Medições baseadas em laser da atividade da água em aplicações de dosagem sólida

Fonte: Lighthouse Instruments See More

Por DI Duncan e JR Veale

A atividade de água a w , ou a umidade relativa dentro de uma embalagem, é comumente medida por fabricantes em indústrias como alimentícia e farmacêutica. A indústria alimentícia usa testes de atividade de água há mais de duas décadas em aplicações de desenvolvimento e controle de qualidade. O FDA e o USDA consideram a atividade de água um parâmetro chave para controlar o crescimento de fungos, fungos e bactérias em alimentos embalados. Os produtores de alimentos também usam medições de atividade de água no desenvolvimento de produtos para entender como a água migra entre a embalagem e o próprio produto e entre os componentes individuais dos alimentos.

Na indústria farmacêutica, a atividade de água é um atributo de qualidade crítico e um fator chave para manter a estabilidade ao longo do prazo de validade. Desde dezembro de 2012, quando a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) adicionou um novo capítulo “Application of Water Activity Determination to Non-sterile Pharmaceutical Products” <1112> que define um teste w para crescimento bacteriano em formas farmacêuticas sólidas, medindo a atividade de água dentro embalagem de medicamentos está aumentando.

Medindo a atividade da água em uma nova área — Dosagens sólidas
Historicamente, as empresas farmacêuticas mediam e relatavam o conteúdo total de água por Perda na secagem (LOD) ou por titulação eletroquímica de Karl Fisher em cada lote de medicamento de dosagem sólida. Agora, a indústria está tendendo a usar mais medições de aw , uma vez que a porcentagem total de água em peso não fornece uma compreensão completa de como diferentes formas de água afetam a estabilidade de uma forma de dosagem sólida. A relação da água total com a atividade de água é não linear, ou seja, para uma pequena mudança na água total, há uma mudança maior em a w , e medir a água total pode não ser a melhor maneira de avaliar vários fatores críticos do qualidade do processo e do produto final.

É bem reconhecido que a “causa mais comum para a falha do produto embalado é a instabilidade como resultado da absorção de umidade”, de acordo com o PQRI Container Closure Working Group. Um aw mais alto durante o armazenamento pode afetar muitas propriedades do medicamento, por isso é uma medida importante para a indústria de dosagem sólida. Um w mais alto pode degradar o ingrediente farmacêutico ativo (API), afetar a dureza e a taxa de dissolução do comprimido e alterar a forma polimórfica de um comprimido.

Os fabricantes comerciais têm a capacidade de medir um w em comprimidos e cápsulas de gel em vários pontos durante o desenvolvimento, produção e armazenamento para garantir a estabilidade contínua de um produto comercializado. Os grupos de desenvolvimento de embalagens, formulações e processos, bem como os grupos de controle de qualidade e aqueles que medem a estabilidade, usam técnicas de medição de w durante a morfologia do cristal, granulação/secagem e operações de prensagem de comprimidos, e como um suplemento ou possível substituição para uma Karl Fisher Water Sistema de teste. 1

Métodos Atuais de Medição da Atividade de Água
Existem dois tipos de sistemas comerciais atualmente usados ​​para medir a w em aplicações de dosagem de sólidos. Ambos envolvem a colocação de amostras em uma câmara selada e a medição do teor de umidade no headspace. Em dosagens sólidas, a atividade de água é a pressão parcial da água no headspace acima da forma farmacêutica sólida dividida pela pressão parcial da água pura na mesma temperatura. Isso é equivalente à umidade relativa de equilíbrio (ERH) expressa como um número que varia de 0 a 1,0.

Os sistemas de espelho resfriado, de fornecedores como Aqualab, são um método padrão, indireto e barato de medir a atividade da água. Uma amostra é selada dentro de uma câmara, então o ERH dentro é o mesmo que a atividade de água na amostra. A câmara possui um espelho que é resfriado termicamente, um sensor óptico que detecta quando a condensação aparece pela primeira vez e um termômetro infravermelho que mede a temperatura do ponto de orvalho repetidamente até que o equilíbrio do vapor seja alcançado. A atividade da água é determinada a partir da medição do ponto de orvalho e da temperatura da superfície da amostra.

Os sistemas de filme de capacitância, de fornecedores como a Rotronics, também são um método indireto e barato de determinar a atividade da água. Os sensores dos medidores capacitivos de atividade de água possuem duas placas de metal com um filme de polímero não condutor entre elas. A umidade em uma amostra de ar afeta a capacitância das placas (capacidade de armazenar carga elétrica). O filme coleta a umidade do ar, fazendo com que a voltagem entre as duas placas mude. Essas mudanças de tensão são convertidas com rapidez e precisão em leituras digitais que mostram o nível de ERH no ar ao seu redor, que é o mesmo que a atividade da água, desde que o sensor esteja calibrado e na mesma temperatura da amostra. Eles podem levar muito tempo para chegar ao equilíbrio e requerem um bom controle de temperatura para alta precisão. Também,

Os sistemas dinâmicos de sorção de vapor também são usados ​​para medir as propriedades de sorção/dessorção de água de sólidos. Para detectar a absorção/dessorção de água de uma amostra, um gás de arraste, com uma UR especificada, flui sobre uma amostra que está suspensa em uma balança ou sistema de pesagem. O sistema mede o aumento ou diminuição da massa. Ao testar em diferentes níveis de UR, as isotermas podem ser desenvolvidas.

Lighthouse's Laser Headspace Measurement Technology: A mais nova opção para fazer medições de atividade de água em sólidos orais
. A Espectroscopia de Modulação de Frequência (FMS) é uma técnica de medição de alta sensibilidade e alta precisão que oferece um 10 4aumento da sensibilidade em relação às técnicas NIR tradicionais de banda larga. No Lighthouse Instruments FMS-1400H Headspace Moisture Analyzer, a luz de um laser de infravermelho próximo (NIR) a 1400 nm é sintonizada para corresponder a uma frequência de absorção interna de uma molécula de vapor de água e é passada através de um recipiente de amostra de vidro selado no headspace acima do produtos. A quantidade de luz laser absorvida é diretamente proporcional à pressão do vapor de água na fase gasosa no headspace (de acordo com a Lei de Beer), que por sua vez pode estar diretamente relacionada à atividade de água do sólido farmacêutico. O sistema informa o teor de umidade como uma pressão parcial ou %UR.

A calibração é realizada usando uma solução salina saturada de NaCl e a linearidade do sistema é verificada usando seis outras soluções salinas saturadas em uma faixa de 5% a 90% de umidade relativa. O FMS-1400H possui controle de temperatura dentro do invólucro da amostra para garantir que as amostras sejam medidas nas temperaturas corretas e, ao contrário de sistemas baratos, oferece uma ampla faixa de controle de temperatura de 15C a 50C. O método é não destrutivo, o que significa que as amostras podem ser reutilizadas e testadas novamente ao longo do tempo, permitindo que uma ampla gama de aplicações de atividade de umidade seja medida e oferecendo vantagens significativas sobre as técnicas tradicionais.

Cada medição usa frascos selados, garantindo uma perda de conteúdo de água quase zero a longo prazo. Depois que o porta-amostra é aquecido ou resfriado até a temperatura desejada, a medição da atividade de água é rápida, leva apenas 5 segundos, e o sistema permite geração de dados em tempo real e monitoramento gráfico. O FMS-1400 pode ser usado para medições de longo prazo e é muito mais preciso do que os sistemas baratos de medição de capacitância e resistência de filme de polímero com erro de medição inferior a 0,02 a w .

A Lighthouse Instruments desenvolveu o FMS-1400H em colaboração com uma importante empresa farmacêutica dos EUA que usa o instrumento como parte de seus esforços de desenvolvimento de pacotes de dosagem sólida oral. Esses sistemas foram qualificados e testados lado a lado com outros analisadores de atividade de água6 e demonstraram ter desempenho equivalente ou melhor. Estudos de linearidade mostraram que os sistemas possuem linearidade maior que 0,99%.

A partir de agora, a tecnologia está totalmente comercializada, instalada, validada e liberada por testes internos da Lighthouse Instruments. Foi implantado e comprovado. Foi submetido a agências reguladoras e é um método estabelecido que tem sido usado para conduzir estudos de estabilidade e caracterização de doses sólidas. Uma das cinco principais empresas farmacêuticas globais implementou o FMS-1400 como seu teste de umidade padrão para seu produto de dosagem sólida.

Por que medir a w em aplicações de dosagem sólida com o método Lighthouse FMS
Há muitas vantagens em medir a w em doses sólidas com a técnica FMS. O principal é que a medição não é destrutiva, o que oferece oportunidades de economia de custos e a capacidade de usar a mesma amostra ao longo do tempo. A amostra de dosagem sólida real permanece intacta, para que os fabricantes possam realizar outros testes nela. Em comparação com outros métodos que destroem ou consomem a amostra, a técnica de medição FMS permite que ela seja usada para testar outros parâmetros. Por exemplo, é possível correlacionar o teor de umidade com a dureza de um revestimento fazendo os dois tipos de medições no mesmo comprimido.

Se a amostra for aquecida dentro da câmara de teste, pode levar até 30 minutos para atingir o equilíbrio total na faixa de temperatura de 25C a 40C. As amostras testadas no FMS-1400H podem ser retiradas diretamente das câmaras ambientais a uma temperatura especificada e medidas em um bloco de amostra aquecido na mesma temperatura. A medição a laser em si é rápida, levando apenas alguns segundos. O tempo de medição rápido permite centenas de medições por hora.

O Lighthouse FMS-1400 usa frascos selados para cada medição, garantindo perda de teor de água quase zero a longo prazo. Ao contrário dos sistemas baratos de medição de capacitância e resistência de filme de polímero, o FMS-1400H pode tolerar a movimentação de amostras de alta para baixa atividade de umidade. Ele também pode controlar a temperatura em uma ampla faixa, ao contrário dos sistemas baratos, garantindo que a atividade da água seja medida na temperatura correta. Ao contrário dos sensores de filme de polímero, a medição do FMS-1400H não será afetada por compostos orgânicos voláteis como ácido acético ou outros compostos criados pela degradação.

Medir um w com o FMS-1400 pode ajudar a desenvolver o desempenho do pacote. Cada tipo de embalagem farmacêutica tem uma Taxa de Transmissão de Vapor de Umidade (MVTR) mensurável. O PQRI Container Closure Working Group mediu a atividade de água do mesmo produto em dois blisters diferentes e frascos de 7 e 30 comprimidos durante 180 dias e descobriu que as empresas farmacêuticas podem construir um conjunto de dados MVTR para cada opção de embalagem que usarão , facilitando a previsão do desempenho da embalagem necessária para cada medicamento.

Em programas de qualidade, medir a w além de LOD fornece informações adicionais sobre as taxas de degradação que podem afetar a estabilidade do medicamento e as taxas de dissolução que afetam a biodisponibilidade, ambas fatores críticos de qualidade.

A água pode estar presente em vários estados: monocamadas fortemente ligadas, que estão ligadas dentro da estrutura cristalina do API e incluem água de hidratação, monocamadas menos fortemente ligadas, que são mantidas e absorvidas na superfície hidroscópica e água livre.

A água livre não está ligada, mas pode estar dentro de capilares, poros ou espaços abertos entre as partículas sólidas na formulação. A água livre é o que vai causar problemas de estabilidade e pode alterar as propriedades químicas de um medicamento, e acima de um w de 0,6 (60% UR), um medicamento estará em contato com a água livre.

Grupos de formulações farmacêuticas medem o estado cristalino e o grau de hidratação durante a etapa final de moagem úmida e secagem, e também durante estudos de armazenamento acelerado em temperatura e umidade elevadas. A maioria dos estudos de estabilidade de formulações lista o conteúdo total de água, mas poucos descrevem a a w desses diferentes estados cristalinos. Medir aw durante estudos de estabilidade de longo prazo oferece mais informações sobre os tipos de água presentes e é essencial para entender a taxa de alteração de um medicamento.

O conteúdo de água também afetará a compressão de um comprimido de maneiras complexas. A indústria farmacêutica normalmente usa uma tecnologia de moagem úmida para misturar o API e os excipientes e, em seguida, um secador para definir a concentração final de água antes de formar os comprimidos. A equipe de fabricação pode medir o teor total de água do API e de cada excipiente, mas pode ser útil medir o a w em vários pontos do processo:

• Atividade de água para entrada ou conforme recebida para o API e cada um dos vários excipientes
• Atividade de água pós-granulação
• Atividade de água pós-secagem
• Atividade de água pós-comprimido

Medições de a w nestes pontos seriam simples e fáceis com a técnica Lighthouse FMS usando apenas alguns gramas da formulação para cada teste. A equipe de fabricação poderia então comparar o aw com a água total de cada ingrediente ou para o lote de formulação em cada ponto do processo.

No campo: usando a técnica Lighthouse FMS
Um estudo de desenvolvimento de formulação publicado6 analisou o efeito da concentração de oxigênio no headspace e umidade relativa (UR) na degradação oxidativa de uma formulação farmacêutica modelo e usou um FMS-1400H para medir o real versus o esperado w . Juntamente com um analisador de oxigênio destrutivo Mocon, o teste de headspace foi feito para mostrar a taxa de degradação oxidativa em função da concentração de oxigênio e umidade.

Duas formulações modelo, incluindo um fármaco conhecido por apresentar degradação oxidativa, em duas proporções diferentes de fármaco/excipiente, foram armazenadas em frascos de vidro rolhados com headspace de baixas a altas concentrações de oxigênio, preenchidos em um saco de luvas (de 0% a 20,9%). A umidade relativa do headspace foi ajustada pré-equilibrando a droga em dose sólida sobre sais saturados em uma redoma e as amostras foram armazenadas a 40°C. A degradação oxidativa foi quantificada em função do tempo, durante 32 semanas. Os resultados mostraram claramente a dependência da degradação oxidativa na concentração de oxigênio no headspace, umidade relativa, carga de droga e tempo.

Como resultado desses estudos, os pesquisadores descobriram que a redução da concentração de oxigênio no headspace melhorou a estabilidade e em que faixa os benefícios protetores mais significativos podem ser vistos (no caso deles, em concentrações muito baixas de oxigênio [menos de 0,25%]). Eles também foram capazes de propor opções de embalagem para cada formulação e concluíram que o uso de UR e controle de oxigênio era esperado ser benéfico, mesmo em ambos os casos quando o controle de UR não era uma opção conveniente ou precisava ser evitado (por exemplo, para produtos encapsulados em gelatina, onde URs baixos podem resultar na fragilização do produto) e quando o controle de UR é uma opção. Eles também foram capazes de concluir que o uso de removedores de oxigênio em garrafas, bem como embalagens atmosféricas inertes (folha-folha,

Em outro exemplo, o Lighthouse FMS-1400 foi usado para medir um w ao longo do tempo e criar um perfil de estabilidade para um comprimido que foi lacrado em um recipiente. O usuário conseguiu definir uma região estável para o tablet quando a aw estava abaixo de 0,7. Isso, por sua vez, ajudou a localizar um material de embalagem que manteria o nível de aw abaixo de 0,7.

O método Lighthouse FMS é uma tecnologia rápida e não destrutiva para medições de atividade de água. Isso permitiu que os pesquisadores coletassem muito mais dados com seu produto do que com outros métodos. Medições repetidas poderiam ser feitas no mesmo material, pois a técnica não era destrutiva, permitindo economia de custos no número de amostras executadas e medições mais fáceis e rápidas com menos logística de amostra para gerenciar. Em um ambiente de qualidade industrial, este método de medição de UR não destrutivo pode ser usado para determinar a quanta água um comprimido pode ser exposto e manter a estabilidade durante sua vida útil pretendida.

Para Mais Informações/Trabalhos Citados:
1 L. Synder, Pearson da Eli Lilly. “Implementação do teste de atividade de água para substituir o teste de água de Karl Fisher”, PharmTech, fevereiro de 2007.
2 K. Waterman, B. McDonald. "Seleção de embalagem para proteção contra umidade para medicamentos sólidos orais", Journal of Pharmaceteutical Sciences, vol. 99, nº 11, novembro de 2010.
3 R. Mahajan A. Templeton, R. Reed, R. Chern. “Espectroscopia de modulação de frequência, uma nova abordagem não destrutiva para medir a atividade de umidade”, PharmTech, outubro de 2005.
4 R. Mahajan, A. Templeton, A. Harman, R. Reed, R. Chern. “The Effect of Inert Atmospheric Packaging on Oxidation Degradation in Formulated Granules,” Pharmaceutical Research, Vol 22, Número 1, janeiro de 2005.
5Ha°kan Wikstro¨m, W. Carroll e L. Taylor, "Manipulando a formação de monohidrato de teofilina durante a granulação úmida de alto cisalhamento por meio de uma compreensão aprimorada do papel dos excipientes farmacêuticos", Pesquisa farmacêutica, Vol 25, nº 4, abril de 2008.
6 R. Mahajan, A. Templeton, R. Reed, R. Chern. “Espectroscopia de modulação de frequência, uma nova abordagem não destrutiva para medir a atividade de umidade”, Pharmaceutical Sales PharmTech, vol. 29 Edição 10, p88 de outubro de 2005. http://www.pharmtech.com/node/237885?rel=canonical