Superando Limitações para Alcançar uma Dosagem Uniforme

Fonte: Cambrex See More

Por Tracy Milburn, Diretora de Serviços Analíticos, Cambrex

Desafios na formulação de uma cápsula de baixa dosagem para atender a demanda clínica urgente.

Diagnóstico confiável. Nossos especialistas chegam à causa raiz para oferecer a solução certa.

Ajuste de dose: Atendendo à demanda clínica

As empresas farmacêuticas geralmente consideram o valor dos CDMOs em termos de desenvolvimento de processos para cumprir marcos para registros regulatórios e esforços de expansão para comercialização. No entanto, necessidades específicas na clínica também podem impulsionar novos esforços no desenvolvimento de métodos e na formulação de medicamentos. Escolher o CDMO certo com a experiência e as instalações adequadas pode aumentar ou diminuir a capacidade de fornecer modificações rápidas em uma formulação.

As formulações de medicamentos de baixa dosagem requerem um equilíbrio cuidadoso de vários fatores para garantir que cada dosagem tenha uma mistura aceitável e uniformidade de conteúdo. Determinar os métodos corretos e as especificações do equipamento para combinar com o material selecionado requer experiência em várias áreas do processo de desenvolvimento. Neste caso, uma necessidade imediata de cápsulas de dose mais baixa na clínica apresentou vários desafios na formulação da mistura com prazos de entrega muito apertados. Com o equipamento já otimizado para entregar a menor dose, a Cambrex direcionou modificações na formulação para atender às necessidades do cliente. A equipe analítica trabalhou em várias frentes, ao mesmo tempo em que deu suporte à equipe de fabricação e entregou métodos qualificados para apoiar o teste de liberação de lotes da nova formulação.

Deslize além das barreiras: uma solução química para um problema físico

O uso de equipamentos automatizados para maximizar as capacidades de produção oferece flexibilidade na transferência de doses específicas para cápsulas, mas existem algumas limitações. Quando as doses são baixas, a precisão da transferência pode ser comprometida e levar a uma maior taxa de rejeição. Aqui, o desafio foi adicionar à formulação componentes que não alterassem a potência ou o perfil de segurança do fármaco, melhorando a fluidez do produto durante o enchimento da cápsula.

Um método existente para o pó puro em cápsula foi usado como ponto de partida, mas a recuperação usando esse método não foi adequada. A equipe teorizou que o diluente da amostra não estava quebrando a mistura suficientemente. Um dos excipientes, metil celulose cristalina (MCC), pode ter sido responsável por isso criando um complexo com o API que foi filtrado durante a preparação da amostra. Uma entrega importante para o cliente foi o desenvolvimento de um método validado para manter a uniformidade do conteúdo usando um novo diluente para interromper a formação do complexo. Ao selecionar um novo diluente durante o desenvolvimento do método e usar um método de encapsulamento “flood fill” para acomodar o volume aumentado do material formulado, foi obtido um teste de uniformidade de conteúdo preciso para a substância medicamentosa.

É preciso conhecimento especializado do processo químico para rastrear uma limitação física durante a fabricação de volta à sua origem química. Aqui, as limitações do encapsulador “flood fill” ProFiller® durante as operações de enchimento foram abordadas pela adição de dióxido de silício deslizante para melhorar a fluidez da substância medicamentosa. Isso permitiu que o equipamento produzisse cápsulas confiáveis ​​de baixa dosagem para atender à demanda clínica.

Encontrando a mistura certa: métodos para garantir a uniformidade

A uniformidade é um atributo crítico na formulação de medicamentos porque, em última análise, afetará o efeito clínico no paciente, afetando a dissolução, absorção e biodisponibilidade do medicamento. O teste minucioso das formulações é crítico para determinar a uniformidade após a mistura e após o encapsulamento e para avaliar a potência do material. Também serve para demonstrar às autoridades reguladoras que o processo é controlado para garantir a mesma quantidade de substância em cada dosagem.

Em vez de depender de uma única forma de análise, a Cambrex usa vários métodos para garantir a qualidade, incluindo o teor de água de Karl Fisher (KF) e métodos de substâncias relacionadas. Esses métodos são redesenvolvidos conforme necessário, de acordo com os atributos exclusivos da substância medicamentosa. Por exemplo, depois de adicionar os excipientes à formulação neste estudo de caso, o teor de água aumentou dramaticamente. O método KF existente para o pó puro teve que ser modificado para um nível diferente de padrão e temperatura de fusão para produzir resultados válidos para a nova formulação de mistura.

A cromatografia é usada para medir o conteúdo e a uniformidade da mistura em várias amostras e para quantificar a potência ao realizar o método de ensaio. Quando a equipe detectou a interferência do excipiente usando o método original, eles ajustaram o comprimento de onda para isolar o API. Nesse caso, os especialistas também desenvolveram do zero um método de dissolução do material. Amostras do meio ácido foram extraídas em vários pontos de tempo para avaliar o tempo de liberação do medicamento enquanto a forma de dosagem se desintegra no lote de dissolução. Os métodos de dissolução podem ser especialmente poderosos porque imitam a atividade da droga in vivo.

Batendo o relógio: testes em paralelo com a fabricação

Todos esses quatro métodos foram desenvolvidos em paralelo para comprimir drasticamente a linha do tempo. Com métodos validados disponíveis, o teste de liberação do lote foi realizado quando o produto saiu da linha de fabricação, e a Cambrex foi capaz de entregar a formulação de cápsula de baixa dosagem no prazo.

Alcançar a uniformidade no desenvolvimento da formulação não apenas satisfaz os requisitos regulatórios, mas também reduz a perda de receita causada pelo produto rejeitado. Drogas de baixa dosagem, em particular, podem apresentar desafios durante o enchimento devido às limitações físicas do equipamento, bem como desafios para alcançar a homogeneidade da mistura. Os CDMOs devem aplicar conhecimento especializado das causas principais para enfrentar os desafios químicos e físicos. A Cambrex utiliza nossas principais equipes analíticas e de formulação para enfrentar esses desafios em prazos agressivos.

Estratégia sobre atalhos. Não existe atalho para um produto de qualidade, mas trabalhar estrategicamente economiza tempo.

Desenvolver 4 métodos em paralelo significa entrega 4x mais rápida.

Sobre Cambrex

A Cambrex é uma organização global líder em desenvolvimento e fabricação de contratos (CDMO) que fornece substâncias farmacêuticas, produtos farmacêuticos e serviços analíticos em todo o ciclo de vida do medicamento. 

Com mais de 40 anos de experiência e uma equipe crescente de mais de 2.300 especialistas atendendo clientes globais da América do Norte e Europa, a Cambrex é um parceiro confiável em mercados de marca e genéricos para API e desenvolvimento e fabricação de formas farmacêuticas acabadas.