Diferenças entre espécies na fisiologia gastrointestinal que afetam o desempenho in vivo de formas de dosagem sólida farmacêutica oral
Diferenças entre espécies na fisiologia gastrointestinal que afetam o desempenho in vivo de formas de dosagem sólida farmacêutica oral
Vários fatores fisiológicos no trato gastrointestinal (GI) afetam o desempenho in vivo das formas de dosagem administradas por via oral. Neste artigo de revisão, resumimos as diferenças interespécies relacionadas à formulação (particularmente sob o estado de jejum) entre humanos e animais de laboratório.
Em particular, discutimos as diferenças nas características dos fluidos no estômago e no intestino delgado, o trânsito das formas de dosagem no intestino e a permeação da droga através do epitélio intestinal após a liberação das formas de dosagem. Além disso, fornecemos vários exemplos de casos de formulações de medicamentos orais que foram afetados por diferenças específicas da espécie na fisiologia GI entre animais de laboratório e humanos que foram discutidos no consórcio da Academia de Ciência e Tecnologia Farmacêutica, Japão.
Nestes exemplos, as diferenças específicas da espécie nos parâmetros fisiológicos do intestino entre humanos e animais afetaram grandemente o desempenho in vivo das formas de dosagem.
A Orientação de Validação de Processo (PV) do FDA (janeiro de 2011) adota o conceito de ciclo de vida do produto, enfatizando a expectativa de que a validação do processo comece com o projeto do processo e se estenda ao longo de todo o ciclo de vida de um produto comercial. Durante o estágio de qualificação do processo, o design do processo é avaliado para determinar se o processo é capaz de entregar produtos de qualidade de maneira consistente. O objetivo da Validação de Processo é confirmar o design do processo e demonstrar que o processo de manufatura comercial funciona conforme o esperado.
A validação do processo ocorre em uma série de atividades que ocorrem durante o ciclo de vida de um produto e seu processo. O ciclo de vida do produto é composto de três estágios, incluindo design de processo como Estágio I, qualificação do processo como Estágio II e verificação contínua do processo como Estágio III, em conformidade com os regulamentos relevantes.
Estágio I: Desenho do Processo
O objetivo do Design de Processo é criar um processo adequado para a manufatura comercial de rotina que pode entregar consistentemente um produto que atenda a todos os seus Atributos Críticos de Qualidade (CQA) s. A verificação da capacidade / capacidade do equipamento, quaisquer requisitos de processo especiais, bem como requisitos de validação de limpeza também serão avaliados nesta fase.
Capturando Conhecimento e Compreensão do Processo
O conhecimento dos atributos do material e do processamento é capturado durante o estágio de design do processo para determinar a capacidade do processo e a fonte de variação. As atividades típicas neste estágio incluem a realização de estudos de desenvolvimento de processos para estabelecer pontos de ajuste e limites de controle para parâmetros de processo críticos (CPP) e atributos de materiais críticos (CMA) que são importantes para o desempenho do produto. O conhecimento de processamento é usado para estabelecer uma abordagem de controle de processo para cada operação da unidade e o processo geral. As informações sobre os estudos realizados e sua justificativa são documentadas em relatórios resumidos, pois esse conhecimento e processamento podem ser usados durante as etapas de qualificação do processo e verificação contínua do processo, quando o projeto do processo é revisado ou a estratégia de controle do processo é alterada.
Estabelecendo uma Estratégia para Controle de Processo
As estratégias de controle de processo serão estabelecidas reduzindo as fontes de variação ou ajustando para variação de entrada, ou seja, análise de materiais, monitoramento de equipamentos em etapas significativas de fabricação e controles sobre variáveis de processo para mitigar os riscos e garantir a qualidade do produto; avaliação de técnicas de amostragem e planos de amostragem. O resultado desta fase será o projeto de um processo adequado para a manufatura de rotina que fornecerá consistentemente um produto que atenda aos seus atributos críticos de qualidade (CQAs). Os limites operacionais identificados e a estratégia para controles de processo (pontos de ajuste e controles de limite) serão definidos no registro de lote de qualificação de desempenho de processo (PPQ) para confirmação no Estágio II.
Estágio II: Qualificação do Processo
O estágio de Qualificação de Processo é o estágio de demonstração do ciclo de vida de validação para confirmar o design do processo e garantir que os pontos de ajuste e os controles de limite estabelecidos para todos os parâmetros do processo sejam válidos. Durante o Estágio II, o projeto do processo é avaliado para demonstrar que o processo projetado é capaz de produção comercial reproduzível. Durante esta fase, os procedimentos compatíveis com CGMP devem ser seguidos. A conclusão bem-sucedida desta etapa é necessária antes da distribuição comercial. Se o produto atender a todos os requisitos de fabricação, embalagem e teste analítico, o produto fabricado durante esse estágio poderá ser vendido para distribuição comercial.
Projeto da Instalação e Qualificação de Utilidades e Equipamentos (PQ)
A verificação do projeto da instalação, bem como a qualificação dos equipamentos de processo e utilitários de GMP que suportam os processos, deve ser concluída antes do início do PPQ para demonstrar que a instalação, utilidades e equipamentos para os processos específicos do produto correspondentes são adequados para os seus objetivos usar e executar corretamente.
Qualificação de Desempenho de Processo (PPQ)
Durante a fase de PPQ, a instalação, utilitários, equipamentos e o pessoal treinado com o processo de manufatura comercial, procedimentos de controle e componentes para produzir lotes comerciais estão envolvidos. Um PPQ bem-sucedido deve confirmar o projeto do processo e demonstrar que o processo de manufatura comercial é executado de acordo com o processo projetado. Os processos de fabricação de cada medicamento são qualificados para demonstrar o controle do processo e garantir a fabricação de medicamentos seguros e eficazes. Um nível mais alto de amostragem, testes adicionais e maior escrutínio do desempenho do processo são necessários durante os lotes PPQ do que durante a produção comercial de rotina.
Estágio III: Verificação contínua do processo
Este estágio fornece garantia contínua de que os processos comerciais permanecem validados durante a produção comercial por meio de procedimentos de qualidade, iniciativas de melhoria contínua e experiência de processo. Uma vez que a verificação contínua do processo é iniciada, o status de qualificação da instalação, utilidades e equipamentos são mantidos por meio de monitoramento de rotina, manutenção e calibração usando procedimentos e cronogramas aprovados para garantir que um processo permaneça sob controle. Ao longo do ciclo de vida do produto, o desempenho do processo de manufatura será monitorado para garantir que esteja funcionando conforme o previsto para entregar os atributos de qualidade do produto desejados. Se qualquer variabilidade indesejada do processo for detectada, ações apropriadas devem ser tomadas para corrigir a variabilidade e prevenir problemas futuros para que o processo permaneça sob controle.
No fechamento
A abordagem do ciclo de vida da Validação de Processo vincula o desenvolvimento de produto e processo ao processo de manufatura comercial e mantém o processo em um estado de controle durante a produção comercial de rotina. A avaliação de risco é cada vez mais importante desde o início do desenvolvimento ao longo do aumento de escala, validação do processo e / ou verificação contínua do processo. Com uma abordagem de ciclo de vida para validação de processo que emprega tomada de decisão baseada em risco, é imperativo que o conhecimento do produto, a compreensão do processo e uma estratégia de controle adequada sejam a prioridade número um do início ao fim.
Sobre o autor
Holger Shen traz mais de 10 anos de excelente experiência técnica e de processo de fabricação na transferência de produto, aumento de escala e validação de processo. Ele trabalhou com vários clientes e equipes trazendo produtos para Bora. Ele também lida com questões desafiadoras de processo durante a transferência de produto ou estágio comercial. Holger é responsável por supervisionar a transferência de tecnologia e todas as atividades de validação na organização.
Transferência de tecnologia farmacêutica: problemas e soluções
Por Holger Shen, gerente de serviços técnicos, Bora Pharmaceuticals
A transferência de tecnologia tem como objetivo comercializar produtos com sucesso no site parceiro da sua organização de manufatura por contrato (CMO). Isso significa que a fabricação, a análise, a embalagem, a documentação relevante e a experiência profissional devem estar envolvidas no processo. É inevitável que problemas e desafios possam ser encontrados durante a transferência de tecnologia de qualquer produto farmacêutico. No entanto, trabalhando em conjunto com seu parceiro CMO, esses problemas e desafios podem ser superados com sucesso. Este artigo tem como objetivo fornecer dicas e instruções para garantir que uma transferência de tecnologia seja executada sem problemas e com sucesso com seu parceiro CMO para garantir a variabilidade mínima de lote para lote durante as operações de manufatura e embalagem de rotina.
Desenvolvimento e revisão do design do processo
As transferências de tecnologia de produtos farmacêuticos são frequentemente implementadas em diferentes escalas de produção ou equipamentos em comparação com o processo original. O desafio é como estabelecer parâmetros de processo com o novo equipamento / tamanho do lote do local de transferência de fabricação para outro local, geralmente para o CMO escolhido pelo proprietário do produto, enquanto mantém os requisitos de qualidade do produto farmacêutico.
O desenho do processo de transferência de tecnologia deve levar em consideração as diferenças acima mencionadas. A única estratégia para superar esses desafios é que as equipes do product owner (cliente) e CMO trabalhem juntas para desenvolver soluções práticas. O máximo de informações fornecidas pelo cliente pode minimizar ainda mais quaisquer mal-entendidos ou lacunas de conhecimento durante a transferência de tecnologia.
A primeira etapa é a transferência de informações
O pacote de transferência de tecnologia é a coleção de todo o conhecimento e documentação necessária para executar o processo e analisar o produto. Em muitos casos, essa primeira etapa é crucial para a conclusão bem-sucedida de uma transferência de tecnologia de produto. Dependendo do estágio do ciclo de vida do produto, esse "hand-off" pode incluir:
Relatório de Desenvolvimento de Produto
Estudos de validação de processos e embalagens
Documento de apoio adicional, incluindo estudo de detenção a granel, estudo de transporte ou relatório de avaliação de impureza elementar
Resultados históricos e relatórios anuais de revisão de produtos
Controle em processo e especificação do produto acabado
Instrumentos, equipamentos, instalações, matérias-primas e fornecedores.
Atributos de qualidade do produto (por exemplo, atributos críticos de qualidade (CQA's) e atributos de materiais)
Visão geral dos processos, incluindo operações da unidade (por exemplo, parâmetros críticos do processo (CPP's) e atributos do material)
Estratégia de controle
Parâmetros do processo de fabricação
Ideias e planos de melhoria contínua
Listas de Desvios Históricos
Lista de equipamento
Procedimentos de limpeza do produto
Componentes de embalagem e fornecedores
Pacote de testes analíticos, incluindo métodos analíticos, especificações de materiais e produtos.
Requisitos de saúde, segurança e meio ambiente (EHS)
No início de uma transferência de tecnologia, o CMO ou site receptor deve realizar uma avaliação de risco de acordo com as informações fornecidas pelo cliente ou proprietário do produto. A avaliação de risco deve cobrir todas as atividades que devem ser incluídas na transferência de tecnologia. Ambas as partes devem revisar e aprovar a avaliação para garantir que todas as informações estejam alinhadas e o risco seja mitigado.
Espere uma transferência de informações abrangente, também existem algumas recomendações para evitar quaisquer problemas potenciais.
Planeje bem e defina metas comuns
Qualquer transferência de tecnologia começa com uma avaliação de viabilidade completa, onde todos os diferentes aspectos do projeto devem ser considerados e avaliados. Apressar a fase de planejamento inicial não é uma boa ideia. Uma consideração cuidadosa na fase de viabilidade pode evitar problemas posteriores durante uma transferência de tecnologia que podem levar a um escopo de trabalho adicional e atrasos na comercialização do produto e nas mãos dos pacientes.
Comunique-se de forma transparente e frequente
As estratégias de comunicação certas são cruciais para transferências de tecnologia bem-sucedidas. É aconselhável estabelecer práticas de reunião comuns e estabelecer comunicações transparentes e frequentes entre o cliente e seu parceiro CMO. Uma equipe conjunta de ambos os parceiros garantiria uma comunicação ágil e capacidade de resposta para garantir uma transferência tranquila. O requisito mais importante é uma parceria entre o cliente e o CMO, baseada na confiança e no respeito mútuos.
As execuções de engenharia são uma etapa crítica no processo de transferência de tecnologia
As execuções de engenharia são realizadas para identificar e resolver problemas de processo e equipamento que possam surgir. Tornou-se uma prática padrão incluir execuções de engenharia como parte de projetos de transferência de tecnologia, independentemente da forma de dosagem, apesar dos recursos e do tempo que eles consomem. Com o tempo, ficou claro para qualquer pessoa envolvida em transferências de tecnologia que uma execução de engenharia bem-sucedida garante a qualidade para as execuções de fabricação e embalagem de cGMP subsequentes. Deve ser permitido um tempo adequado entre as execuções de Engenharia e as execuções de Produção cGMP para avaliar os resultados das execuções de Engenharia para confirmar e definir os parâmetros. A resolução de problemas de parâmetros de processo deve ser concluída durante as execuções de engenharia,USFDA , para aprovação da transferência do site.
Exemplo de controle de peso de enchimento de cápsula em processo de qualificação
Há alguns anos, trabalhamos com a equipe de P&D de um cliente para lançar um produto de marca em nosso site. Era um produto em cápsula com vários componentes diferentes. No início, utilizamos MG2 para o processo de encapsulamento. No entanto, foi contestado pelo USFDA, uma vez que o enchimento da cápsula não conseguia medir os pesos dos componentes individuais durante o processo de encapsulamento. Para resolver o problema, trabalhamos com o cliente para mudar para um enchimento de cápsulas IMA que pudesse testar os pesos dos componentes individuais durante o controle do processo. Finalmente, o USFDA concordou com a abordagem que adotamos. O produto da marca foi comercializado com sucesso e gerou receita para nosso cliente. Com a transferência de tecnologia concluída com êxito, o fornecimento de produtos consistente e previsível foi alcançado, o que permitiu ao cliente realizar sua participação no mercado e metas de receita.
Lições aprendidas
Para evitar eventos semelhantes em futuras transferências de tecnologia, nossa equipe trabalha de perto com os clientes. Não apenas seguindo os trens de equipamentos originais dos clientes, mas também fornecendo nossa experiência durante as transferências de tecnologia para garantir que o produto transferido possa ser comercializado de maneira oportuna e eficiente. Seguindo esta abordagem, os problemas e desafios são significativamente reduzidos e a satisfação do cliente com a qualidade e desempenho geral do produto.
quarta-feira, 27 de outubro de 2021
Uma Visão Geral dos Formulários de Medicamentos Tópicos - Parte 2
Por Dr. David Barnes, fundador, diretor executivo e diretor científico, Velesco Pharmaceutical Services
Na parte dois, discutiremos os vários tipos de produtos tópicos (pomadas, cremes, géis, sprays e loções), detalhando suas características tanto em termos de formulação quanto de uso.
Conforme discutido anteriormente , tem havido um aumento no desenvolvimento de medicamentos tópicos como uma forma de entregar medicamentos localmente a essas superfícies, em vez de sistemicamente. Os efeitos colaterais e a toxicidade para outros órgãos são reduzidos como resultado desse tipo de administração, em comparação com os medicamentos administrados sistemicamente (oral, injetável, etc.). Escolher a forma correta de administração tópica de um medicamento pode ser desafiador. Cada forma pode servir a um propósito diferente devido ao API e excipientes, bem como às proporções de óleo e água. Dependendo do teor de óleo, diferentes formas podem ser mais ou menos desejáveis para o tratamento de doenças como pele seca, erupções cutâneas ou lesões cutâneas, pois o medicamento permanece na superfície da pele para proteger contra a perda de umidade.
Os produtos tópicos são formulados em uma base ou “veículo” que pode ser otimizado para um tipo específico de condição da pele ou local do corpo. O veículo geralmente contém água, óleo, álcool ou propilenoglicol misturado com emulsificantes, promotores de absorção, conservantes e fragrâncias.
Uma consideração importante para a forma é se o produto foi projetado para maximizar a penetração do API na pele ou para ser umectante. Se o produto for projetado para alta penetração API na pele, é importante considerar a espessura da pele, a condição da pele (intacta versus danificada), a concentração de API, o tamanho molecular do API, API hidrofílico versus API lipofílico. Também é importante lembrar que pode haver grandes diferenças na eficácia de um medicamento tópico com base na formulação. A formulação de um tópico também precisa considerar como o paciente cumprirá a aplicação do tópico. Os fatores podem ser manipulados considerando o seguinte:
a área de superfície total que precisa ser tratada
com que frequência o tópico precisa ser aplicado
qual é a "base" ou "veículo"
a espessura da aplicação
a duração do regime de tratamento
As várias opções de “forma” podem ser divididas em algumas categorias amplas e temos uma visão geral de alto nível dos vários tipos de produtos tópicos, descrevendo as características de cada um.
As loções são uma solução ou suspensão de viscosidade muito baixa de um medicamento para aplicação em grandes áreas da pele. Eles são tipicamente formulados com materiais voláteis para um efeito de resfriamento e para permitir que uma fina película do medicamento permaneça na superfície da pele. As loções tendem a conter uma grande quantidade de água e muito pouco óleo e algumas também contêm um solvente como o álcool. Comparadas aos cremes, as loções têm uma consistência muito mais fina. Para pessoas com tipos de pele oleosa ou com tendência a acne, as loções podem ser formuladas para serem isentas de óleo, álcool, fragrâncias ou conservantes. As loções podem ser fornecidas aos consumidores em frascos com bombas.
Os géis são soluções de um medicamento em uma matriz viscosa que pode ser de natureza não aquosa, se necessário. Eles tendem a ser feitos de uma combinação de celulose, água e álcool. O aumento da viscosidade pode ser alcançado pelo uso de polímeros adequados ou líquidos viscosos. Normalmente, a carga de medicamento dos géis é baixa, até 2%, mas isso depende da solubilidade do medicamento na matriz. Os géis têm maior taxa de absorção e oferecem hidratação à pele sem nenhum resíduo que deixe o excesso de oleosidade na pele. Os géis não são ideais para pacientes com pele sensível ou seca, pois esta forma pode causar irritação e ressecamento em excesso.
Os cremes são emulsões viscosas, geralmente óleo em água e geralmente em partes iguais de água e óleo. Os cremes são usados principalmente com compostos lipofílicos que se dissolvem rapidamente na fase oleosa. Tal como acontece com os géis, a carga do medicamento tende a ser baixa e depende da solubilidade do medicamento na fase oleosa. Isso é normalmente menos de 30% do creme, então a carga do medicamento pode ser um desafio, a menos que a lipofilicidade do medicamento seja alta. Os cremes tendem a ser melhor absorvidos pela pele devido ao seu maior teor de água. Os cremes também são bons para grandes áreas de tratamento. Os cremes são normalmente fornecidos em potes ou tubos porque tendem a ser mais viscosos.
Pomadas são suspensões extremamente viscosas de partículas de drogas em uma pasta “cerosa”. Geralmente, não há necessidade de conservantes, o que reduz as alergias de contato. As pomadas podem conter excipientes como parafina, gorduras animais, cera emulsionante, cera de abelha, cetrimida, macrogóis ou óleos vegetais. De todas as formas tópicas, a pomada contém o maior teor de óleo. Pomadas são usadas quando uma alta carga de droga é necessária. Eles podem ser desafiadores para aplicar uniformemente e freqüentemente têm uma aparência ruim e sensação de oleosidade que leva a problemas de adesão por parte dos pacientes. Um de seus principais fatores de desempenho é ter um efeito oclusivo. Isso significa que eles não são absorvidos rapidamente e permanecem na superfície da pele, mantendo assim a umidade presa na pele. Excipientes comuns em pomadas incluem produtos de petróleo e / ou óleo mineral.
Os sprays são um meio de aplicar sistemas de viscosidade muito baixa, como loções e cremes, cuja consistência foi reduzida a ponto de serem mais comumente chamados de emulsão. Os sprays são ideais para superfícies mucosas, como passagens nasais e grandes superfícies dérmicas.
Em resumo, há uma variedade de fatores que devem ser considerados na seleção da formulação tópica apropriada para um medicamento genérico ou novas entidades químicas. A escolha da forma tópica correta depende de fatores-chave, como adesão do paciente, carga do medicamento, área de superfície a ser coberta e problemas de formulação. É importante considerar esses fatores ao selecionar o formulário apropriado. Muitas dessas formas têm proporções diferentes de água para óleo e, portanto, a viscosidade é muito diferente. As pomadas contêm mais óleo, seguidas por cremes com um pouco de óleo, enquanto as loções e os géis contêm mais água. Para condições de pele úmida ou oleosa, cremes e loções são as opções mais adequadas. Para condições de pele seca e escamosa ou quando um tipo de forma oclusiva é necessário, os unguentos são os mais apropriados. Para peles inflamadas, cremes ou pomadas são as melhores opções. E finalmente,
Sobre o autor: Dr. David Barnes
O Dr. David Barnes é o fundador, diretor executivo e diretor científico da Velesco Pharmaceutical Services . A experiência de Dave está na formulação de medicamentos e no desenvolvimento de produtos farmacêuticos.
Uma Visão Geral dos Formulários de Medicamentos Tópicos - Parte 1
Por Dr. David Barnes, fundador, diretor executivo e diretor científico, Velesco Pharmaceutical Services
Tem havido um interesse crescente no desenvolvimento de medicamentos tópicos como uma forma de administrar medicamentos localmente, em vez de sistemicamente, e para doenças que ocorrem na pele, superfícies mucosas, olhos e / ou feridas dessas superfícies. Existem efeitos colaterais e toxicidade reduzidos para outros órgãos em comparação com a administração sistêmica. Os medicamentos tópicos são tipicamente formulados para permitir a aplicação de um ou mais medicamentos em uma das quatro áreas: pele, superfícies mucosas, olhos e feridas.
Nesta primeira parte de um artigo de blog em duas partes, abordamos os requisitos específicos de produtos formulados para aplicação cutânea (pele) e mucosa. Embora os mesmos princípios da ciência da formulação também se apliquem a produtos para tratamento oftálmico e de feridas, existem requisitos adicionais (esterilidade, endotoxinas) e não serão discutidos nestes artigos de blog.
Em primeiro lugar, examinaremos os produtos aplicados dérmicamente. A camada mais externa da pele é uma camada fina e hidrofóbica de células mortas chamada estrato córneo. Tem uma função protetora e atua como uma barreira muito eficaz ao fluxo de umidade. Como esta é a superfície sobre a qual os produtos dermatológicos são aplicados, é melhor que o produto (ou pelo menos a parte do produto que contém o medicamento) seja lipofílico.
Em contraste, as superfícies das membranas mucosas são cobertas por uma camada de glicoproteínas e mucinas hidrofílicas (junto com outros compostos, como enzimas antimicrobianas e imunoglobulinas). Por causa disso, as formulações destinadas à aplicação em membranas mucosas precisam ser hidrofílicas.
Um segundo aspecto que deve ser considerado é o local de ação do medicamento na pele ou na mucosa.
Os produtos aplicados às membranas mucosas destinam-se normalmente a resolver problemas no muco, como infecções, ou nas camadas celulares mais externas, como inflamação. A alta taxa de produção de muco pelas membranas mucosas geralmente impede a penetração profunda do medicamento nas membranas.
Os produtos aplicados na pele podem ser destinados a um efeito puramente de superfície. Isso inclui os folículos capilares (por exemplo, para alopecia) e as glândulas sebáceas (para acne). Nesse caso, nenhuma penetração da droga através do estrato córneo é necessária (ou desejada).
Para outras indicações dermatológicas, a penetração através do estrato córneo será necessária quando o medicamento precisar atuar na epiderme (por exemplo, psoríase), na camada de células basais (por exemplo, carcinoma basocelular) ou na derme.
A penetração do medicamento além da derme, na camada subcutânea e além raramente é necessária. A aplicação tópica de medicamentos para administração sistêmica (por exemplo, nicotina e nitroglicerina) é melhor alcançada por meio da tecnologia de patch
Do ponto de vista regulatório, existem dois tipos de medicamentos tópicos: aqueles disponíveis somente sob prescrição (Rx) e aqueles disponíveis “sem receita” (OTC) em farmácias e outras lojas.
Os produtos OTC vêm em dois “sabores” regulatórios:
Aqueles que estão em conformidade com uma das monografias publicadas que descrevem, em detalhes os ingredientes ativos aceitáveis e as quantidades permitidas, (frequentemente) os ingredientes inativos aceitáveis e os requisitos de rotulagem. Esses produtos não requerem revisão e aprovação da FDA antes da comercialização. 21 CFR parte 330 fornece uma visão geral detalhada desta classe de medicamentos.
Para administração tópica, existem cinco monografias aplicáveis:
Para os medicamentos que não estão em conformidade com uma das monografias, o processo para aprovação do FDA é o mesmo que para um medicamento Rx - um NDA, ANDA ou aplicação 505 (b) (2) (o que for apropriado) é arquivado.
Na parte dois desta postagem do blog, discutimos os vários tipos de produtos tópicos (pomadas, cremes, géis, sprays e loções), detalhando suas características em termos de formulação e uso.
Sobre o autor: Dr. David Barnes
O Dr. David Barnes é o fundador, diretor executivo e diretor científico da Velesco Pharmaceutical Services . A experiência de Dave está na formulação de medicamentos e no desenvolvimento de produtos farmacêuticos.
Obtenha informações de um fabricante de equipamentos farmacêuticos sobre os fatores que os fabricantes de cannabis devem considerar ao comprar um misturador.
Quais são os fatores que os fabricantes de cannabis devem considerar ao comprar um mixer? Como o tamanho / capacidade e a capacidade de aumentar a escala influenciam nisso?
Viscosidade, densidade, necessidade de cisalhamento, temperatura operacional e vácuo / pressão e tamanho do lote alvo ou capacidade de produção diária são todas informações básicas que devem ser discutidas em detalhes com o fornecedor do misturador. Considere também o método e a ordem das adições de matéria-prima e como o produto acabado seria descartado. Se houver vários estágios de mistura, eles podem ser executados em uma única máquina para eliminar as etapas de transferência? Fabricantes com visão de futuro selecionam um mixer escalável que é um pouco maior do que as necessidades atuais para permitir o crescimento. Os programas de aluguel / teste são uma ótima maneira de testar um mixer específico antes de fazer um compromisso de compra. Ele permite que os fabricantes determinem tempos de lote realistas e identifiquem quaisquer gargalos potenciais relacionados à mistura, controle de temperatura, transferência de produto, limpeza, etc.
Qual é a importância do cisalhamento em um processo de mistura? Como o cisalhamento afeta as diferentes aplicações de mistura (bebidas x confeitos x produtos assados)?
O cisalhamento é importante para a homogeneização, solubilização, emulsificação, umectação do pó e desaglomeração. O nível de cisalhamento ideal varia de uma formulação para outra. Dispersões e emulsões finas normalmente requerem alto cisalhamento para atingir a estabilidade, textura, cor, densidade, uniformidade, potência e outras métricas desejadas. Por outro lado, nem todos os produtos requerem cisalhamento intenso; a mistura muito agressiva pode superaquecer ou danificar irreversivelmente certas formulações. Por esta razão, é necessário selecionar a ação de mistura que é apropriada para a faixa de viscosidade e os requisitos de nível de cisalhamento de uma aplicação particular. A capacidade de velocidade variável também é frequentemente necessária.
Como o equipamento de mistura pode ajudar os fabricantes a superar a dificuldade de desenvolver emulsões de cannabis? Isso varia de acordo com a aplicação?
Usar o equipamento de mistura adequado é tão importante quanto acertar a fórmula perfeita e obter os ingredientes da melhor qualidade. Sem ele, um processo poderia inevitavelmente sofrer de baixo rendimento, retrabalhos frequentes, tempos de ciclo prolongados, inconsistências lote a lote, desperdício de matéria-prima ou contaminação do produto.
Existem modelos específicos de misturadores pelos quais os clientes de Ross no espaço da cannabis gravitam?
As Misturadoras de Alto Cisalhamento de Laboratório são as mais procuradas por sua versatilidade e economia. Esses mixers plug-and-play permitem que os usuários finais preparem emulsões superiores em béqueres e recipientes padrão de até 4 galões por vez. Eles são muito adequados para trabalho de desenvolvimento e produção em pequena ou em escala piloto de emulsões e dispersões de baixa viscosidade.
Para aplicações mais espessas que requerem aquecimento / resfriamento e desaeração durante o processo de dosagem, os misturadores de eixo duplo são máquinas populares. Isso inclui um agitador de âncora com raspadores que facilitam uma troca contínua de materiais das superfícies do vaso em direção ao centro do lote.
Por último, os liquidificadores de fita são amplamente utilizados para aplicações secas, como suplementos em pó, preparações de comprimidos ou cápsulas, misturas para panificação, bebidas em pó, adoçantes, café, chá, ervas, especiarias e farinhas. Um misturador de fita com barra de pulverização permite a adição uniforme de componentes líquidos menores em sólidos a granel.
O que os representantes da Ross aprenderam sobre a maconha desde que começou a trabalhar com esses clientes? Eles descobriram que há uma curva de aprendizado para clientes que acabam de entrar no espaço da cannabis?
Investir em um mixer de laboratório escalonável é uma virada de jogo. Os clientes novos no espaço da cannabis ficam agradavelmente surpresos por poderem adquirir um misturador de alto cisalhamento de laboratório escalonável de forma rápida e acessível. É uma máquina básica que ajuda pequenos laboratórios e empresas a criar várias formulações com um caminho claro para aumentar a escala quando chegar a hora.
Entrega dentro do prazo: Desafios das Formulações de Liberação Controlada
Tecnologia Farmacêutica , TecnologiaFarmacêutica, Edição de setembro de 2021 , Volume 45 , Edição 9
Páginas: 16-22
Consistência, robustez e compreensão do API e dos excipientes de liberação controlada são essenciais para uma dosagem bem-sucedida do medicamento.
Andrii Zastrozhnov - Stock.adobe.com
O controle da taxa e / ou local em que uma API é lançada fornece aos desenvolvedores de medicamentos novas maneiras de criar medicamentos que são mais gentis para os pacientes, mas igualmente eficazes. O controle da liberação do API elimina as flutuações nos níveis plasmáticos da droga, o que normalmente leva a efeitos colaterais reduzidos, e também permite a redução do número de doses necessárias por dia, de acordo com Jessica Mueller-Albers, diretora de marketing estratégico para entrega oral de drogas soluções na Evonik Health Care.
Os produtos ideais de liberação controlada permitem a administração uma vez por dia para terapias orais e não menos do que uma vez por semana até a cada seis semanas para tratamentos parenterais, acrescenta Sudhakar Garad, chefe global de perfis farmacêuticos do Novartis Institutes for BioMedical Research. Doses de liberação controlada também são fáceis de engolir ou administrar, econômicas, estáveis em temperatura ambiente por pelo menos dois anos e fáceis de embalar e despachar.
Outras propriedades importantes, observa Mueller-Albers, incluem um excelente efeito de retardo em baixas doses de polímero, muito bom comportamento de compressão, nenhum efeito etanólico nas propriedades de inchaço dos APIs para evitar o despejo de dose se um paciente consumir álcool e camadas finas de polímero para garantir curto tempos de processamento e revestimento.
Alcançar esses objetivos pode ser um desafio, dadas as propriedades em evolução dos APIs e o desejo crescente de desenvolver medicamentos mais direcionados. Felizmente, existe uma ampla gama de mecanismos de liberação controlada disponíveis hoje.
Consistência é a chave
As formulações de liberação controlada bem-sucedidas fornecem a liberação da droga durante um período definido de tempo em uma taxa específica e em locais-alvo, como o trato gastrointestinal (GI), pele, músculo, etc., de acordo com Simon Chen, vice-presidente da Bora Pharmaceuticals .
A propriedade mais importante ao projetar uma formulação de liberação controlada, afirma Brad Beissner, cientista de desenvolvimento II da Metrics Contract Services, é garantir sua robustez de liberação de API, particularmente para APIs com uma faixa terapêutica estreita.
“Uma formulação de liberação controlada bem formulada é projetada para liberar o medicamento de maneira confiável e consistente em uma taxa de liberação predefinida e no local ideal de absorção para sua atividade”, diz Anil Kane, chefe global de assuntos científicos técnicos da Pharma Serviços, na Thermo Fisher Scientific. É fundamental que a formulação seja consistente em desempenho em populações globais de pacientes, grupos de idade e estados de doença.
Robustez com relação à consistência de fabricação também é criticamente importante para formulações de liberação controlada, de acordo com Ron Vladyka, diretor de serviços científicos, entrega oral e especialidade da Catalent. “O fator determinante que faz a unidade de dosagem progredir de um protótipo para um produto comercialmente viável é sua capacidade de ser repetidamente fabricado em um ambiente comercial”, diz ele.
A liberação do medicamento também deve ser consistente, previsível e reproduzível em perfis populacionais, de acordo com Firouz Asgarzadeh, vice-presidente de produtos farmacêuticos da BioDuro. Perfis de liberação previsíveis, observa ele, tornam mais fácil determinar o número de doses necessárias para manter os níveis terapêuticos de um API no plasma de um paciente e permanecer abaixo dos níveis tóxicos. A reprodutibilidade robusta em um amplo espectro de pacientes, independentemente da variabilidade intra-paciente, é necessária para evitar a necessidade de personalizar cada medicamento para cada paciente, acrescenta Asgarzadeh.
A taxa de liberação do API no local apropriado ao longo do trato digestivo também deve ser controlada de forma precisa e reprodutível para atingir a biodisponibilidade ideal do medicamento após a administração oral e garantir uma resposta clínica reproduzível, de acordo com Torkel Gren, diretor sênior de tecnologia oficial e líder de investimentos estratégicos na Recipharm. “Fazer isso geralmente significa que os parâmetros do processo e as qualidades dos excipientes devem ser controlados com muito cuidado e rigor em termos de carregamento para garantir a taxa de liberação desejada de forma consistente em todo o lote e evitar variação durante os testes e depois”, observa ele.
Em geral, resume Tejas Gunjikar, líder em inovação e desenvolvimento de aplicativos para os negócios de Soluções Farmacêuticas da IFF no Sul da Ásia, as formulações de liberação controlada devem fornecer a liberação controlada de medicamento desejada e consistente; deve ser escalonável, estável e fácil de administrar; e deve ajudar a reduzir a frequência da dosagem e os efeitos colaterais, fatores que levam a melhores resultados terapêuticos para os pacientes. “Essas formulações são geralmente mais aceitáveis e alcançam sucesso comercial”, afirma ele.
Robustez de excipientes preferidos
Uma formulação e um processo de liberação controlada, se não forem cuidadosamente projetados, podem provavelmente resultar na liberação inconsistente do medicamento, resultando em variabilidade na resposta terapêutica, descarte de dose e / ou rejeições de qualidade. O despejo de dose pode ocorrer se o mecanismo de liberação controlada não funcionar, resultando potencialmente em efeitos colaterais ou toxicidade nos casos em que o medicamento tem uma pequena janela de segurança, de acordo com Kane. Além disso, se o processo de fabricação do medicamento não for robusto, podem ocorrer rejeições de qualidade, incluindo desvios, fora das especificações e rejeições de lote, que podem levar a perdas de fabricação e / ou financeiras, acrescenta.
A construção de robustez no medicamento começa no início do desenvolvimento da formulação com a seleção de excipientes robustos, de acordo com Vladyka. “Em geral, a seleção de excipientes para as formas de dosagem de liberação controlada é realizada em conjunto com o perfil do produto alvo de qualidade e as propriedades físicas e químicas da substância medicamentosa, mas é governada pela tecnologia que está sendo empregada para fabricar as unidades de liberação controlada, " ele diz.
Refinamento adicional ou seleção de propriedades de excipiente críticas podem ser necessários para modular a liberação controlada ou localizada de fármaco, tal como dimensionamento adicional de grânulos de núcleo para um processo de estratificação ou a seleção de lotes específicos de polímero com base em valores de substituição de grupo funcional. Em alguns casos, uma combinação de diferentes polímeros com diferentes distribuições de peso molecular, graus de substituição e outras características - todas as quais devem ser cuidadosamente controladas - são necessárias para atingir a taxa de liberação de API desejada, observa Philippe Gorria, diretor sênior de formulação desenvolvimento para Recipharm.
“Independentemente disso, o impacto dos excipientes estabelece uma base sólida para a otimização e desenvolvimento da formulação e do processo do medicamento, permitindo o desenvolvimento de um produto robusto que pode ser fabricado de forma confiável em um ambiente comercial”, afirma Vladyka.
Projetar a forma de dosagem de liberação controlada usando o mecanismo ou princípio mais apropriado de liberação do fármaco é a chave, juntamente com a escolha, qualidade e quantidade dos excipientes funcionais críticos, observa Kane.
Os excipientes mais preferidos para uma formulação de liberação controlada bem-sucedida oferecem um alto grau de desempenho reproduzível e são seguros para uso em liberação controlada oral, afirma True Rogers, cientista sênior no negócio de Soluções Farmacêuticas da IFF. Exemplos de tais materiais são derivados de celulose incluindo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose, acetato ftalato de celulose, etc., e excipientes sintéticos, tais como óxidos de polietileno e polimetacrilatos. Certos excipientes derivados naturalmente à base de algas marinhas e gomas naturais também são usados, mas em menor grau, de acordo com Rogers.
Como os excipientes 100% sintéticos demonstram menos variação lote a lote com maior grau de modulação e controle, eles são usados com mais frequência para obter formulações robustas de liberação controlada, observa Asgarzadeh.
“Em última análise”, afirma Gorria, “os excipientes de liberação controlada devem ser adequados para o processo de fabricação, adequados para controlar a liberação do medicamento e estar disponíveis em uma qualidade reproduzível definida”.
Controle de liberação com excipientes
Embora os excipientes sejam tradicionalmente considerados ingredientes inativos, eles desempenham papéis funcionais em formulações de liberação controlada. Portanto, é fundamental, enfatiza Asgarzadeh, ter um excelente conhecimento da ciência dos materiais e das propriedades estruturais de excipientes selecionados para superar os vários desafios enfrentados pelos formuladores. “Excipientes selecionados de forma sábia e criteriosa facilitarão a obtenção do perfil de liberação desejado de um medicamento de liberação controlada, o que, em última análise, afeta os efeitos terapêuticos direcionados do medicamento a um paciente”, diz ele.
Kane também enfatiza que, embora a seleção dos excipientes com a funcionalidade adequada e seus níveis correspondentes na formulação do medicamento sejam críticos para o desempenho do medicamento de liberação controlada, uma compreensão mais profunda de como a variabilidade nos excipientes pode afetar o medicamento o desempenho e a estratégia de controle proposta também é uma consideração importante.
Excipientes funcionais que têm um impacto direto no desempenho da unidade de dosagem e sua robustez incluem polímeros, agentes modificadores de pH e surfactantes, que são usados para controlar e mitigar fatores negativos ao combinar várias tecnologias de habilitação e liberação controlada, de acordo com Vladyka . Ele acrescenta que misturas de polímeros binários ou ternários adequados podem inibir ou atrasar a recristalização de uma substância amorfa do fármaco. Além disso, a disponibilidade de vários tipos e graus de excipientes permite a otimização do desempenho do API na formulação de liberação controlada e no sistema de entrega em desenvolvimento.
Além disso, de acordo com Chen, diferentes excipientes podem ser usados não apenas para ajudar a modificar as taxas de liberação de APIs usando o mesmo mecanismo de liberação, mas para modificar as taxas de liberação de APIs produzidos usando diferentes processos de fabricação, como revestimento, mistura, fusão a quente extrusão (HME), secagem por pulverização e muito mais.
“Uma vantagem de usar excipientes ou polímeros versáteis de um fornecedor experiente é que eles podem ser aplicados a uma ampla gama de medicamentos e usados para diferentes abordagens de formulação, como sistemas baseados em difusão ou de matriz, bem como em diferentes tecnologias de processo, como granulação, revestimento, compressão e HME ”, concorda Mueller-Albers. Ela também observa que os excipientes com longo histórico que foram investigados em vários ensaios in vivo e usados em produtos comercializados fornecem uma base sólida para uma correlação in vitro - in vivo bem-sucedida (IVIVC).
Para formulações de liberação controlada de alta dose, Garad observa que existem alguns excipientes especiais que desempenham um papel importante em permitir cargas de API mais altas.
É importante, no entanto, que os fornecedores de excipientes entendam completamente seus processos de fabricação e forneçam amostras de qualidade por projeto (QbD) que representam os intervalos observados para atributos de materiais críticos, como peso molecular do polímero, níveis de substituição relativa, tamanho de partícula, etc. , Afirma Beissner.
Os formuladores também podem ser proativos, diz Beissner. Por exemplo, para comprimidos de matriz hidrofílica, tendo pelo menos 25% em peso da formulação, o polímero de controle de taxa ajuda a limitar os efeitos de quaisquer variações de matéria-prima que ocorrem naturalmente e garante uniformidade de liberação de comprimido a comprimido no lote. Projetar revestimentos de liberação sustentada para uma espessura de revestimento específica de mg / cm2 com base na área de superfície do substrato, entretanto, torna mais fácil aumentar a escala do processo de revestimento por filme e fornece maior garantia de resultados repetíveis.
A tecnologia de liberação conduz a seleção de excipientes
Excipientes usados em formulações de liberação controlada são constituídos por duas classes principais: sistemas matriciais e reservatórios. O mecanismo que controla a liberação difere tanto para os sistemas quanto pela solubilidade da matriz (hidrofílica ou hidrofóbica), explica João Marcos Cabral de Assis, gerente técnico global de marketing para soluções farmacêuticas da plataforma oral da BASF.
Excipientes que podem formar filmes finos e matrizes de comprimidos são particularmente aplicáveis, de acordo com Gorria, porque podem controlar a liberação do fármaco limitando a dissolução e / ou difusão do fármaco, ou mesmo através de efeitos de bombeamento osmótico. A sensibilidade ao pH também afetará a seleção de excipientes para formulações de drogas destinadas a atingir um local específico dentro do trato intestinal. As formulações de liberação controlada são tipicamente obtidas utilizando polímeros de alto peso molecular, solúveis em água para formar comprimidos de matriz hidrofílica ou por revestimento de filme usando polímeros predominantemente insolúveis em água, de acordo com Beissner.
A maioria dos medicamentos de liberação controlada é formulada em matrizes hidrofílicas que liberam APIs por difusão do medicamento e erosão da matriz. Polímeros celulósicos como HPMC, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e metilcelulose são os polímeros mais comuns usados em formulações de liberação prolongada. Alginatos, carbopol e gelatina são exemplos menos comuns desses materiais.
Matrizes hidrofóbicas liberam APIs por meio da difusão de drogas porque a matriz é insolúvel em água e não sofre erosão. A solubilidade do API é, portanto, um fator crítico para o sucesso dessas formulações, segundo Assis. Ele cita a cera de carnaúba, o álcool cetílico, o óleo de rícino hidrogenado, as ceras microcristalinas, a etilcelulose (EC), o ácido esteárico e o acetato de polivinila (PVAc) como exemplos de matrizes lipofílicas.
A seleção de uma matriz hidrofílica ou hidrofóbica, como o polimetacrilato dependente do pH ou independente do pH, é principalmente determinada pela solubilidade da droga porque um efeito potencial de auto-retardo da droga em pH mais alto terá uma influência na cinética de liberação, de acordo com para Mueller-Albers. O mesmo é verdadeiro para drogas altamente solúveis que podem exigir forte retardo durante a passagem do estômago.
Componentes solúveis são frequentemente adicionados a matrizes lipofílicas e revestimentos de filme insolúveis para atuar como formadores de poros para melhor ajustar a liberação do fármaco. Formadores de poros típicos são povidonas (polivinilpirrolidonas [PVPs]), copolímeros enxertados com polietilenoglicol-acetato de polivinila (PEG-PVAc), açúcares e PEGs.
Os sistemas de reservatório consistem em um núcleo contendo a droga, que pode ser multipartículas ou um único comprimido revestido com um filme insolúvel. A liberação do fármaco nesses sistemas, diz Assis, é realizada exclusivamente por difusão e modulada pela espessura da camada de filme, modificadores de permeabilidade e agregados de componentes centrais que alteram a atratividade da água. A aplicação é servida principalmente por excipientes formadores de filme insolúveis, como metacrilatos, EC e PVAc.
Para escolher o excipiente certo, Mueller-Albers recomenda que os formuladores considerem a natureza do API, como sua solubilidade, carga, etc .; o tipo e desenho da dosagem; a força e a duração do efeito de retardamento; o processo de fabricação preferido (isto é, compressão direta, granulação, revestimento, HME, secagem por pulverização, etc.); e se há necessidade de fácil deglutição, como para pacientes pediátricos e geriátricos.
Uma compreensão completa da funcionalidade e das propriedades do material dos polímeros é a chave para o projeto bem-sucedido de distribuição controlada, especificamente para matriz e liberação osmótica de droga de ordem zero, acrescenta Kane. Por exemplo, Chen comenta que para formulações de liberação retardada, excipientes dependentes de pH, como polímeros de metacrilato, fornecerão funcionalidade gastro-resistente; EC seria a escolha para liberação controlada independente do pH, como com sistemas de distribuição de drogas multipartículas (por exemplo, pelotas dentro de uma cápsula); HPMC seria a principal escolha para sistemas de entrega de liberação controlada monolítica; e polímeros à base de poli (DL-co-glicólido) (PLGA) seriam preferidos para formulações de injeção de depósito microsférico.
Como acontece com a maioria das formulações, Beissner acrescenta que a solubilidade do medicamento desempenha um fator importante na escolha do excipiente. "Polímeros de baixo peso molecular são geralmente usados para gerar um perfil de liberação de fármaco mais baseado em erosão para fármacos de baixa solubilidade, enquanto polímeros de peso molecular mais alto que incham mais e proporcionam um perfil de liberação de fármaco baseado em difusão são emparelhados com medicamentos de alta solubilidade ”, explica ele. A taxa de liberação de API de um revestimento de liberação sustentada é, entretanto, modificada pela alteração da proporção dos polímeros insolúveis em água e solúveis em água na formulação e a espessura do revestimento de filme.
Além disso, Gorria acrescenta que para um comprimido de matriz hidrofílica, o fluxo do pó e a compatibilidade serão importantes, enquanto para um produto que compreende pelotas revestidas, o polímero deve ser pulverizado e gerar uma película fina forte em cada pelota. Também depende se a liberação do API será restringida por dissolução lenta, pela formação de uma membrana semipermeável ou por meio de um gel.
Outros fatores de orientação podem incluir antecipar as características do paciente da população-alvo, como no caso de formulações pediátricas para as quais as opções de excipientes podem ser um tanto limitadas devido a questões de segurança e à disponibilidade de equipamento de processo, de acordo com Vladyka. “Os equipamentos de processo disponíveis podem ditar o tipo de excipientes que serão usados no processo de fabricação”, explica ele.
Por exemplo, Assis observa que para APIs pouco compressíveis, o PVAc pode fornecer a deformação plástica necessária para aumentar a compressibilidade e permitir a compressão direta simples, economizando tempo e custos de processo.
Da mesma forma, os revestimentos CE requerem grandes quantidades de plastificante para atingir a elasticidade necessária do filme, o que leva a complexidades de formulação e processo, segundo Assis. Além disso, embora algumas dispersões EC aquosas estejam disponíveis, elas têm tempos de cura longos e requerem altas temperaturas, portanto, a maioria das soluções de revestimento EC requerem o uso de solventes orgânicos. Os revestimentos à base de PVAc, ele observa, como filmes de dispersão aquosa, são alternativas atraentes com alta flexibilidade, liberação de fármaco independente do pH, temperaturas de cura mais baixas e menor risco de descarga de dose.
Encontrando a formulação inicial certa
O cientista de formulação enfrenta vários desafios ao formular um medicamento de liberação controlada. Esses desafios, segundo Gunjikar, se devem às propriedades do medicamento, como solubilidade, dose, manuseio, processabilidade, interações com outros componentes da formulação e necessidade de entrega a um local / região do corpo em um taxa predeterminada; liberação incompleta da API; e o mais importante, a capacidade de fornecer desempenho reproduzível para atingir consistentemente o resultado terapêutico desejado.
Mueller-Albers concorda que o principal desafio para formular medicamentos de pequenas moléculas de liberação controlada é que as propriedades do API influenciam a cinética de liberação e, portanto, não é tão fácil encontrar a formulação inicial certa.
No projeto de formulação de um medicamento de liberação controlada, Kane acrescenta que é essencial avaliar a variabilidade do excipiente no desempenho do medicamento e, portanto, é fundamental identificar as propriedades materiais mais impactantes do excipiente funcional, como um polímero ( comprimento da cadeia, viscosidade, comportamento de dilatação, etc.). “Essa compreensão da variabilidade do excipiente pode então ser combinada com o conhecimento de cada uma das propriedades da API e dos parâmetros do processo usados para fabricar o medicamento e desenvolver uma estratégia de controle apropriada que garanta o fornecimento consistente de medicamento seguro e eficaz”, afirma ele.
“A experiência do formulador é crucial para enfrentar os desafios em medicamentos de pequenas moléculas de liberação controlada. Para formuladores com experiência limitada com formas farmacêuticas de liberação controlada, é essencial fazer parceria com um fornecedor que possa fornecer o excipiente, a tecnologia e o processo certos em um curto prazo. Quando os formuladores trabalham sob extrema pressão de tempo, também é importante ter uma solução de plataforma que possa ser aplicada a vários candidatos ”, diz Mueller-Albers.
A estreita colaboração entre os formuladores e fornecedores de ingredientes durante o desenvolvimento e aumento de escala do produto pode identificar ingredientes e propriedades que são essenciais não apenas para a qualidade, mas também para o desempenho, concorda Gunjikar. “Definir espaços de design de qualidade e desempenho leva a um medicamento mais robusto”, diz ele. Os fornecedores de excipientes líderes da indústria são um recurso subutilizado durante o desenvolvimento de formas farmacêuticas e seu conhecimento e experiência com a aplicação de excipientes podem ser usados para resolver problemas à medida que surgem, Ron Vladyka, diretor de serviços científicos, entrega oral e especialidade da Catalent , acrescenta.
O mais importante é iniciar o desenvolvimento da formulação inicial de formas farmacêuticas de liberação controlada com parceiros experientes, como fornecedores de excipientes, diz Mueller-Albers. “Estabelecer tais parcerias logo no início pode acelerar o desenvolvimento porque a formulação certa e os parâmetros de processo podem ser encontrados mais rapidamente. Descobrimos que a troca precoce entre um fabricante de excipiente e o formulador ajuda a superar desafios como a cura de revestimentos aquosos de liberação controlada por soluções de cura em processo e evitando o despejo de doses de álcool por meio da modulação de formulações ”, explica ela.
Atingindo o IVIVC, liberação de ordem zero e robustez
Um dos maiores desafios para as formulações de liberação controlada é atingir a CIVIV. “A relação entre uma propriedade in vitro de uma forma de dosagem e sua resposta in vivo é especialmente importante para formulações orais de liberação controlada”, afirma Mueller-Albers. Por meio do desenvolvimento e aplicação bem-sucedidos de um CIVIV, o desempenho do fármaco in vivo pode ser previsto a partir de seu comportamento in vitro . “O estabelecimento de um CIVIV significativo pode fornecer um substituto para estudos de bioequivalência, melhorar a qualidade do produto e reduzir a carga regulatória”, acrescenta ela.
Estabelecer essa correlação pode ser difícil, no entanto, devido às variações de absorção nos estados de alimentação e jejum para cada paciente e diferenças no trânsito do trato intestinal, metabolismo intestinal, etc., de paciente para paciente, acrescenta Assis.
A obtenção de uma liberação de ordem zero também pode ser considerada um desafio para os formuladores. “Os sistemas push-pull são uma alternativa para esse tipo de liberação, mas as tecnologias necessárias para sua fabricação são tão complexas que a maioria das empresas foge desses sistemas”, observa Assis. Recentemente, porém, ele observa que o uso de uma combinação de polímeros de matriz hidrofóbica funcional (por exemplo, PVAc) misturados na proporção apropriada com um polímero gastro-resistente, como ácido metacrílico e copolímero de acrilato de etila que atua como um formador de poro dependente de pH torna possível garantir a liberação linear.
Um desafio que continua a criar problemas para os formuladores é a dificuldade em alcançar a liberação direcionada de API no intestino grosso, de acordo com Gorria.
A estabilidade em várias formas também pode representar dificuldades. Por exemplo, mudanças nas características de dissolução são freqüentemente observadas quando o medicamento é armazenado, observa Thorsten Cech, especialista em aplicação de tecnologia farmacêutica e gerente do European Pharma Application Lab da BASF. Embora a cura possa minimizar esses riscos, essa propriedade continua sendo um atributo potencial de material crítico que requer investigação completa durante o desenvolvimento do produto.
Garantir a robustez da liberação do API também pode ser um desafio devido à variabilidade inerente dos polímeros usados em aplicações de liberação controlada, de acordo com Beissner. “É importante que as formulações de liberação controlada possam suportar essa variabilidade de matéria-prima de lote para lote”, diz ele.
Para garantir uma liberação robusta e reproduzível com variabilidade inter e intra-paciente mínima durante o período prolongado pretendido para liberação controlada, Asgarzadeh observa que os excipientes de polímero usados nessas formulações precisam permanecer intactos em todo o trato GI, facilitando de forma eficiente a difusão de API a partir do núcleo do medicamento através da membrana do excipiente ao longo do tempo, liberar o medicamento previsivelmente independente da dieta do paciente e fornecer liberação do nível terapêutico do API sem sofrer qualquer transformação física.
Formulação de drogas de liberação controlada de alta dose
A dose é o maior desafio do ponto de vista de Garad. “Nas formulações de liberação controlada, a dose deve ser menor que a dos medicamentos convencionais para que seja possível gerar uma formulação de tamanho palatável por via oral ou parenteral”, observa. A forma de dosagem final - um comprimido ou cápsula, por exemplo - pode ser muito grande depois de combinar várias doses e adicionar excipientes de controle de liberação, explica Gorria. Comprimidos e cápsulas grandes podem ser difíceis de engolir em crianças e pacientes idosos com disfagia, levando à redução da adesão do paciente e, portanto, à eficácia do tratamento.
Por esse motivo, Garad observa que as moléculas com uma janela terapêutica estreita normalmente não são candidatas ideais para liberação controlada. As moléculas de depuração muito baixa geralmente também não são boas candidatas, pois continuam se acumulando, o que pode levar a efeitos colaterais.
Superando desafios de solubilidade
APIs com solubilidade muito alta ou muito baixa criam desafios adicionais porque é difícil controlar seus perfis de liberação com excipientes, de acordo com Chen. Para APIs com baixa solubilidade, Vladyka observa que há uma necessidade de combinar tecnologias habilitadoras para aumentar a solubilidade aparente da substância medicamentosa dentro de uma forma de liberação controlada. “Em alguns casos”, diz ele, “essas duas tecnologias podem não ter processos de fabricação compatíveis e sua seleção pode limitar a preparação de formas farmacêuticas de liberação controlada”.
Especificamente, Vladyka aponta para técnicas de estado de alta energia para melhorar a solubilidade do fármaco, que ele observa podem não ser adequadas para o processamento de liberação controlada por solvente orgânico ou aquoso porque seu uso pode causar recristalização do fármaco e uma diminuição na solubilidade . O uso de APIs de estado de alta energia em reservatórios de drogas para liberação de drogas com base em difusão pode resultar potencialmente na recristalização do API, o que mudaria o perfil de liberação.
Apesar dessas preocupações, Cech aponta para a formação de dispersões sólidas amorfas (ASDs), particularmente via extrusão de fusão a quente (HME), como uma solução atraente para APIs pouco solúveis. “Foi demonstrado que o HME melhora a solubilidade e a biodisponibilidade e modula a liberação por meio da introdução simultânea de funcionalidades de liberação controlada”, explica ele. O comportamento de liberação controlada pode ser alcançado não apenas através da seleção cuidadosa do polímero usado para formar o ASD, mas também através da otimização da porosidade dos comprimidos produzidos a partir dos extrudados compactados.
Benefícios da abordagem sistemática
Embora seja possível projetar uma molécula para se ajustar a uma formulação de liberação controlada, isso geralmente não é viável. A prática atual, de acordo com Garad, é pegar uma molécula existente e encaixá-la em uma plataforma de tecnologia de forma farmacêutica de liberação controlada. “A chave é combinar as propriedades físico-químicas certas com as propriedades farmacocinéticas certas da molécula e a tecnologia certa de liberação controlada e o polímero ideal”, afirma.
A identificação proativa de atributos de materiais críticos e seu impacto na liberação de medicamentos é essencial, acrescenta Cech. A interação entre esses atributos e variáveis de processo (temperatura, pressão de compressão, etc.) e incompatibilidades de material também precisa ser estudada.
“Dependendo da solubilidade do API e de outras propriedades físico-químicas do medicamento, diferentes abordagens podem ser usadas pelos formuladores para garantir a probabilidade de sucesso e alcançar a liberação esperada da substância do medicamento. Considerações como matrizes hidrofílicas ou hidrofóbicas, formadores de filme e poros, viabilidade do processo de fabricação e estabilidade do produto podem fazer parte dos programas QbD para o desenvolvimento sistemático de medicamentos ”, observa Cech.
Vladyka também destaca a importância de usar o conhecimento e a compreensão sobre o medicamento em desenvolvimento para orientar a escolha da abordagem e em que estágio do processo começar. Uma estratégia bem-sucedida requer uma combinação de profundo conhecimento de formulação e testes empíricos, acrescenta Asgarzadeh.
Cech observa que o uso de métodos alternativos para investigar o processamento, como determinar a fluidez da porosidade, compactabilidade e capacidade de comprimidos e submeter formulações não otimizadas a testes de estabilidade no início para selecionar as mais robustas pode ser uma boa tática para garantir a qualidade e segurança do produto final medicamentos de liberação controlada.
As informações podem ser coletadas usando modelagem farmacocinética e estudos de solubilidade em vários meios, incluindo em fluidos gástricos simulados (para determinar logP, dose e estabilidade da solução). A formulação e o desenvolvimento do processo podem variar de uma ampla abordagem de forma de dosagem múltipla a um plano de desenvolvimento de tecnologia única e altamente focado.
Gren é a favor da investigação de vários princípios de formulação e combinações de excipientes para identificar a abordagem mais adequada para as necessidades de um determinado projeto, e também diz que é essencial determinar a compatibilidade entre todos os componentes da futura formulação para evitar fenômenos de degradação (polímero / polímero e / ou polímero / substância medicamentosa).
Igualmente importante, diz Vladyka, é o uso de excipientes de alta qualidade de fornecedores líderes da indústria que possuem atributos de qualidade bem caracterizados em todo o ciclo de vida de desenvolvimento. Como os excipientes desempenham um papel direto no próprio perfil de liberação controlada, Asgarzadeh acrescenta que eles devem ser selecionados com base na experiência anterior e nas propriedades demonstradas que satisfaçam as necessidades da própria API. “A capacidade de testar excipientes em modelos animais eficientes aumenta a probabilidade de identificar formulações que terão sucesso na clínica, ajudando a determinar quais excipientes funcionam melhor tanto in vitro quanto in vivo , fornecendo previsão relativa para perfis de liberação humana”, diz ele.
“Como todas as substâncias medicamentosas são diferentes, não existe uma solução única para todos”, conclui Gren. “Uma vez que um protótipo adequado é identificado, portanto, uma abordagem de design de experimento é útil para estabelecer uma formulação e um espaço de parâmetros de processo que fornece características robustas de liberação de drogas. Os formuladores podem então ter a certeza de que entendem como a formulação funcionará em uma variedade de situações do mundo real (vários meios fisiológicos), o que lhes permite refinar o produto acabado para garantir um desempenho consistente, independentemente das condições do mundo real ”, diz ele. .
Sobre o autor
Cynthia A. Challener, PhD, é editora colaboradora da Pharmaceutical Technology .
Detalhes do artigo
Pharmaceutical Technology Vol. 45, No. 9 de setembro de 2021 Páginas: 16-22
Citação
Ao se referir a este artigo, cite-o como C. Challener, “On Time Delivery: Challenges of Controlled-Release Formulations,” Pharmaceutical Technology , 45 (9) 2021.
