Progresso da pesquisa de preparações oftálmicas de imunossupressores
A oftalmopatia imune é um conjunto de doenças oculares autoimunes. Os imunossupressores são drogas que podem inibir a resposta imune do corpo. Considerando os efeitos colaterais dos medicamentos, como toxicidade hepatorrenal e a estrutura única do olho, a incorporação de imunossupressores em sistemas oftálmicos de administração de nanodrogas, como micropartículas, nanopartículas, lipossomas, micelas, implantes e géis in situ, tem as vantagens de melhorar a solubilidade, aumentar a biodisponibilidade , alta especificidade do alvo ocular e redução dos efeitos colaterais. Este estudo revisa pesquisas recentes e aplicações deste aspecto para fornecer uma referência para o desenvolvimento de um sistema de administração de medicamentos oftálmicos.
1. Introdução
Vários distúrbios imunológicos são causados por alterações imunopatológicas no olho, conhecidas coletivamente como doenças oculares imunes, que incluem rejeição de transplante de córnea, uveíte, degeneração macular relacionada à idade, retinite, retinopatia diabética e edema macular. O olho humano compreende estruturas anatômicas e barreiras fisiológicas que impedem que a droga chegue ao local patológico (Madni et al., Citação 2017). Existem vários métodos de administração, como aplicação local por gotejamento e injeção local (câmara anterior, subconjuntival e vítrea). Como as injeções são arriscadas, as gotas no segmento anterior são as mais aceitas pelos pacientes, principalmente para doenças oculares crônicas que requerem tratamento prolongado. A administração por gotejamento também pode utilizar uma via não corneana (esclera) para administração retroocular. Portanto, a hidrossolubilidade das moléculas determina seu transporte através da esclera e sua capacidade de escapar do sangue conjuntival e da lavagem linfática (Aydemir et al., 2004 ).
Os imunossupressores são uma grande classe de drogas químicas que inibem as respostas imunes anormais do corpo e a proliferação de células de resposta imune (macrófagos, como células T e células B) suprimindo a produção de anticorpos (Liu et al., 2016 ) . No transplante de órgãos, a rejeição imune pós-operatória pode inibir a expansão e proliferação de citocinas. A inibição das respostas autoimunes pode ocorrer em vários níveis, incluindo subconjuntos de células, citocinas e células imunes (Wang et al., 2021 ). Foi demonstrado que os medicamentos imunossupressores podem reduzir a rejeição de órgãos transplantados, aumentar as taxas de sobrevivência do enxerto e prolongar a vida útil dos receptores (Bauer et al., 2020). Quando combinado com antibióticos, tem a capacidade de inibir eficazmente a inflamação. Além disso, os agentes imunossupressores são eficazes no tratamento do câncer (Rollan et al., 2022 ) e algumas doenças causadas por autoimunidade anormal (Jayatilleke, 2022 ). Comparativamente a outras terapias, as terapias imunossupressoras têm como alvo as células imunes, regulando especificamente sua resposta imune. Alguns pesquisadores estudaram os distúrbios do pedigree da neuromielite óptica durante a gravidez. De acordo com os resultados, as mulheres sem imunoterapia tiveram maior probabilidade de recorrer à doença no período pós-parto inicial, e a incapacidade pós-parto foi mais grave (Shi et al., 2017). A terapia imunossupressora durante a gravidez e pós-parto pode reduzir o risco de recorrência e o grau de incapacidade. Além disso, os pesquisadores usaram terapia imunossupressora para tratar pacientes com anemia aplástica secundária à quimioterapia ou radioterapia do câncer, e 50% dos pacientes aliviaram sua anemia aplástica (Nakagawa et al., 2021 ) . A taxa de sobrevida global foi significativamente diferente daquela dos pacientes sem terapia imunossupressora ( p < 0,05).
A rejeição imune causada por transplante de órgãos (incluindo transplante de córnea) é mais comumente tratada por meio de administração sistêmica, como a administração oral, que é propensa a causar imunossupressão sistêmica e reações adversas graves. Os imunossupressores podem apresentar especificidade de órgão e/ou toxicidade sistêmica, como toxicidade hepatorrenal, hipertensão, diabetes de novo desfecho após transplante (NODAT) ou diabetes média pós-transplante (PTDM) (Davidson et al., 2003), dislipidemia (Laish et al ., 2011 , Lucey et al., 2013 ), aumento do risco de doença cardiovascular (Wojciechowski & Wiseman, 2021). Além disso, eles também foram implicados na patogênese do diabetes, hipertensão, hiperlipidemia e estigma cosmético. Os imunossupressores incluem principalmente corticosteróides, agentes alquilantes, agentes antimetabólicos, inibidores da calcineurina e inibidores do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). A Tabela 1 lista a classificação dos imunossupressores, drogas representativas e reações adversas típicas. Os antibióticos também são necessários no transplante de órgãos para prevenir a infecção, o que pode enfraquecer a imunidade. Drogas antimetabólicas são usadas principalmente em pacientes graves, que podem matar células imunes diretamente. Possuem grande efeito inibitório, acompanhado de grande número de efeitos colaterais, como supercongestão gastrointestinal, citopenia e hepatite. Agentes alquilantes aumentam o risco de mortalidade relacionada ao câncer. Portanto,1997 ). Além disso, os efeitos colaterais dos corticosteroides se manifestam principalmente no desenvolvimento de obesidade, intolerância à glicose, osteoporose, necrose isquêmica, distúrbio do crescimento linear (crianças), glaucoma, catarata, miopatia e complicações neuropsiquiátricas após o transplante (Danovitch, 2005 ) . A toxicidade aguda dos inibidores da calcineurina inclui hipertensão, disfunção renal e distúrbios neurológicos, como tremores e convulsões (Bennett et al., 1996 ). Além disso, eles desempenham um papel no desenvolvimento de diabetes, hipertensão e hiperlipidemia (Nankivell et al., 2003 ). Os inibidores de mTOR podem levar a hiperglicemia, dislipidemia, neurotoxicidade, estomatite, má cicatrização de feridas, pneumonia, edema vascular, linfedema, osteonecrose (Nguyen et al., 2019 ).
Embora esses imunossupressores causem muitos efeitos colaterais, alguns medicamentos não são recomendados para uso clínico. Por exemplo, drogas antimetabólicas causam muitos danos ao corpo humano. É raro o uso de drogas antimetabólicas como parte da terapia imunossupressora. O risco de câncer de agentes alquilantes levou as pessoas a defender agentes não alquilantes (Jabs, 2018 ). Além disso, os principais riscos do uso de corticosteroides nos olhos são catarata, tendência a infecções e pressão intraocular elevada, podendo levar ao glaucoma (Burkholder & Jabs, 2021). Em comparação com os três primeiros, este inibidor de calcineurina e o inibidor de mTOR têm relativamente poucos efeitos colaterais, incluindo hepatotoxicidade, hipertensão, necrose óssea e outros efeitos colaterais sistêmicos. A preparação da nano preparação local do olho pode aumentar melhor o direcionamento do olho e reduzir os efeitos colaterais em todo o corpo. Portanto, drogas de tratamento clínico para rejeição imune ocular estão sendo desenvolvidas em um hotspot (Cotovio et al., 2012 ).
Os imunossupressores oculares mais comumente usados são a ciclosporina (ciclosporina A, CsA), tacrolimus, sirolimus (rapamicina) e everolimus. Além da rejeição do transplante de córnea, esses imunossupressores também podem ser usados para tratar esclerite, degeneração macular, uveíte e oftalmopatia seca. A barreira hemato-ocular limita a biodisponibilidade ocular de medicamentos sistêmicos, enquanto todos os quatro imunossupressores são altamente lipofílicos e com baixa solubilidade em água quando administrados como colírios tópicos (solubilidade em água < 10 μg/mL, grande peso molecular, aproximadamente 1000 g/mol ). A Figura 1 representa as fórmulas estruturais de alguns imunossupressores oculares. Portanto, fármacos preparados em diversas formulações, como nanosuspensão, nanopartículas, lipossomas, micelas e implantes, podem melhorar sua solubilidade em água, reduzir sua toxicidade,
Figura 1. Fórmulas estruturais de ciclosporina, tacrolimus, sirolimus e everolimus.
(A) Ciclosporina, peso molecular 1202,61, solubilidade <10 μg/mL); (B) Tacrolimus (peso molecular 804,02, solubilidade 5-8 μg/mL); (C) Sirolimus (peso molecular 914,172, solubilidade 2,6 μg/mL); e (D) Everolimus (peso molecular 958,2, solubilidade 9,6 μg/mL).
A faixa de tamanhos de partícula varia consideravelmente de formulação para formulação, conforme mostrado na Figura 2. As micropartículas incluem microesferas e microcápsulas com tamanhos de partícula medidos em micrômetros. As microesferas são partículas esféricas formadas pela dispersão de fármacos em materiais poliméricos, enquanto as microcápsulas são cápsulas microscópicas criadas pelo encapsulamento de fármacos em cápsulas poliméricas. Notavelmente, se o tamanho das partículas administradas ao olho exceder 10 μm, ocorrerá uma sensação de corpo estranho. Nanossuspensões são sistemas de liberação nanocontrolada que consistem em sistemas coloidais discretos estabilizados por surfactante (Wang et al., 2016 ). Uma nanosuspensão protege soluções com baixa capacidade de dissolução em fluidos lacrimais com tamanhos de partícula entre 100 nm e 1000 nm.
Em comparação com as formulações oculares convencionais, as nanosuspensões reduziram o tamanho das partículas e aumentaram as áreas de superfície específica. Normalmente, as nanopartículas têm um raio ou tamanho característico abaixo de 100 nm. As nanopartículas híbridas podem penetrar nos tecidos oculares posteriores de forma mais eficaz devido às suas propriedades hidrofílicas. Os lipossomas são vesículas microscópicas compostas por bicamadas fosfolipídicas que encerram compartimentos aquosos com tamanhos de partícula de 25 nm a 1000 nm. Como os lipossomas podem ser administrados continuamente e formar depósitos dentro da córnea, eles têm sido amplamente utilizados para terapias direcionadas por muito tempo (Karn et al., 2014). Infelizmente, alguns estudos mencionaram que, devido à meia-vida curta dos lipossomas na superfície da córnea, as concentrações de CsA no humor aquoso e vítreo após o tratamento com lipossomas eram baixas, levando à liberação de CsA livre antes da penetração do lipossoma na córnea (Nikoofal -Sahlabadi et al., 2013 ).
Portanto, a CsA não pode entrar na extremidade posterior do olho para tratamento. Novos transportadores lipídicos (NLCs) são formulados a partir de uma mistura de lipídios sólidos e líquidos, o que evita o vazamento de drogas. NLCs têm boa biocompatibilidade e podem ser produzidos em larga escala por meio de homogeneização de alta pressão em comparação com outros carreadores coloidais (Li et al., 2008 ); no entanto, a adição de muitos excipientes resultou em baixa eficiência de carga do fármaco. Além das NLCs, as micelas poliméricas podem ser usadas para melhorar a penetração corneana e conjuntival, manter os níveis de drogas e reduzir os efeitos colaterais sistêmicos. Micelas são esferas anfifílicas automontadas por surfactantes com um raio de 10 nm a 100 nm (Kwon, 2003). Os surfactantes criam um núcleo hidrofóbico que envolve as moléculas hidrofóbicas. As micelas são mais dinâmicas que as nanopartículas poliméricas.
No entanto, o vazamento do medicamento pode ocorrer durante o armazenamento e transporte devido à difusão do medicamento para fora das micelas à medida que a temperatura flutua (Crean 2009 ). Em alguns estudos, drogas insolúveis foram preparadas como soluções aquosas por meio de solubilizantes por meio de um processo direto. No entanto, nenhuma das preparações acima mencionadas pode permanecer no olho por muito tempo devido à estrutura única do olho; a maioria das drogas se perde na superfície ocular e não consegue exercer melhor eficácia. O gel in situ é um tipo de preparação que sofre transição de fase imediatamente no local da aplicação após a administração no estado de solução, formando um gel semissólido reticulado não quimicamente a partir do estado líquido. Em vitro gel - a substância está em estado líquido - facilita o enlatamento e o transporte. Ele é convertido em gel no local da aplicação, aumentando assim o tempo de retenção no olho, reduzindo a frequência de administração e melhorando a adesão do paciente.
No entanto, alguns géis in situ podem prejudicar a visão. Além desses nanomedicamentos, os implantes oculares compreendem uma mistura de medicamentos e materiais poliméricos contidos em um dispositivo em miniatura ou preparados de acordo com uma determinada formulação. Com dosagem precisa, liberação estável do medicamento e alto direcionamento, os implantes são transplantados cirurgicamente no olho. Uma pequena dose de medicamento pode produzir efeitos terapêuticos. Se o implante causar uma reação adversa ou não for mais necessário, ele pode ser removido. Os implantes biodegradáveis podem ser degradados sem remoção cirúrgica.
Excipientes mencionados no artigo além de outros: Vitamina E TPGS , Poloxamer P 407
Baixe o estudo completo como PDF aqui: Progresso da pesquisa de preparações oftálmicas de imunossupressores
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