Percepção de um especialista: os segredos de um químico para uma expansão eficiente da API

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Evan Boswell, cientista principal sênior, Pfizer CentreOne

A “receita” para fabricar um ingrediente farmacêutico ativo (API) geralmente evolui durante a jornada do frasco para a fabricação comercial. À medida que você aumenta, a eficiência de sua síntese de API torna-se cada vez mais importante. No final, o objetivo é ter um processo viável que produza os mesmos resultados dia após dia, criando uma cadeia de suprimentos confiável e econômica para o seu medicamento. Para empresas farmacêuticas menores, um processo eficiente também pode fornecer um “adoçante” para atrair um comprador da Big Pharma.

Quais são as etapas práticas que você pode seguir para aumentar a eficiência em sua síntese de API?

Life Science Connect entrevistou o químico Evan Boswell sobre sua perspectiva. Boswell é o principal cientista sênior da Pfizer CentreOne Contract Manufacturing, onde atualmente é responsável por avaliar os custos de fabricação de API para solicitações de propostas (RFPs) recebidas. Ele trabalha na unidade da Pfizer nos Estados Unidos em Kalamazoo, Michigan, dando suporte às operações do CDMO. Ao longo de sua carreira, Boswell atuou como químico medicinal e de expansão rápida e participou do processo de desenvolvimento de API desde a descoberta até a comercialização.

P: Qual é o papel da seleção de rota na eficiência da síntese?

R: A seleção de rota é o núcleo de uma síntese de API eficiente. Uma rota de química ruim totalmente otimizada quase sempre será pior do que uma rota de química boa parcialmente otimizada. Por exemplo, as etapas de cromatografia líquida em uma rota química de moléculas pequenas são úteis em escala de laboratório para purificar seu composto e são frequentemente usadas pelo químico medicinal e de aumento de escala rápida. No entanto, quando você passa para a fabricação em larga escala, a cromatografia líquida se torna cara. O rendimento geralmente é lento, usa muitos solventes que devem ser reciclados e o empacotamento da coluna pode ficar caro muito rapidamente. Nem sempre é possível evitar a cromatografia líquida em uma planta de API, mas ela deve ser usada somente quando todas as outras vias forem esgotadas.

A ordem das reações também é importante. Em uma de minhas funções anteriores, trabalhei em um processo que tinha uma etapa de oxidação e uma etapa de hidrogenação. Na época, sabendo muito pouco sobre a reação, fazia sentido fazer a oxidação primeiro: essas reações são tipicamente mais sujas e tendem a criar mais impurezas, e eu poderia eliminar as impurezas a jusante. Então eu continuei. A oxidação correu perfeitamente; mas a etapa de hidrogenação levou 14 dias! Embora viável em pequena escala, isso teria sido completamente proibitivo em grande escala.

Através de uma análise mais aprofundada, descobri que era possível fazer primeiro a etapa de hidrogenação, que levou apenas dois dias nessa ordem, e a etapa de oxidação ainda foi bem-sucedida. Este é apenas um exemplo de como sua seleção de rota – neste caso, a ordem das reações – é uma peça crítica do quebra-cabeça. Determinar a melhor maneira de montar sua molécula é um bom uso de tempo e recursos.

P: Depois de selecionar a melhor rota, quando é o momento apropriado para começar a otimizar seu processo?

R: A busca por um custo menor de produtos nunca termina quando se trata de seu API, já que normalmente é a matéria-prima mais cara do seu medicamento. A otimização do processo deve começar quando você começar a precisar de material para ensaios clínicos, e nunca deve parar de tentar otimizar, mesmo depois de lançar seu medicamento.

No entanto, o “ponto ideal” para a otimização do processo geralmente ocorre durante a transição dos ensaios clínicos da Fase 2b para a Fase 3. É quando sua necessidade de API está crescendo significativamente e você geralmente precisa escalar para atender a esses requisitos. Com o aumento de escala, surgem outros desafios, como garantir que sua química funcione e seja eficiente em equipamentos de grande escala. Você também deve considerar que desvios em grande escala são mais caros, então a robustez do seu processo precisa ser avaliada nesse ponto. Portanto, imediatamente antes do aumento de escala é o momento ideal para considerar a otimização do processo.

P: Você tem dicas para reduzir o tempo de fabricação, que é um grande fator de custo?

R: Primeiro, você deseja minimizar o tempo gasto no tanque. Você paga pelo reator, bem como pela mão de obra e despesas gerais por hora. Quanto mais demorada a sua reação, mais dinheiro você tem para gastar, especialmente em escala comercial. Considere também suas possíveis consequências a jusante. Por exemplo, se uma reação leva 18 horas, mas o bolo resultante leva sete dias para secar, você pode criar um gargalo em seu processo. Um tanque ocioso custa quase tanto para operar quanto um tanque em uso. Idealmente, o tempo no filtro não deve ser maior do que o tempo necessário para terminar a próxima reação.

Você também deseja otimizar o tempo gasto no filtro. Os engenheiros químicos devem entender a morfologia do cristal em solução e procurar maneiras de melhorar as características para garantir que o cristal resultante seja bem filtrado. Certa vez trabalhei em um processo que rendeu um cristal com consistência de creme de barbear, que demorou muitos dias para ser filtrado. Apenas uma mudança no solvente de cristalização eliminou o problema.

As técnicas de lavagem do bolo - como você seca o bolo - e o ponto final de secagem também podem afetar o tempo do filtro. A lavagem do bolo ajuda a remover as impurezas do bolo, mas também pode ser usada para remover um solvente difícil de secar. Existem muitas opções na planta para secagem de torta, desde nitrogênio reciclado aquecido até nitrogênio de passagem única ou nitrogênio úmido para hidratos. É crucial entender o que é necessário em que momento.

Por fim, seu endpoint é de importância crítica. Se sua próxima reação pode lidar com 5% do solvente usado na reação anterior, por que secar para 0,1%? A ressalva para isso é com água. Não é uma boa ideia manter um bolo molhado com água no armazém por um longo período de tempo, pois pode ser um bom terreno fértil para mofo ou bactérias.

A melhor maneira de reduzir o tempo no filtro, no entanto, é evitar o uso do filtro em primeiro lugar.

P: Como você pode evitar o uso de um filtro?

R: Durante o desenvolvimento inicial do processo, você pode ter isolado cada intermediário ao longo do caminho para sua API para entender quais impurezas foram criadas em cada etapa e como elas foram eliminadas. No entanto, em grande escala, as cristalizações são caras. Eu sempre procuro oportunidades para encurtar as etapas. Ao tentar simplificar um processo, considere quais compostos na sequência de reação são cristalizadores eficazes, para que você saiba como excluir o máximo possível de impurezas durante a cristalização. Esses experimentos geralmente consomem muito tempo e podem ser tediosos, mas geralmente geram reduções de custo significativas por meio de cristalizações reduzidas. 

Também é uma boa ideia fazer uma série de experimentos para entender os limites de quão concentrada sua reação pode ser. Quanto mais concentrada for a sua reação, mais rendimento você terá em seu tanque, o que ajuda a economizar dinheiro. Outras maneiras de concentrar sua reação podem ser considerar uma reação de pasta para pasta em que apenas uma parte do composto está em solução a qualquer momento. Conduzir esses tipos de reações até a conclusão apresenta desafios, mas pouco você não pode superar. E, no final, isso pode render grandes economias.

P: Como o equipamento contribui para a otimização do processo?

UMA:Quando você muda para equipamentos em grande escala, muitas vezes é difícil manter as condições criadas em escala de laboratório. Por exemplo, devido à sua alta taxa de reação, certos tipos de reação são quase sempre feitos em temperaturas muito frias no laboratório usando acetona e gelo seco. Isso também ajuda a reduzir custos e adiciona conveniência. No entanto, uma reação que requer gelo seco e acetona no laboratório se traduz no uso de um centro de trabalho com capacidade criogênica em uma planta comercial. Embora disponível em grande escala, esse tipo de equipamento requer engenharia adicional e tende a ser muito utilizado, portanto, geralmente está menos disponível. Você pode economizar dinheiro e aumentar a flexibilidade tentando executar sua reação em -15° a -30° Celsius em vez de em condições criogênicas. Surpreendentemente,

Você também pode considerar o uso de tanques revestidos de vidro em vez de tanques de aço inoxidável. Os tanques revestidos de vidro são ótimos porque imitam o material de vidro do laboratório e são fáceis de limpar. No entanto, eles são um pouco menos flexíveis para mudanças rápidas de temperatura e reações muito frias, como as condições criogênicas que mencionei anteriormente. Mas eles podem lascar, o que pode contaminar seu composto. Às vezes, o aço inoxidável é claramente a melhor opção, como ao operar em pH alto. Em caso de dúvida, considere testar sua reação com cupom no laboratório: coloque um pedaço de aço inoxidável de peso conhecido em sua vidraria durante a reação e pese-o novamente após a cristalização do composto. Se o cupom pesar menos do que quando você começou, você sabe que as condições de reação são muito duras para o aço inoxidável.

P: O que é um processo químico ideal?

R: O processo químico ideal seria onde você pode pesar suas entradas de uma qualidade conhecida - reagentes, material de partida, solventes etc. - e colocá-los em um tanque sob um conjunto específico de critérios de temperatura, pressão e velocidade de agitação. Após um determinado período de tempo, você filtra sua API cristalizada e obtém a qualidade e o rendimento exatos que você esperava. Neste ponto, todas as fontes críticas de variabilidade foram identificadas e são gerenciadas pelo processo.

P: E a segurança?

R: Reações de alta energia em pequena escala são incômodos perigosos. Na escala da planta, as reações de alta energia são perigosas e mortais. É a diferença entre uma bombinha e uma banana de dinamite. As reações de alta energia podem ser feitas em larga escala, mas requerem operadores altamente treinados, juntamente com controles de engenharia adequados, e tais requisitos de segurança adicionais, sem dúvida, custarão mais. Em alguns casos, existem reações mais seguras que podem ser substituídas por uma reação perigosa de alta energia.

Por exemplo, no laboratório, os químicos medicinais às vezes usam um grupo azido porque ele pode ser facilmente inserido no composto e então convertido na amina desejada com hidrogenação catalítica. No entanto, as azidas são explosivos de alta energia, que são problemáticos para lidar em grande escala. Para síntese em larga escala, em vez de usar um grupo azido, uma dibenzilamina pode ser usada como uma amina mascarada, que é então desmascarada com hidrogenação catalítica. Outras opções de aminas mascaradas não explosivas são amidas e nitrilas.

P: Quando você sabe que concluiu a otimização do processo?

R: Ao produzir quantidades limitadas de API para testes clínicos, você otimiza seu processo o máximo possível antes de precisar parar e produzir mais. Nesta fase, você otimiza o fruto mais fácil que lhe dá o melhor retorno para seu investimento. Para um processo comercial que está em andamento há alguns anos e é executado mais de uma dúzia de vezes, muitas vezes aparecem oportunidades de otimização do processo. Se você combinar isso com a coleta regular de dados, poderá identificar mais ajustes. Mesmo pequenas mudanças podem resultar em grandes eficiências quando você usa tanques de 8.000 ou 16.000 litros. Portanto, de fato, a otimização do processo nunca deve terminar.

Fonte: Pfizer CentreOne Contract Manufacturing