Definindo a farmacovigilância e revisando sua história

Fonte: Verista See More

Farmacovigilância (PV) é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como a ciência e as atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer outro problema relacionado a medicamentos. A PV concentra-se nas reações adversas a medicamentos, ou RAMs, que são definidas como qualquer resposta a um medicamento que seja nociva e não intencional, incluindo a falta de eficácia.

Em última análise, a PV está preocupada em identificar os perigos associados aos produtos farmacêuticos e em minimizar o risco de qualquer dano que possa ocorrer aos pacientes. Parece bastante simples, mas o processo pelo qual as empresas farmacêuticas passam para atender a esse requisito é bastante complexo. Mas antes, um breve histórico da Farmacovigilância. Incluí uma linha do tempo útil abaixo.

Linha do tempo histórica da farmacovigilância

Embora existam muitos eventos históricos significativos que contribuíram para a gênese do PV, esses marcos mostrados acima são apenas alguns dos significativos. Um dos eventos relatados anteriormente foi quando uma jovem, Hannah, morreu após receber anestésico clorofórmio antes da remoção de uma unha infectada. Embora a causa da morte não tenha sido determinada na época, começou a aumentar a conscientização sobre os eventos adversos relacionados à anestesia. É interessante pensar em quantos séculos se passaram sem esse tipo de detecção ou fiscalização.

Uma Visão Geral da Legislação e Regulamentações Importantes na História Farmacêutica

Origens dos EUA e da FDA

A Lei Federal de Alimentos e Medicamentos dos EUA foi formada em 30 de junho de 1906 com a aprovação da Lei de Alimentos e Medicamentos Puros de 1906. Essa lei proibiu o comércio interestadual de alimentos e medicamentos adulterados e com marcas incorretas e forneceu os elementos básicos para a proteção do consumidor. Além disso, em 1911, a organização começou a regulamentar contra as falsas indicações de medicamentos terapêuticos.

Em 1937, houve mais de 100 mortes associadas a um solvente usado em um elixir de sulfanilamida. O clamor público levou à criação da Lei de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos. Seu objetivo era renovar o sistema público de saúde e introduzir proteções quanto à segurança dos medicamentos antes de sua aprovação no mercado.

Origens da OMS e da EMA

A farmacovigilância européia mudou significativamente devido ao que é conhecido como a tragédia da talidomida, ou o desastre da talidomida, em 1961. O Dr. McBride, um médico australiano, observou uma conexão entre a malformação congênita de bebês e a talidomida. Em sua carta ao editor do Lancet Journal, ele destacou a incidência de malformações congênitas em bebês; 1,5% aumentou para 20% em mulheres que tomaram talidomida, que era comercializada como pílula para dormir, durante a gravidez [1]. A tragédia da talidomida levantou questões sobre a confiabilidade dos testes, operações da empresa e a importância do monitoramento das drogas após seu lançamento no mercado.

Em 1968, foi formado o Programa Internacional de Monitoramento de Medicamentos da OMS e, em 1995, foi criada a Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Embora houvesse outras atualizações legislativas e regulatórias importantes, uma das principais atualizações foi a definição formal de um Evento Adverso como “uma resposta a um medicamento nocivo e não intencional”. Esta definição abrangente abrange qualquer evento adverso após o uso de um medicamento, incluindo erros de medicação e usos fora dos termos do uso autorizado.

Todos esses eventos e outros abriram o caminho para uma maior conscientização sobre a formalidade da Notificação de Eventos Adversos e as responsabilidades das empresas de marketing em relação à segurança dos medicamentos. A importância dessa evolução não pode ser enfatizada o suficiente. Os clientes com os quais nos associamos na missão de Life Sciences também são impactados diretamente por essa prática, que é executada por meio de um processo complexo.

Fontes:

1. McBride WG. Talidomida e anomalias congênitas. Lanceta. 1961; ii:1358.

 

Bioisenções de força para medicamentos sólidos orais de liberação imediata: perspectivas europeias e americanas

Por Bilel Khedir, Opalia Pharma Recordati Group

Desenvolver um medicamento com múltiplas dosagens tem várias vantagens: ajuda a atender às necessidades individuais dos pacientes, oferece uma vantagem para medicamentos que requerem titulação, evita a quebra de comprimidos (o que é ruim para a estabilidade do medicamento) 1 e, no caso de medicamentos genéricos , contribui para melhorar o acesso a medicamentos de qualidade em todo o mundo. 2 No entanto, para um medicamento genérico, testes em humanos geralmente são necessários para demonstrar a equivalência, mas isenções podem ser consideradas em três casos principais: bioequivalência auto-evidente, bioisenções baseadas no sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) e bioisenções de força. 2

Uma bioisenção de força geralmente é reivindicada para uma dosagem adicional quando a bioequivalência foi estabelecida para uma dosagem e a bioisenção BCS não é aplicável. 2 Seis fatores precisam ser considerados com bioisenções de força adicional: 2

• A farmacocinética da substância medicamentosa
• A semelhança do processo de fabricação
• A composição qualitativa
• A composição quantitativa
• O perfil de dissolução
• A metodologia usada para analisar os perfis de dissolução

A mesma formulação poderia obter uma bioisenção de dosagem nos EUA, mas não na UE (e vice-versa) devido a diferenças nos requisitos de formulação. O mesmo conjunto de dados de estudos de dissolução pode produzir perfis semelhantes (portanto, medicamentos semelhantes) nos EUA, mas não semelhantes de acordo com os padrões da UE (e vice-versa) devido a diferenças na escolha do último ponto de tempo. Neste artigo, discutirei os requisitos da EMA e da FDA e os desafios associados ao reivindicar uma bioisenção de força.

1. Farmacocinética da Substância Medicamento

A força na qual os estudos de bioequivalência são feitos é determinada pela farmacocinética (PK) da substância medicamentosa. A definição de farmacocinética linear e a força para escolher se a PK é linear ou não linear diferem entre as perspectivas da EMA e da FDA.

EMA

A farmacocinética linear é definida como uma relação dose-ajustada da área sob a curva (AUC) das diferentes dosagens dentro de ± 25% (75%–133%). 2 A diretriz da EMA sobre bioequivalência define a farmacocinética linear como ocorrendo quando a diferença na AUC média ajustada à dose não é superior a 25% ao comparar a dosagem estudada (usada no estudo de bioequivalência) e a dosagem para a qual uma bioisenção é considerada. 3

Farmacocinética linear: Em geral, os estudos de BE são feitos na dosagem mais alta, mas a EMA aceita a dosagem mais baixa em dois casos:

• A substância medicamentosa é altamente solúvel.
• A dosagem mais alta não pode ser administrada por motivos de segurança/tolerabilidade.

Se ocorrerem problemas na sensibilidade do método analítico, a administração de uma dose maior é tolerada. 3

Farmacocinética não linear: Existem duas possibilidades:

• Aumento mais do que proporcional na AUC com o aumento da dose dentro do intervalo de dose terapêutica: A bioequivalência deve ser estabelecida utilizando apenas a dosagem mais elevada.
• Aumento menos do que proporcional na AUC com o aumento da dose acima do intervalo terapêutico: Neste caso, são necessários dois estudos de bioequivalência com as dosagens mais altas e mais baixas.

Exceção: Se a não linearidade for causada por saturação de absorção e solubilidade não limitada (os produtos genéricos e de marca não contêm excipientes que possam alterar a motilidade gastrointestinal ou proteínas de transporte e o restante das condições para a bioisenção de dosagem for atendida), é suficiente para demonstrar a bioequivalência com a força mais baixa ou uma força na faixa linear. 3

FDA

A FDA não fornece uma definição de farmacocinética linear semelhante à dada pela EMA. 1

Farmacocinética linear: A FDA recomenda conduzir o estudo BE na dosagem mais alta. O uso de menor resistência é permitido por razões de segurança. 4

Farmacocinética não linear: Se a farmacocinética não for linear, a questão da aceitabilidade de uma bioisenção de dosagem é uma questão de revisão da agência, a menos que seja publicada uma orientação específica do produto que contenha detalhes. 4

2. Similaridade do processo de fabricação

A EMA e a FDA exigem o mesmo processo de fabricação para todos os pontos fortes. Ter o mesmo processo de fabricação significa que ambos os medicamentos (de baixa e alta dosagem) devem ter a mesma forma farmacêutica (se uma dosagem for um comprimido, a outra deve ser um comprimido, não uma cápsula e vice-versa). Mas, ao contrário do FDA, o EMA aceita diferentes locais de fabricação para os pontos fortes do medicamento em questão. 2

3. Composição Qualitativa

A EMA e a FDA exigem que todos os ingredientes ativos e inativos sejam iguais. No entanto, sabores, cores, revestimentos (exceto mudanças entre filmes e revestimentos de açúcar) e tintas podem ser diferentes. 2

4. Composição Quantitativa

FDA

A FDA espera que o núcleo de cada força esteja na mesma proporção. Por outro lado, para substâncias medicamentosas de alta potência/baixa porcentagem ( ≤10%) 2 , nenhuma proporcionalidade é exigida, mas três condições devem ser atendidas:

• O peso total da forma de dosagem permanece o mesmo para todas as dosagens (±10% tolerado).
• Os mesmos ingredientes inativos são usados.
• A mudança em qualquer força é obtida alterando a quantidade do ingrediente ativo e um ou mais ingredientes inativos .

A FDA afirma que outras diferenças podem ser aceitas com a devida justificativa. 1

A FDA também espera que cada força tenha a mesma forma. 2

EMA 1

Para o EMA, a composição quantitativa deve estar na mesma proporção; desvio desta regra é aceito sob três condições:

• A quantidade da substância ativa é inferior a 5% do peso do núcleo do comprimido ou do conteúdo da cápsula.
• As quantidades dos diferentes excipientes principais são as mesmas para as dosagens em questão.
• A quantidade de um enchimento é alterada para contabilizar a alteração da substância ativa.

5. Estudos de dissolução in vitro

Perfis comparativos de dissolução in vitro são exigidos pela FDA e EMA, mas existem algumas diferenças em termos de detalhes sobre: ​​2

• Os produtos a serem comparados
• O número de unidades
• O aparelho necessário
• A mídia necessária

FDA 2

Produtos a serem comparados: Diferentes pontos fortes do produto de teste e do produto comparador (marca).

Número de unidades: 12

Aparelho necessário: Paddle (50 rpm) e cesto (100 rpm) são usados.

Mídia necessária: A FDA exige testes no meio de controle de qualidade acordado. O uso de surfcatnat é aceito.

Apresentação dos dados de dissolução: Um conjunto completo de perfis de dissolução

Linha de produtos de teste (genérica) :

• Dosagem de referência (biolote: o lote usado no estudo de bioequivalência) (por exemplo, a dosagem de 100 mg de medicamento genérico)
• Força de teste (por exemplo, 50 mg de medicamento genérico)

Linha de produtos de referência (marca) :

• Duas dosagens (potência de 100 mg do medicamento de marca e concentração de 50 mg do medicamento de marca)
• A comparação estatística só é necessária dentro da linha de produtos de teste, tendo como referência o biolote da dosagem de referência.

EMA 2

Produtos a serem comparados: A EMA exige que estudos de dissolução sejam feitos dentro da linha de produtos de teste.

Número de unidades: 12

Aparelho necessário: Paddle (50 rpm) e cesto (100 rpm) são usados.

Meio necessário: Meio de controle de qualidade e três pHs diferentes na faixa de pH fisiológico: ácido clorídrico 0,1 N (pH 1,2), tampão acetato (pH 4,5) e tampão fosfato (pH 6,8). O uso de surfactante só é possível no meio QC.

Apresentação dos dados de dissolução:

Linha de produtos de teste (genérica):

• Dosagem de referência (biolote: o lote usado no estudo de bioequivalência) (por exemplo, a dosagem de 100 mg de medicamento genérico)
• Força de teste (por exemplo, 50 mg de medicamento genérico)
• A comparação estatística é necessária entre as duas forças da linha de produtos de teste em cada meio testado.

Linha de produtos de referência (marca):

• Os dados de dissolução das dosagens do produto de referência são necessários apenas em alguns casos, que são discutidos na próxima seção.

6. A Metodologia Utilizada para Analisar os Perfis de Dissolução

Os perfis de dissolução devem ser comparados usando f2, cálculo do fator de similaridade, a menos que a dissolução dos medicamentos seja muito rápida. Para a FDA e a EMA, a dissolução muito rápida ocorre quando mais de 85% da droga é dissolvida tanto para o produto de referência quanto para o produto de teste em 15 minutos. 5

O fator de similaridade f2 é um parâmetro estatístico usado para demonstrar similaridade entre perfis de dissolução. Proposto em 1996 por Moore e Flanner, f2 pode ser descrito como a transformação recíproca da raiz quadrada da soma do erro quadrado e é uma medida da similaridade na dissolução percentual entre dois perfis: 5

Análise Estatística 5

Para obter resultados confiáveis, ambas as agências (EMA e FDA) impõem certas condições ao calcular o fator de similaridade que cobrem três aspectos principais:

• Número mínimo de pontos de tempo

Para comparação do perfil de dissolução, a EMA e a FDA exigem um mínimo de três pontos de tempo. A amostragem deve ser feita pelo menos a cada 15 minutos de acordo com ambas as agências, mas a amostragem em intervalos de 5 e 10 minutos pode ser útil para a dissolução rápida de medicamentos e muito útil para caracterizar completamente o perfil de dissolução e evitar obter um f2 tendencioso. Assim, a escolha dos tempos de amostragem apropriados requer um estudo de dissolução preliminar. 5

• último ponto de tempo

De acordo com a EMA, o último ponto de tempo a ser incluído na análise f2 é quando qualquer um dos produtos de referência e teste atingir 85% ou uma assíntota for atingida. Por outro lado, o FDA define o último ponto no tempo como o ponto no tempo em que não mais do que um valor médio (produto de teste e referência) é ˃ 85% . 5

Para o mesmo conjunto de dados, a aplicação dessas duas regras pode resultar em um f2 abaixo de 50 e acima de 50. É por isso que a escolha do último ponto no tempo é muito importante em uma análise de f2.

• Coeficiente de critérios de variação

O FDA exige um coeficiente de variação ≤ 20% para os primeiros pontos de tempo (15 minutos ou menos) e ≤ 10% nos outros pontos de tempo. 5

O EMA requer um coeficiente de variação ≤ 20% para o primeiro ponto de tempo e ≤ 10% do segundo ao último ponto de tempo. 5

Interpretação dos resultados dos estudos de dissolução in vitro

FDA : Se o f2 (dentro dos pontos fortes da linha de produto de teste) estiver entre 50 e 100, os perfis de dissolução são considerados semelhantes. No entanto, no caso de bioisenções de força, um f2 de < 50 pode ser devido à falta de condições de afundamento. Isso pode ser demonstrado comparando duas dosagens na mesma dose (linha de produtos de teste). A FDA pode exigir o cálculo f2 da força da linha de produtos da marca caso a caso. 2

EMA  : Um f2 entre 50 e 100 para perfis de dissolução também é necessário para provar a similaridade. Se o f2 for menor que 50, isso pode ser devido à falta de condições de afundamento; isso é demonstrado comparando duas dosagens na mesma dose (da linha de produtos de teste). Além disso, a EMA exige um f2 < 50 entre as duas dosagens da linha de produtos da marca para provar que a diferença está relacionada à substância do medicamento e não à formulação. 1

Observe a definição de condições de sumidouro: A Farmacopeia Europeia define as condições de sumidouro como um volume de meio de dissolução equivalente a três a 10 vezes o volume de saturação. De acordo com a US Pharmacopeia, a condição de sumidouro é satisfeita quando o meio de dissolução é capaz de dissolver uma quantidade de fármaco três vezes maior que a quantidade de fármaco a ser testada. 6

Conclusão

Os requisitos para bioisenções de dosagem na UE e nos EUA são diferentes em termos de definição de linearidade farmacocinética, similaridade de composição qualitativa e quantitativa e estudos de dissolução in vitro necessários e sua análise estatística (análise f2). Além disso, a escolha de um produto de referência (produto de marca) é fácil do ponto de vista americano, pois o FDA possui uma lista clara de medicamentos listados de referência (RLD), enquanto os países da UE podem ter diferentes medicamentos de referência.

Essas diferenças podem exigir que as empresas farmacêuticas formulem um medicamento diferente para cada apresentação, o que é muito caro. Assim, um diálogo entre os diferentes órgãos pode ser útil para minimizar essas divergências.

Referências

1. Cardot, JM, Garcia-Arieta, A., Paixão, P., Tasevska, I., & Davit, B. (2018). Implementando a bioisenção de força adicional para genéricos: abordagens e desafios recomendados pela EMA para uma submissão ao FDA dos EUA. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 111, 399-408.
2. Crane, C., Santos, GML, Fernandes, EAF, Simon, C., Tam, A., Triana, DG, ... & Garcia-Arieta, A. (2019). Os Requisitos para Bioisenções de Força Adicional para Formas de Dosagem Oral Sólida de Liberação Imediata em Reguladores e Organizações Participantes do Programa Internacional de Reguladores Farmacêuticos: Diferenças e Comunalidades. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 22, 486-500.
3. Agência Europeia de Medicamentos (EMA). (2010) Diretriz sobre a investigação da bioequivalência https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf
4. Food and Drug Administration (FDA). (2021) Estudos de bioequivalência com parâmetros farmacocinéticos para medicamentos enviados sob uma orientação preliminar da ANDA https://www.fda.gov/media/87219/download
5. Diaz, DA, Colgan, ST, Langer, CS, Bandi, NT, Likar, MD e Van Alstine, L. (2016). Requisitos de similaridade de dissolução: quão semelhantes ou diferentes são as expectativas regulatórias globais? A revista AAPS, 18, 15-22.

Sobre o autor:

Bilel Khedir trabalha para o Opalia Pharma Recordati Group como gerente de projeto de desenvolvimento farmacêutico e especialista em garantia de qualidade. Ele também é farmacêutico e estudante de mestrado em desenvolvimento de medicamentos. Sua experiência inclui conduzir estudos de pré-formulação e formulação de medicamentos, validação de métodos analíticos, estudos de bioequivalência in vitro e redigir dossiês de autorização de comercialização de novos medicamentos (formato CTD). Em sua função anterior na Opalia como farmacêutico de garantia de qualidade, ele supervisionou a validação da limpeza, incluindo atividades de limpeza e desinfecção de rotina, e executou estratégias de melhoria contínua. Você pode contatá-lo em khedir.b@opaliarecordati.com .

 

Tecnologias de mistura recomendadas para a produção de invólucros de cápsulas

Fonte: Charles Ross and Son Company

Por Christine Banaszek

Os produtos químicos do invólucro da cápsula hoje devem atender a uma infinidade de requisitos, incluindo aqueles afetados pelas preferências do consumidor, a necessidade de compatibilidade com ingredientes farmacêuticos ativos, as taxas de dissolução e sensibilidade à umidade de uma formulação, a permeabilidade aceitável ao oxigênio e a estabilidade geral do produto.

As mais comuns são as cápsulas de gelatina dura, normalmente feitas de material de colágeno de origem animal. As opções vegetarianas incluem cápsulas feitas de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), fécula de batata e pululano (tapioca). Agentes gelificantes secundários, como carragenina, goma gelana, pectina, ágar-ágar e goma xantana, também podem estar presentes. Os fornecedores de cápsulas também fabricam cápsulas de acetato de polivinila (PVAc) para enchimento com drogas insolúveis em água que foram dissolvidas em solventes como polietilenoglicol (PEG).

Os invólucros das cápsulas são classificados como hard ou softgel, sendo este último plastificado pela adição de glicerina, sorbitol ou poliol semelhante. Os fabricantes farmacêuticos podem encher cápsulas com pós, grânulos, pastilhas, líquidos, géis, pastas ou cápsulas menores. Com as propriedades químicas e físicas certas, as cápsulas podem acomodar uma combinação de ingredientes incompatíveis em uma única cápsula.

Dadas as diferentes matérias-primas e requisitos de aplicação em jogo, você pode simplificar a seleção do misturador para uma formulação específica de cápsula, considerando a viscosidade da formulação e o nível apropriado de cisalhamento. O perfil de viscosidade durante a mistura é função da própria formulação, mas outros fatores também influenciam, como a ordem de adição dos ingredientes, a temperatura de processamento e a entrada de cisalhamento. Na maioria das vezes, a afinidade dos componentes secos com o veículo líquido com que facilidade os pós se dispersam ou dissolvem determina a ação e intensidade de mistura adequadas.

Misturador planetário duplo

Se o lote for consideravelmente grosso, denso e/ou pegajoso, um misturador planetário duplo (DPM) é normalmente a melhor escolha (foto). Sua velocidade relativamente baixa depende da alta viscosidade de uma formulação para transmitir cisalhamento à medida que suas duas lâminas idênticas giram em eixos individuais enquanto circulam o lote, empurrando o material contra as superfícies do recipiente e entre as lâminas. Quanto maior a viscosidade, maior o cisalhamento resultante da ação de amassamento das pás DPM, que ajuda a suavizar a consistência e a desfazer os aglomerados soltos.

Certos géis de cápsula são sensíveis ao cisalhamento e um ajuste perfeito para as lâminas DPM de baixa velocidade, independentemente de a viscosidade permanecer relativamente fluida. Para ingredientes secos que são bastante fáceis de dispersar, com grumos se desintegrando facilmente sob baixo cisalhamento, a ação de mistura suave e completa do DPM é ideal. Como vantagem adicional, você pode facilmente desaerar um lote puxando o vácuo no DPM. Por outro lado, uma lâmina de alta velocidade às vezes pode micronizar o ar aprisionado no material, dificultando sua remoção mesmo sob vácuo profundo, e você pode cisalhar demais o produto, o que pode levar a uma perda permanente de viscosidade.

Misturador multi-eixo

Um misturador de eixo múltiplo é eficaz para formulações de cápsulas que requerem alto cisalhamento, mas não são extremamente viscosas. Géis lisos ou escorregadios geralmente são bons candidatos para processamento em um misturador de eixo múltiplo, que compreende dois ou mais agitadores acionados independentemente trabalhando em conjunto. Uma âncora de baixa velocidade pode complementar um ou dois dispositivos de alto cisalhamento, como uma lâmina dispersora aberta estilo disco ou um conjunto rotor/estator.

Por conta própria, uma lâmina dispersora pode produzir padrões de fluxo aceitáveis ​​em lotes de até cerca de 50.000 centipoises e o conjunto rotor/estator de até cerca de 10.000 centipoises. Para aplicações que excedem os limites de viscosidade aproximados, é necessário um agitador de âncora para garantir fluxo de volume suficiente e entregar a formulação ao dispositivo de alto cisalhamento. A âncora geralmente é equipada com raspadores para limpar a formulação das superfícies de uma embarcação e otimizar a transferência de calor. As paredes laterais e o fundo de uma embarcação são normalmente revestidos para fins de aquecimento e resfriamento.

Para maior eficiência, você pode substituir o rotor/estator convencional em um misturador multi-eixo por um conjunto modificado projetado para indução de pó subsuperficial (foto). Esses sistemas oferecem uma maneira perfeita de introduzir sólidos diretamente na zona de alto cisalhamento para dispersão imediata. Essa técnica encurta o processo de mistura, evitando que os pós flutuem na superfície do lote ou formem grumos persistentes, chamados de olhos de peixe. Ele também minimiza a formação de pó, um problema de processamento comum associado a pós leves.

Tal método de indução de sólidos é mais aplicável quando o veículo líquido está começando com uma viscosidade semelhante à água ou muito baixa. O conjunto modificado projetado para indução de pó subsuperficial em um misturador multieixo não depende de uma bomba de vácuo externa, mas requer alto fluxo de líquido para gerar uma poderosa sucção para injeção de pó. Uma variação possível neste tipo de sistema é um misturador autônomo de alto cisalhamento para processar formulações e intermediários de baixa viscosidade.

Misturador planetário híbrido

Se requisitos de alta viscosidade e alto cisalhamento se aplicarem, a melhor solução é tipicamente um misturador planetário híbrido (foto), que combina a ação de mistura completa de um agitador planetário com o benefício adicional de um dispersor de alta velocidade. Tanto a lâmina planetária quanto o dispersor de alta velocidade giram em seus próprios eixos enquanto giram em torno de um eixo central. A lâmina planetária em órbita varre continuamente as superfícies da embarcação e carrega o material em direção ao dispersor. Isso ajuda a distribuir o calor resultante da lâmina de dente de serra de rotação rápida, mantendo a temperatura e a viscosidade uniformes em todo o lote o tempo todo. A velocidade variável permite o controle preciso das taxas de cisalhamento para minimizar a degradação de quaisquer componentes sensíveis ao cisalhamento.

 

Excipientes para Parenterais

Os excipientes parenterais são um componente crítico na formulação de drogas injetáveis. São substâncias adicionadas a formulações injetáveis ​​para garantir a segurança, eficácia e estabilidade do medicamento. As formulações parenterais são administradas por vias diferentes do trato digestivo, tornando a seleção e o uso de excipientes apropriados de suma importância. Vias de medicação parenteral - fonte Basicmedical Key Existem 5 vias comumente usadas de administração parenteral: Subcutâneo (SC/SQ) Intraperitoneal (IP), Intravenosa (IV) Intradérmico (ID) Intramuscular (IM). Neste artigo, discutiremos o papel dos excipientes parenterais, os fatores que influenciam sua seleção e os tipos de excipientes comumente usados ​​em formulações de medicamentos injetáveis. Espero que gostem da leitura e entrem em contato para quaisquer melhorias e coisas a serem adicionadas para que todos aproveitem ao máximo. Atributo de qualidade de excipientes parenterais Os atributos de qualidade dos excipientes são críticos, pois afetam os atributos de qualidade das formulações finais. Os atributos de excipientes para excipientes parenterais incluem: Pureza : Os excipientes parenterais devem ser de alta pureza, normalmente atendendo aos padrões compendiais, como os estabelecidos pela Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), Farmacopeia Europeia (EP) ou Farmacopeia Japonesa (JP). Compatibilidade : Os excipientes devem ser compatíveis com o ingrediente ativo e outros excipientes na formulação para evitar reações adversas, como precipitação ou degradação. Esterilidade : Os excipientes devem ser estéreis para evitar o crescimento microbiano e a contaminação na formulação. Estabilidade : Os excipientes devem ser estáveis ​​durante todo o prazo de validade do medicamento, evitando qualquer degradação ou perda de atividade do princípio ativo. Segurança : Os excipientes devem ser seguros para uso em humanos e não causar nenhum efeito adverso ou toxicidade. Funcionalidade : Os excipientes devem realizar a função a que se destinam, como solubilizar ou estabilizar o princípio ativo, sem interferir em sua atividade. Rastreabilidade : Os excipientes devem ser rastreáveis ​​até sua fonte e processo de fabricação para garantir qualidade e segurança. Conformidade regulamentar : Os excipientes devem cumprir os requisitos regulamentares nos países onde são utilizados, como os estabelecidos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou pela European Medicines Agency (EMA). Consistência : Os excipientes devem ser consistentes em suas propriedades físicas e químicas, garantindo a reprodutibilidade do medicamento lote a lote. No geral, os excipientes parenterais devem atender a altos padrões de qualidade e segurança para garantir a eficácia e a segurança do medicamento final. Fonte: Excipientes parenterais sépticos Excipientes funcionais em formulações parenterais Excipientes funcionais são substâncias adicionadas a formulações farmacêuticas para melhorar o desempenho do ingrediente ativo ou para melhorar a estabilidade, biodisponibilidade ou propriedades farmacocinéticas da formulação. Nas formulações parenterais, os excipientes funcionais desempenham um papel crítico na garantia da segurança e eficácia do medicamento. Aqui estão alguns excipientes funcionais comumente usados ​​em formulações parenterais: Agentes tamponantes: Esses agentes ajudam a manter o pH da formulação, que é crítico para a estabilidade e atividade do ingrediente ativo. Agentes solubilizantes: Esses agentes melhoram a solubilidade de fármacos pouco solúveis na formulação, aumentando sua biodisponibilidade. Conservantes: Esses agentes impedem o crescimento microbiano e a contaminação na formulação, ajudando a manter a integridade e a esterilidade do medicamento. Estabilizadores: Esses agentes protegem o princípio ativo da degradação ou oxidação, melhorando a vida útil do medicamento. Modificadores de viscosidade: Esses agentes controlam a viscosidade e as propriedades de fluxo da formulação, o que é importante para a facilidade de administração e entrega do medicamento. Ajustadores de tonicidade: Esses agentes ajudam a ajustar a pressão osmótica da formulação, o que é importante para minimizar o desconforto no local da injeção. Complexantes: Esses agentes formam complexos estáveis ​​com o princípio ativo, melhorando sua solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade. Conservantes antimicrobianos: são tipos específicos de conservantes usados ​​para impedir o crescimento de microrganismos na formulação. Antioxidantes: Esses agentes protegem o ingrediente ativo da oxidação, o que pode causar degradação e perda de atividade. Agentes quelantes: Esses agentes se ligam aos íons metálicos, impedindo-os de catalisar a degradação do princípio ativo. Agentes de suspensão: Esses agentes ajudam a suspender as partículas insolúveis na formulação, melhorando a uniformidade e a estabilidade do medicamento. Surfactantes: Esses agentes reduzem a tensão superficial entre a formulação e o recipiente, melhorando as propriedades de umectação e espalhamento do medicamento. Água para injeção: Esta é uma forma altamente purificada de água que é usada como solvente ou diluente em formulações parenterais. Solventes: São outros tipos de solventes que podem ser utilizados em formulações parenterais, como etanol, propilenoglicol e glicerina. Eles podem melhorar a solubilidade e biodisponibilidade do ingrediente ativo, mas devem ser escolhidos com cuidado para evitar toxicidade ou outros efeitos adversos. Excipientes usados ​​em formulações parenterais Excipientes parenterais comuns usados ​​em produtos farmacêuticos incluem: Continue lendo aqui

 

Sistemas de liberação sustentada - faça a escolha certa de excipiente

A demanda por sistemas de administração oral de medicamentos de liberação sustentada está se expandindo, pois as formulações de liberação sustentada permitem flutuações reduzidas de concentrações terapêuticas, estendem a duração da ação terapêutica, ajudam a minimizar a frequência de ingestão e melhoram a adesão do paciente. A Ashland oferece uma ampla gama de excipientes para formular formas farmacêuticas sólidas orais de liberação sustentada que atendem às suas necessidades e metas de perfil de liberação.

Explore como selecionar o melhor excipiente para suas formulações. benecel TM HPMC, um excipiente amplamente conhecido para matrizes hidrofílicas Por ser uma tecnologia simples e econômica, as matrizes hidrofílicas baseadas em polímeros são a tecnologia dominante para formas de dosagem de liberação sustentada; A hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou hipromelose é o polímero mais amplamente utilizado em sistemas de matriz hidrofílica graças às boas propriedades de compressão, características de dilatação e segurança do HPMC. benecel™ xrf HPMC é um grau de tamanho de partícula fina de HPMC projetado especificamente para desempenho ideal em comprimidos de alta velocidade e grande escala. formador de matriz de liberação controlada klucel™ xtend HPC , projetado para oferecer versatilidade de processo insuperável klucel TM xtend hidroxipropilmetilcelulose (HPC) é a mais recente adição ao portfólio da Ashland. klucel TM xtend HPC demonstrou corresponder ao perfil de liberação de HPMC na metade da concentração de polímero em sistemas de matriz semelhantes, permitindo pílulas menores ou dosagens mais altas. Além disso, o klucel TM xtend HPC oferece versatilidade incomparável no processo de fabricação: compressão direta, granulações secas e úmidas, extrusão hot-melt (HME). É o único excipiente celulósico que fornece uma opção de polímero compendial de liberação sustentada para HME sem plastificante. natrosol TM HEC, uma escolha para drogas pouco solúveis natrosol TM hidroxietilcelulose (HEC) é um éter solúvel em água não iônico. É usado em comprimidos de matriz de liberação modificada para ativos com baixa solubilidade em água, onde os graus de alta viscosidade fornecem liberação eficaz de limitação de difusão de ativos. sistemas baseados em etilcelulose aqualon™ EC, Ashland EC Ultra e aquarius™ controlam ECD e SRX A etilcelulose (EC) é um polímero de escolha para matrizes hidrofóbicas e revestimentos de película; é escolhido para matrizes quando excipientes solúveis em água não podem ser usados ​​devido à sensibilidade do ativo à água. Com aqualon TM etilcelulose (EC) e Ashland EC Ultra , a Ashland oferece uma variedade de grades para atender às suas necessidades. aquarius control™ SRX e aquarius™ control ECD são sistemas de revestimento de película formulados com base em etilcelulose para liberação sustentada de ingredientes ativos. Eles são formulados de forma personalizada com base na solubilidade da droga e no perfil de liberação desejado. Ashland é seu consultor de confiança para suporte técnico O conhecimento dos solucionadores da Ashland sobre as relações estrutura-função de polímeros farmacêuticos pode ajudá-lo a controlar com eficácia os perfis de liberação. Não hesite em entrar em contato.

 

Comprimidos de alta velocidade de comprimidos com alto teor de drogas preparados a partir de isoniazida granulada em leito fluidizado

Comprimidos de alta velocidade de comprimidos com alto teor de drogas preparados a partir de isoniazida granulada em leito fluidizado

O objetivo deste estudo de viabilidade foi investigar a possibilidade de produzir comprimidos de liberação imediata de 100 mg de isoniazida em escala industrial, robustos e com alta concentração de fármaco (90,9%, p/p) e simultaneamente atender aos requisitos de bioisenção. Com uma compreensão das restrições da vida real em cientistas de formulação durante o desenvolvimento de produtos para a indústria de genéricos, este estudo foi feito considerando um conjunto comum de excipientes e operações de fabricação, bem como prestando atenção especial ao processo de produção de comprimidos de alta velocidade em escala industrial como uma das operações de fabricação mais críticas. A substância isoniazida não foi aplicável para o método de compressão direta.

Assim, a escolha do método de granulação foi logicamente justificada, e foi granulado em leito fluidizado com uma solução aquosa de Kollidon® 25, misturado com excipientes e comprimidos com uma prensa rotativa (Korsch XL 100) a 80 rpm (80% da velocidade máxima) na faixa de pressão de compactação 170–549 MPa monitoramento das forças de ejeção/remoção, uniformidade do peso do comprimido, espessura, e dureza. Ajustando a força de compressão principal, o gráfico de Heckel, manufaturabilidade, capacidade de compactação, compactabilidade e perfis de compressibilidade foram analisados ​​para escolher a força de compressão principal que resultou na resistência à tração desejável, friabilidade, desintegração e perfil de dissolução. O estudo mostrou que os comprimidos de isoniazida carregados com drogas altamente robustos com conformidade com os requisitos de isenção biológica podem ser preparados com um conjunto comum de excipientes e equipamentos/operações de fabricação incl. o processo de formação de comprimidos de alta velocidade em escala industrial.

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Materiais

Isoniazida (INZ; Vaishaly Pharmaceuticals, Mumbai, Índia; lote # T2005 195/INH) foi usada como ingrediente farmacêutico ativo, povidona ( Kollidon® 25 ; BASF SE, Ludwigshafen, Alemanha) foi usada como aglutinante para granulação úmida, milho ceroso modificado amido alimentar (Resistamyl® 347; Tate & Lyle PLC, Koog aan de Zaan, Holanda) foi usado como diluente-desintegrante, crospovidona ( PolyplasdoneTM XL-10 ; Ashland Specialty Ingredients, Wilmington, DE, EUA) foi usado como superdesintegrante, enquanto estearato de magnesio(Sudeep Pharma Pvt. Ltd., Nandesari, Vadodara, Índia) foi usado como lubrificante. Isozid® 100 mg comprimidos (Fatol Arzneimittel GmbH, Schiffweiler, Alemanha) foram usados ​​como referência. Os produtos químicos usados ​​para a preparação dos meios de dissolução eram de grau Farmacopéia e usados ​​como recebidos.

Mohylyuk, V.; Bandere, D. Comprimidos de alta velocidade de comprimidos carregados com drogas preparados a partir de isoniazida granulada em leito fluidizado. Pharmaceutics  2023 ,  15 , 1236. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15041236