (a partir da droga e excipientes poliméricos formadores de gel) que é despejada em moldes específicos, solidificada em uma massa maleável que pode então ser cortada no tamanho desejado (Mahboob et al., 2016). Geralmente, as variações de lote para lote na espessura do filme são inevitáveis ​​ao usar este método, ele requer um período de secagem significativamente longo e não é adequado para preparar filmes maiores que 25 – 30 cm, tornando problemático o escalonamento/produção em larga escala (Palezi e outros, 2022).

2.2.2.2. Extrusão

A extrusão geralmente pode ser descrita como extrusão de fusão a quente ou extrusão de dispersão sólida (Mahboob et al., 2016). Usando extrusão hot-melt, o fármaco e os excipientes são misturados no estado seco e aquecidos até o fluido usando uma extrusora. (Mahboob et al., 2016; Reza e Chakraborty, 2016; Özakar e Özakar, 2021). A mistura fundida é então expelida através do orifício da matriz enquanto é puxada a uma velocidade constante e enrolada em um rolo. Depois de resfriado, o rolo de filme pode ser cortado para obter um comprimento/dimensões desejados (Richter, 2019). A extrusão por dispersão sólida, por outro lado, envolve a incorporação de uma mistura de pó úmido contendo droga com um solvente hidroalcoólico aquecido. Em seguida, a dispersão sólida resultante é então moldada na estrutura de filme desejada. A técnica de extrusão permite a distribuição uniforme das drogas ativas e reduz as unidades de operação, diminuindo assim as etapas de produção e permitindo a continuidade, o que o torna um processo mais desejável para produção de ODF em larga escala. No entanto, a técnica de extrusão é adequada apenas para medicamentos não termolábeis, pois a mistura de medicamentos precisa ser aquecida em altas temperaturas (Mahboob et al., 2016; Özakar e Özakar, 2021). Além disso, tem valor limitado na produção de ODFs, uma vez que a maioria dos polissacarídeos, um importante excipiente em ODFs, é sensível ao calor e/ou pode exibir temperaturas de transição vítrea elevadas que geralmente não são fáceis de ajustar com a inclusão de plastificantes, resultando na formação de filmes muito pegajosos ou dúcteis (Musazzi et al., 2020; Palezi et al., 2022) a técnica de extrusão é adequada apenas para medicamentos não termolábeis, pois a mistura de medicamentos precisa ser aquecida em altas temperaturas (Mahboob et al., 2016; Özakar e Özakar, 2021). Além disso, tem valor limitado na produção de ODFs, uma vez que a maioria dos polissacarídeos, um importante excipiente em ODFs, é sensível ao calor e/ou pode exibir temperaturas de transição vítrea elevadas que geralmente não são fáceis de ajustar com a inclusão de plastificantes, resultando na formação de filmes muito pegajosos ou dúcteis (Musazzi et al., 2020; Palezi et al., 2022) a técnica de extrusão é adequada apenas para medicamentos não termolábeis, pois a mistura de medicamentos precisa ser aquecida em altas temperaturas (Mahboob et al., 2016; Özakar e Özakar, 2021). Além disso, tem valor limitado na produção de ODFs, uma vez que a maioria dos polissacarídeos, um importante excipiente em ODFs, é sensível ao calor e/ou pode exibir temperaturas de transição vítrea elevadas que geralmente não são fáceis de ajustar com a inclusão de plastificantes, resultando na formação de filmes muito pegajosos ou dúcteis (Musazzi et al., 2020; Palezi et al., 2022)

2.2.2.3. método de rolamento

Para este método, a droga, os polímeros formadores de filme, outros excipientes e solventes são combinados para formar uma solução ou suspensão, muitas vezes referida como “pré-mistura” ou “lote mestre”. Uma quantidade predeterminada deste lote mestre é então transferida para um tambor de rolo, enrolada e deixada para secar usando a abordagem de secagem controlada no fundo, sem correntes de ar externas ou calor na superfície do filme. Após a secagem, o ODF é formado, que é então cortado nos tamanhos, formas e espessuras desejados. A espessura do filme é controlada com um rolo medidor e o solvente utilizado geralmente é água ou uma mistura de água e álcool. Obter espessura de filme uniforme e secagem adequada da amostra pode ser bastante desafiador para este método (Mishra e Amin, 2011; Mandeep et al., 2013; Reza e Chakraborty, 2016; Salawi, 2022).

2.2.2.4. Tecnologias de impressão

Uma abordagem mais recente para formular ODFs envolve o uso de tecnologia de impressão bidimensional (2D) ou tridimensional (3D) para formular ODFs contendo medicamentos (Öblom et al., 2019). Resumidamente, o processo envolve primeiro a preparação de uma mistura de polímero/excipiente sem o fármaco ativo que geralmente é usado mais tarde como substrato para imprimir a solução ou suspensão contendo o fármaco com uma impressora. Os filmes geralmente são impressos um de cada vez e deixados para secar durante a noite (Öblom et al., 2019; Palezi et al., 2022). Uma vez que esta abordagem envolve a deposição retardada do fármaco ativo no substrato do excipiente usando a impressora, isso ajuda a preservar o fármaco do estresse degradativo térmico ou mecânico associado às fases de produção e secagem. Esta técnica pode ser utilizada para preparar matrizes poliméricas que são úteis para o encapsulamento de quantidades precisas de drogas/agentes bioativos e, a produção pode ser feita sob demanda, oferecendo assim uma forma única de fazer ODFs para terapia individualizada. As tecnologias de impressão são limitadas pelos altos custos e tempo necessários, muitas vezes levando a que apenas pequenas quantidades sejam preparadas por vez (Musazzi et al., 2020; Palezi et al., 2022).

2.2.3. Aplicação na formulação de medicamentos pediátricos

Atualmente, existem vários grupos de pesquisa trabalhando no desenvolvimento de ODFs voltados para a população pediátrica. Senta-Loys et al. procurou projetar ODFs de tetrabenazina para o tratamento de distúrbios do movimento hipercinético em pediatria (Senta-Loys et al., 2017). Antes desse esforço, não existia nenhuma forma de droga aprovada para pediatria de tetrabenazina, então comprimidos triturados eram usados. Eles prepararam as ODFs de tetrabenazina usando o método de fundição/evaporação. Para isso, um gel, contendo um polímero formador de filme, excipientes e tetrabenazina, foi lançado em uma placa de Petri e seco. A etapa final envolveu o corte dos filmes de forma que o produto final tivesse uma área de superfície de 4 cm 2 .

Além disso, Preis et al. desenvolveu ODFs de dimenidrinato, para uso em pediatria, como uma alternativa às suas formulações comercializadas — comprimidos, xaropes e supositórios. Os pesquisadores determinaram o tempo de desintegração dos ODFs de dimenidrinato entre menos de um minuto e menos de 2 minutos para a placa de Petri e o método de gota, respectivamente (Preis e Breitkreutz, 2012).

Devido à escassez de formulações de medicamentos para tuberculose específicos para pediatria, Matawo et al. projetou ODFs contendo pirazinamida para o tratamento da tuberculose em crianças (Matawo et al., 2020). Usando o método de vazamento de solvente, a pirazinamida ODF foi preparada com quantidades variáveis ​​de excipientes. O ODF otimizado se desintegrou em menos de 60 s, além de ser flexível, fino e fácil de manusear. Os autores concluíram que a formulação desenvolvida ofereceu uma solução potencial para os vários desafios atuais que impedem o sucesso do tratamento da tuberculose na população pediátrica.

Apesar da varfarina, uma droga de índice terapêutico estreito, ser usada em vários casos para prevenir eventos trombóticos em pediatria, atualmente não há formulações de drogas específicas para pediatria disponíveis (Öblom et al., 2019). Öblom e colegas de trabalho tiveram como objetivo investigar a questão comparando a forma de dosagem tradicional, pós orais em sachês de dose unitária (OPSs), com ODFs. Em termos de uniformidade de dose, os ODFs preparados foram superiores aos OPSs convencionais. Curiosamente, os autores conseguiram imprimir códigos QR nos ODFs usando tinta comestível; os códigos QR podem ser usados ​​para evitar erros de medicação. Os autores relataram que o uso de ODFs contendo varfarina preparados por métodos de impressão seria vantajoso, especialmente em ambientes hospitalares, por oferecer medicina personalizada à população pediátrica.

Sabendo que muitas vezes as formulações de medicamentos requerem mais de um API, Thabet et al. (2018b) teve como objetivo produzir um ODF multicamadas contendo enalapril e hidroclorotiazida. Os pesquisadores usaram o método de fundição de solvente para preparar o ODF multicamadas; verificou-se que o uso de diferentes polímeros entre as camadas do filme diminuiu a migração dos APIs entre as camadas. A produção de formulações contendo vários medicamentos oferece várias vantagens possíveis na população pediátrica, incluindo maior adesão e eficácia da terapia.

Os ODFs podem ser preparados usando extrusão hot-melt, mas esta técnica é limitada pelas altas temperaturas necessárias, que muitas vezes resultam na exclusão de drogas termossensíveis (Khalid et al., 2021). Para investigar a extrusão hot-melt, Khalid et al. (2021) utilizaram o diclofenaco sódico, um medicamento termossensível, para preparar ODFs destinados à população pediátrica. A preparação envolvia deixar a pasta contendo diclofenaco em uma câmara aquecida a 95°C por 10 minutos para que a mistura fundida pudesse ser impressa e embalada. Os autores concluíram que a extrusão hot-melt era um método útil para preparar ODFs de diclofenaco e provavelmente poderia ser aplicado a outras drogas termossensíveis.

2.6. Mini-comprimidos orodispersíveis

2.6.1. Visão geral

Os minicomprimidos orodispersíveis (ODMTs) são formas de dosagem sólidas geralmente com um diâmetro de 2 a 4 mm, uma proporção de superfície para volume de pelo menos 2 mm −1 e uma proporção de aproximadamente um (Comoglu e Ozyilmaz, 2019; Lura et al., 2021). Além dessas características, os ODMTs também têm a característica distintiva de todos os carreadores de fármacos orodispersíveis, em que se desintegram na cavidade oral em 30 a 180 segundos. Em comparação com ODTs, o tamanho pequeno de ODMTs aumenta a aceitabilidade da forma de dosagem no pediátricopacientes. ODMTs com diâmetros entre 2 e 3 mm de diâmetro demonstraram ser adequados para crianças de seis meses a oito anos de idade, respectivamente. Os ODMTs são úteis para bebês e crianças pequenas que requerem dosagem com base no peso devido à alta flexibilidade de dosagem da forma de dosagem. Uma limitação dos ODMTs é a capacidade muito limitada de carregamento de drogas, muitas vezes resultando na necessidade de o paciente tomar vários ODMTs (El-Say et al., 2015; Comoglu e Ozyilmaz, 2019; Lura et al., 2019; Wiedey et al. , 2021).

2.6.2. Processo de fabricação

O processo de fabricação de ODMTs é basicamente o mesmo que ODTs, incluindo compressão direta e granulação (Soulairol et al., 2018; Kokott et al., 2021). Stoltenberg et ai. foi um dos primeiros grupos a construir ODMTs com a população pediátrica em mente (Stoltenberg e Breitkreutz, 2011). Para preparar os ODMTs, foram utilizados hidroclorotiazida e cinco excipientes disponíveis comercialmente, que continham o manitol como componente principal. Usando compressão direta, as várias misturas de pó foram comprimidas em minicomprimidos biconvexos com um diâmetro de 2 mm.

2.6.3. Aplicação na formulação de medicamentos pediátricos

Atualmente, não há ODMTs disponíveis comercialmente no mercado, mas vários projetos estão em andamento (Slavkova e Breitkreutz, 2015; Khan et al., 2021). El-Say et al. trabalhou para desenvolver ODMTs de risperidona para uso pediátrico (El-Say et al., 2015). Eles usaram compressão direta para preparar ODMTs de 5 mg de risperidona com um diâmetro de 2 mm. Usando otimização estatística, os pesquisadores consideraram os ODMTs uma formulação bem-sucedida com base em resistência mecânica suficiente, uniformidade de massa, tempo de desintegração rápido e friabilidade mínima. Outro exemplo de ODMTs sendo desenvolvido para uso pediátrico é com maleato de enalapril para o tratamento da hipertensão (Ortega et al., 2020). A hipertensão é uma condição grave em pediatria, consequentemente, formulações medicamentosas específicas para crianças são necessárias. Ortega e a equipe projetaram com sucesso uma formulação ideal de ODMT contendo o medicamento maleato de enalapril como modelo usando vários excipientes co-prensados ​​com lactose por compressão direta (Ortega et al., 2020). O ODMT carregado com maleato de enalapril foi completamente desintegrado em 28 s e considerado adequado para desenvolvimento e fabricação posteriores.

 

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Emma A. Kean, Oluwatoyin A. Adeleke, Portadores de drogas de desintegração oral para farmacoterapia pediátrica, European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 182, 2023, 106377, ISSN 0928-0987, https://doi.org/10.1016/j.ejps. 2023.106377.

 

Aumento da lubrificação externa de um simulador de compactação para uma prensa rotativa de comprimidos

Aumento da lubrificação externa de um simulador de compactação para uma prensa rotativa de comprimidos

A lubrificação externa é um método de lubrificação alternativo altamente valioso, pois minimiza o impacto negativo nas propriedades do comprimido encontrado ao usar lubrificação interna. No presente estudo, experimentos foram realizados com sistemas automatizados de lubrificação externa implementados em um simulador de compactação e prensa rotativa de comprimidos usando três lubrificantes ( estearato de magnésio (MgSt), fumarato estearil de sódio(SSF) e dibehenato de glicerilo (DBHG)). O efeito dos parâmetros do processo relacionados ao processo de compressão (pressão principal de compactação e velocidade de compressão) e sistemas de lubrificação externa (tempo de pulverização, pressão de atomização, sistema de extração de poeira e taxa de alimentação de lubrificante) nas respostas foi estudado para uma formulação placebo que não é processável sem lubrificação.

Forças de ejeção baixas e comparáveis ​​foram registradas para todos os lubrificantes em ambas as prensas de comprimidos. Nenhum efeito negativo na resistência à tração foi observado para os parâmetros de processo de ambos os sistemas de lubrificação externa, independentemente do tipo de lubrificante. Os tempos de desintegração foram ligeiramente maiores para SSF em comparação com MgSt e DBHG para os comprimidos produzidos na prensa rotativa, ligados a maiores concentrações de lubrificante nos comprimidos para SSF, enquanto os tempos de desintegração foram semelhantes para todos os tipos de lubrificantes no simulador de compactação. O potencial da lubrificação externa para implementação em equipamentos de produção de comprimidos em escala e durante o escalonamento foi demonstrado para vários lubrificantes.

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Os seguintes excipientes são mencionados no estudo além de outros: Manitol , estearato de magnésio (MgSt), estearil fumarato de sódio (SSF) e dibehenato de glicerila (DBHG). A compactação foi feita com o Medelpharm Styl'One Evo .

Cedrine de Backere, Thomas De Beer, Chris Vervaet, Valérie Vanhoorne, Aumento da lubrificação externa de um simulador de compactação para uma prensa rotativa de comprimidos, International Journal of Pharmaceutics, 2023, 122616, ISSN 0378-5173, https://doi.org/ 10.1016/j.ijpharm.2023.122616.

 

O Efeito da Redução do Tamanho de Partícula na Solubilidade e Dissolução Biorrelevante de Fármacos Pouco Solúveis com Diferentes Caráter Ácido-Base

O Efeito da Redução do Tamanho de Partícula na Solubilidade e Dissolução Biorrelevante de Fármacos Pouco Solúveis com Diferentes Caráter Ácido-Base

A redução do tamanho de partícula é um processo comumente usado para melhorar a solubilidade e a dissolução de formulações de medicamentos. A solubilidade de um fármaco no trato gastrointestinal é um parâmetro crucial, pois pode influenciar muito a biodisponibilidade. Este trabalho fornece uma investigação abrangente do efeito do tamanho de partícula, pH, meios biorrelevantes e polímeros ( PVA e PVPK-25 ) na solubilidade e dissolução de formulações de medicamentos usando três compostos modelo com diferentes características ácido-base (cloridrato de papaverina, furosemida e ácido niflúmico). Foi demonstrado que a micronização não altera o equilíbrio de solubilidade de um fármaco, mas resulta em uma dissolução mais rápida.

Em contraste, a nanonização pode melhorar a solubilidade de equilíbrio de um fármaco, mas a seleção do excipiente apropriado usado para nanoização é essencial, porque dos dois polímeros usados, apenas o PVPK-25 teve um efeito crescente na solubilidade. Este fenômeno pode ser explicado pela estrutura molecular dos excipientes. Com base nas medições de difração a laser, o PVPK-25 também pode inibir a agregação das partículas de forma mais eficaz do que o PVA, mas nenhum dos polímeros conseguiu manter as amostras nanonizadas na faixa submicrônica até o final das medições.

Introdução

Nos últimos anos, o número de moléculas pertencentes à BCS classe II (baixa solubilidade, alta permeabilidade) e classe IV (baixa solubilidade, baixa permeabilidade) aumentou significativamente, portanto melhorar a solubilidade de drogas pouco solúveis tornou-se um dos mais importantes desafios da indústria farmacêutica [1,2]. Atualmente, várias técnicas diferentes de aumento de solubilidade estão disponíveis. Existem métodos baseados em alterações físicas, como redução do tamanho das partículas, alteração da cristalinidade (polimorfa ou amorfa) ou formação de dispersão sólida. São conhecidos métodos físicos e também químicos, como modificação do pH, formação de complexos ou sais, ou métodos mistos, como preparação de fluido supercrítico ou uso de diferentes agentes solubilizantes [3,4].

A redução do tamanho de partícula é um dos processos mais utilizados no desenvolvimento de formulações. Devido à redução de tamanho, a área superficial das partículas aumenta, permitindo uma maior interação com o solvente e melhorando a dissolução. Existem dois tipos principais de redução de tamanho com base na dimensão do tamanho da partícula: micronização (partículas entre 1–1000 µm) e nanonização (partículas na faixa submicron, <1 µm) [5]. A micronização é um método amplamente utilizado para aumentar a biodisponibilidade de um API. Geralmente é realizado por moagem (moagem a jato/bola) ou homogeneização a alta pressão. A solubilidade de equilíbrio não é afetada pela micronização, mas a taxa de dissolução irá melhorar [3,6]. Em contraste, a nanonização pode afetar tanto a solubilidade quanto a taxa de dissolução, porque abaixo do limite de tamanho crítico de 1µm, a solubilidade de equilíbrio de um composto não é mais independente da área de superfície [7]. Isso pode explicar, porque não só a velocidade da dissolução, mas também a concentração da solução saturada aumenta [8]. Existem dois tipos principais de métodos para abordar partículas nanométricas: técnicas de cima para baixo e de baixo para cima. Técnicas de cima para baixo, como moagem ou homogeneização, estão produzindo partículas muito pequenas, mas requerem estabilizadores (mais comumente polímeros), e a formação de calor durante o processo pode causar danos à substância. A precipitação ou formação de sol-gel pertence às técnicas de baixo para cima. Esses métodos são principalmente econômicos e resultam em tamanho de partícula menor com uma distribuição de tamanho estreita. No entanto, a substância deve ser solúvel em pelo menos um solvente, e o produto pode conter resíduos de solvente [5,8,9,

Conhecer a solubilidade precisa de um medicamento nos estágios iniciais de desenvolvimento é essencial para um produto bem-sucedido. Existem muitos fatores que podem influenciar este parâmetro, incluindo, mas não se limitando a: pH e grau de ionização, agentes solubilizantes, temperatura, tamanho de partícula e estrutura cristalina [11,12,13]. Para obter esses dados de solubilidade, que são importantes em termos de biodisponibilidade, devem ser aplicados tampões com pH relevante no trato gastrointestinal. Normalmente, tampões de pH = 1,2–1,6 são usados ​​para simular a mídia gástrica, tampões de pH = 6,5 são comumente usados ​​para imitar as condições de pH intestinal em estado de jejum, enquanto tampões de pH = 5,0 ajudam a imitar condições intestinais de estado alimentado [14,15 ]. No entanto, o pH ajustado sozinho não descreve a situação real no trato gastrointestinal, portanto, o uso de mídia biorrelevante (BRM) pode fornecer um resultado mais preciso. Esses meios foram inventados para modelar propriedades importantes adicionais dos fluidos gastrointestinais, incluindo a solubilização por sais biliares e lecitina. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19]. Esses meios foram inventados para modelar propriedades importantes adicionais dos fluidos gastrointestinais, incluindo a solubilização por sais biliares e lecitina. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19]. Esses meios foram inventados para modelar propriedades importantes adicionais dos fluidos gastrointestinais, incluindo a solubilização por sais biliares e lecitina. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19]. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19]. Esses agentes podem solubilizar as moléculas resultando em maior solubilidade [15,16]. A solubilidade de equilíbrio de um composto pode ser medida por várias técnicas diferentes, no entanto, o “padrão ouro” ainda é o método do frasco de agitação de saturação (SSF) [17]. Depois de atingir o equilíbrio, onde as fases sólida e solvente estão em equilíbrio, a concentração da solução saturada fornece a solubilidade de equilíbrio, mas a fase sólida restante também deve ser analisada para revelar as possíveis transformações de polimorfo ou sal [18,19].

Em nosso trabalho anterior, determinamos a solubilidade biorrelevante de quatro drogas que representam diferentes caracteres ácido-base e estudamos o efeito do pH, agentes solubilizantes e o efeito do alimento para os compostos, rivaroxabana, furosemida, papaverina e ácido niflúmico. Nesse estudo, a solubilidade foi medida pelo método SSF, mas a fase sólida não foi analisada [20].

Neste trabalho, fornecemos uma investigação mais abrangente de fatores que podem influenciar não apenas a solubilidade, mas também a dissolução em BRM. O primeiro objetivo deste estudo foi preparar amostras de tamanho reduzido com uma técnica simples e comumente usada, a moagem a seco. Além disso, o objetivo deste trabalho foi investigar o efeito do tamanho de partícula e o efeito das diferentes características dos excipientes na solubilidade e dissolução. Além disso, as partículas sólidas foram analisadas desde a preparação até o final das medições de solubilidade usando diferentes métodos analíticos. Por fim, foi confirmada a relação entre os resultados de solubilidade e as características moleculares dos excipientes poliméricos.

Os compostos modelo são a furosemida (BCS IV) como um ácido, o cloridrato de papaverina (BCS II) como um sal de uma base e o ácido niflúmico (BCS II) como um anfólito [20]. A partir das substâncias disponíveis comercialmente (denominadas aqui como materiais originais ou de partida) foram preparadas formas micro e nanonizadas. Na preparação de produtos nanométricos, foram utilizados excipientes poliméricos para evitar a agregação das partículas. A solubilidade de todas as amostras foi medida em tampão fosfato com pH = 6,5 (FaSSIF branco) e acetato com pH = 5,0 (FeSSIF branco) e no meio de dissolução biorrelevante (FaSSIF e FeSSIF cheio) (biorrelevante).

No caso das substâncias originais e das formas micronizadas, todas as medidas de solubilidade e dissolução foram realizadas com a substância pura e na presença dos excipientes utilizados para a nanonização, portanto também foi estudado o possível efeito destes excipientes. A análise de estado sólido ao final das medidas de solubilidade foi realizada com Difração de Raios-X (PXRD) em pó. Após as medidas de solubilidade, o tamanho de partícula da fase sólida da amostra foi medido com um analisador de tamanho de partícula por difração a laser (Mastersizer TM ).

Baixe aqui o artigo completo em PDF O Efeito da Redução do Tamanho de Partícula na Solubilidade e Dissolução Biorrelevante de Drogas Pouco Solúveis com Diferentes Características Ácido-Base

ou leia aqui

Materiais

O ácido niflúmico (NIF) foi adquirido da Sigma-Aldrich Co. Llc. (St. Louis, MO, EUA), cloridrato de papaverina (PAP) da Molar Chemicals Ltd. (Halásztelek, Hungria) e furosemida (FUR) da TCI Europe NV (Haven, Bélgica). A partir das substâncias disponíveis comercialmente, produtos de tamanho micro e nano foram preparados por moagem (Retsch Ball Mill (Retsch Hungary, Budapeste, Hungria), 400 rpm, 2 h) na Universidade de Szeged. O tempo de moagem e rpm foram idênticos para micronização e nanonização, mas para produtos de tamanho nano os excipientes de polímero foram adicionados na proporção de 1 para 1 em massa. Dois polímeros diferentes foram usados: álcool polivinílico (PVA) e polivinilpirrolidona-25(PVPK-25) adquirido da Sigma-Aldrich Co. Llc. (St. Louis, MO, EUA). A água destilada de Ph. Eur. grau foi usado. Todos os outros reagentes (cloreto de sódio, pastilhas de hidróxido de sódio, ácido acético, di-hidrogenofosfato de sódio) eram de grau analítico. O pó SIF foi adquirido da Biorelevant (Londres, Reino Unido).

Csicsák, D.; Szolláth, R.; Kádár, S.; Ambrus, R.; Bartos, C.; Balogh, E.; Antal, I.; Köteles, I.; Tőzsér, P.; Bárdos, V.; Horváth, P.; Borbás, E.; Takács-Novák, K.; Sinkó, B.; Völgyi, G. O efeito da redução do tamanho da partícula na solubilidade biorrelevante e na dissolução de drogas pouco solúveis com diferentes caracteres ácido-base. Pharmaceutics  2023 ,  15 , 278. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15010278

 

O futuro dos novos excipientes – da Croda Pharma

Croda Pharma_O futuro dos novos excipientes

A importância dos excipientes

O desenvolvimento de formulações tem sido muito enfatizado nos últimos anos, seja para direcionar a entrega do medicamento, estética da formulação final ou prazo de validade do medicamento final. Alguns excipientes desempenham um papel simples nas formulações de medicamentos, enquanto outros requerem um excipiente com propriedades diferentes para realizar seu trabalho adequadamente. Preocupações frequentes, como estabilização de medicamentos, adsorção de superfície ou aglomeração, são encontradas em todo o processo de desenvolvimento de medicamentos, especialmente no setor biofarmacêutico, o que reforça a necessidade de utilizar excipientes novos e altamente funcionais. É crucial que o excipiente certo seja adotado para ajudar a prevenir a ocorrência desses problemas comuns. A paleta atual de excipientes tem suas limitações e novos excipientes que auxiliam na entrega desses novos agentes terapêuticos devem ser introduzidos.

Desenvolvimento de novas terapêuticas utilizando biofármacos

Entidades químicas verdadeiramente novas que foram projetadas e fabricadas como excipientes farmacêuticos são excepcionalmente raras. Exemplos recentes incorreram em grandes custos de desenvolvimento, principalmente na demonstração da segurança do paciente, e geralmente são subutilizados pela indústria farmacêutica. Por que um cientista faria uma formulação com um novo excipiente sabendo que o escrutínio regulatório do dossiê de autorização de introdução no mercado pode gerar dúvidas e atrasos adicionais ao usar um excipiente tradicional que não incorreria em tais questões … mesmo que não tivesse um desempenho tão bom? Este é mais um exemplo do desafio no desenvolvimento de novas terapêuticas, principalmente com uso de biofármacos (“grandes moléculas”).

“Durante a pandemia de COVID-19, a necessidade aguda de uma vacina bem-sucedida superou qualquer relutância em usar novos excipientes, impulsionando o uso de lipídios polares desenvolvidos para encapsular o mRNA na vacina COVID-19.”

Dr Iain Moore, chefe global de garantia de qualidade, Croda Pharma

O Dr. Moore e a Croda Pharma reconhecem as dificuldades ao usar e desenvolver novos excipientes e as barreiras que todas as partes enfrentam. Fornecedores de excipientes, usuários de excipientes e autoridades podem colaborar efetivamente para trazer novos excipientes inovadores ao mercado. Com um precedente delicado estabelecido após o desenvolvimento da vacina COVID-19, vemos algum movimento significativo em apoio à criação de novos excipientes. Um exemplo importante pode ser visto com o anúncio do FDA dos EUA do Programa Piloto de Revisão de Novos Excipientes para a revisão de novos excipientes. Isso será usado para formar o futuro desenvolvimento dos EUA e ajudar a reduzir algumas das barreiras à introdução de novos excipientes.

Nos próximos três a cinco anos, podemos esperar uma aceleração no exame da composição e pureza dos excipientes.

O futuro dos novos excipientes

Na Croda Pharma, reconhecemos a importância e a falta de novos excipientes e nos posicionamos para apoiar o interesse da indústria no desenvolvimento de ingredientes novos e inovadores. Além disso, a pureza do excipiente entra em jogo, pois o nível de funcionalidade pode, em muitos casos, ser uma função direta dos níveis de impurezas.

 

“É importante levar em conta todas as considerações de um excipiente em sua seleção para garantir que ele não apenas faça o trabalho que deveria, mas o faça no nível mais alto possível.”

Sreejit Menon, Gerente de Pesquisa e Tecnologia, Croda Pharma

À medida que aumenta a aceleração do exame da pureza dos excipientes,  as versões de alta pureza  dos excipientes existentes podem ajudar a preencher a lacuna causada pela falta de  novos excipientes . Os processos de purificação proprietários da Croda Pharma,   usados ​​para desenvolver nossa linha de excipientes Super Refined™, estão alinhados com os regulamentos em expansão e os investimentos em inovação observados em todo o setor. Desenvolvido para suportar as formulações mais sensíveis, nossa crescente linha de  excipientes Super Refined™  continuará a apoiar nossos clientes e a crescente necessidade de formular com os  excipientes mais puros  disponíveis, hoje e no futuro.

A inovação está na vanguarda do nosso negócio e os novos excipientes desempenham um papel crucial nisso. 

Leia o artigo original aqui

Fonte: Alexandra Inglis, Croda Pharma: The future of novel excipients, Publicado em: segunda-feira, 9 de janeiro de 2023, https://www.crodapharma.com/en-gb/news-and-blog/the-future-of-novel- excipientes

 

Projetando a formulação certa para uma melhor administração de medicamentos

Projetando a formulação certa para uma melhor administração de medicamentos

Os inaladores de pó seco  (DPIs) podem ser usados ​​com uma ampla gama de medicamentos, como pequenas moléculas e produtos biológicos, e oferecem várias vantagens para a terapia inalatória. Os primeiros produtos DPI destinavam-se a tratar asma e doenças inflamatórias pulmonares crônicas por meio da administração de medicamentos de baixa dosagem e alta potência misturados com  partículas transportadoras de lactose . O uso de misturas de lactose ainda é a abordagem mais comum para auxiliar na fluidez do pó e na dosagem de produtos DPI. No entanto, esta abordagem convencional pode não atender à alta demanda de estabilidade física da formulação, desempenho de aerossolização e biodisponibilidade.

Para superar esses problemas, técnicas inovadoras juntamente com a modificação dos métodos tradicionais foram exploradas para projetar partículas para uma melhor administração de medicamentos. Diferentes técnicas de engenharia de partículas têm sido utilizadas dependendo dos tipos de ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, pequenas moléculas, peptídeos, proteínas, células) e da dose inalada. Esta revisão discute os desafios de formular formulações de DPI de drogas de moléculas pequenas de baixa e alta dose e produtos biológicos, seguidas por estratégias recentes e emergentes de engenharia de partículas utilizadas no desenvolvimento de formulações de pó inalável corretas para melhor administração de drogas.

Introdução

A terapia medicamentosa inalatória pode atingir o tratamento direto de doenças pulmonares (por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), pneumonia, hipertensão pulmonar) ao administrar medicamentos via inalação de aerossol no local de ação nos pulmões, proporcionando assim um início rápido e reduzindo a efeitos adversos. Também pode ser usado para entrega sistêmica de produtos biológicos ou outras macromoléculas que terão baixa biodisponibilidade por outras vias de administração. Em comparação com outros sistemas de administração de medicamentos inalatórios, os inaladores de pó seco (DPIs) têm vantagens distintas para a terapia com medicamentos inalatórios, incluindo melhor portabilidade, facilidade de uso e dosagem flexível [1], [2]. Além disso, devido à sua alta estabilidade química de sólidos, os pós secos têm menos necessidade de refrigeração do que as formulações de solução para nebulização.

As formulações de DPI têm sido cada vez mais desenvolvidas para o tratamento de doenças pulmonares e não pulmonares (Tabela 1). Para administrar medicamentos com sucesso na forma de pós secos, o tamanho das partículas é mais frequentemente formulado dentro da faixa alvo de 1 a 5 µm. No entanto, as partículas nesta faixa de tamanho normalmente possuem alta área específica e energia de superfície, acompanhadas por forças dispersivas reduzidas, como gravidade e forças aerodinâmicas, levando a uma baixa fluidez e dispersibilidade do pó [3]. Além disso, aspectos importantes relacionados ao medicamento, como a dose necessária, a estrutura química da substância terapêutica, sua higroscopicidade e estabilidade química, requerem uma consideração holística. Devido aos requisitos complexos de cada medicamento ou tipo de medicamento, nenhuma formulação única pode ser aplicada a todos os agentes terapêuticos inalatórios. Por exemplo, a dose necessária para administrar aos pulmões pode variar em ordens de grandeza, dependendo da potência do fármaco. Drogas potentes para asma e DPOC, como corticosteroides inalatórios e broncodilatadores, geralmente requerem uma dose baixa na faixa de microgramas (∼10–500 µg). A micronização do fármaco seguida de mistura física com transportadores grosseiros (doravante designada como formulação combinada) é a plataforma mais usada e convencional para formular pós de baixa dosagem. Em contraste, os medicamentos para tratamento de infecção pulmonar e eliminação de muco requerem uma dose alta variando de alguns a centenas de miligramas. A abordagem convencional de formulações combinadas é inadequada para medicamentos de alta dosagem, pois os recipientes de dose (por exemplo, blisters e cápsulas) em DPIs têm uma capacidade limitada de espaço disponível para conter as formulações [4]. Além disso, muitos biológicos terapêuticos são suscetíveis à degradação quando expostos a vários estresses externos [5]. Isso representa outro desafio em sua formulação e entrega em pó. Sem o uso de formulações adequadas, pode ocorrer a degradação dos biológicos e comprometer a atividade funcional.

Para superar os desafios para o desenvolvimento de pó seco de terapêutica inalada, várias estratégias e técnicas sofisticadas de engenharia de partículas foram exploradas para formular pós estáveis ​​com melhor desempenho de aerossol e biodisponibilidade. Secagem por pulverizaçãoé a técnica de engenharia de partículas mais amplamente utilizada, pois possui a capacidade de modificar várias propriedades de partículas por meio da modulação de vários parâmetros de processo (por exemplo, temperatura, pressão de atomização, fluxo de ar e alimentação líquida). Outras técnicas inovadoras também foram estabelecidas para fabricar partículas com funcionalidades únicas. Esta revisão começa com uma visão geral das propriedades das partículas que afetam a dispersão do pó e a deposição de aerossóis. Ele é seguido por uma discussão sobre o desenvolvimento atual de estratégias de engenharia de partículas para drogas de baixa e alta dosagem, produtos biológicos e outras macromoléculas.

Continue lendo sobre a formulação de DPI

Wei-Ren Ke, Rachel Yoon Kyung Chang, Hak-Kim Chan, Engineering the right formulation for Enhanced drug delivery,
Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 191, 2022, 114561, ISSN 0169-409X, https://doi.org/10.1016 /j.addr.2022.114561.