Considerações para aliviar a aderência e o recolhimento na fabricação de tablets
Por Bill Turner e Kevin Queensen
COMO EVITAR COLOCAR E ESCOLHER
A aderência ocorre quando os grânulos da formulação aderem à face do copo do punção. Picking refere-se à formulação que adere nas letras e caracteres da estampagem por punção. Ambos resultam em defeitos no tablet e menor produção devido ao tempo gasto na solução de problemas. Problemas de aderência e retirada são comuns na fabricação de comprimidos, seja em aplicações farmacêuticas, nutracêuticas ou de confeitaria. Esses problemas comuns geralmente surgem de inadequações na formulação ou no design do comprimido; eles podem contribuir para problemas de compressão. Ambos surgem devido às diferenças nas propriedades físicas dos excipientes da formulação e do fármaco. O processo de mistura de componentes de uma formulação pode resultar em um pó que irá consolidar e comprimir ou não. Como a falha na compactação em um tablet é um problema separado,
No mundo regulamentado (e competitivo) da fabricação de medicamentos, pode haver um senso de urgência para desenvolver uma nova molécula. Essa urgência pode resultar em decisões precipitadas para entrar em ensaios clínicos ou enviar para aprovação regulatória com uma formulação que tenha problemas de expansão de compressão imprevistos. E, no entanto, o processo de design de uma forma de dosagem sólida oral geralmente ignora alguns dos detalhes aparentemente menores do design do comprimido. Defeitos nos comprimidos podem ocorrer à medida que a fabricação aumenta do fornecimento clínico para a população total de pacientes. Os desejos dos departamentos de marketing de empresas farmacêuticas por determinados formatos e logotipos de comprimidos para aumentar o reconhecimento da marca são uma fonte de restrições de design, muitas vezes resultando em complicações de fabricação pós-aprovação.
FORÇAS COESIVAS: FORMANDO UM COMPRIMIDO DE DOSE SÓLIDA
A formação de um compacto é o resultado de forças químicas dispersivas e mecânicas que unem as partículas para formar um sólido de densidade e porosidade mensuráveis. As forças de coesão que ligam as partículas podem ser avaliadas através de uma série de estudos para determinar se os problemas com a compactação do comprimido podem ser antecipados. Perfis de compactação e estudos de taxa de deformação são importantes para projetos de desenvolvimento. Esses estudos garantem alta probabilidade de expansão e transferência técnica bem-sucedidas. Portanto, a oferta do mercado não é afetada porque a due diligence técnica foi negligenciada.
As partículas do comprimido são ligadas por forças coesivas. No entanto, durante o processo de compressão, as forças coesivas que ligam as partículas lutam com as forças adesivas do copo de punção e, se presentes, a estampagem dentro do copo de punção. O primeiro estágio de um problema de aderência ocorre quando a força adesiva do copo de punção puxa até mesmo uma única partícula para longe do comprimido. Uma publicação recente mostrou que isso é causado principalmente pelas propriedades físicas do ingrediente farmacêutico ativo (API), e o mecanismo e a cinética podem ser modelados com sucesso.
CONSIDERAÇÕES SIMPLES PARA ALIVIAR A COLOCAÇÃO E A COLHEITA
Quando o pó gruda nas letras em relevo, uma das primeiras coisas a verificar é o nível de umidade da formulação. A remediação de picking e colagem nem sempre equivale a alterar as ferramentas usadas para a fabricação de comprimidos. A força de compressão insuficiente também é uma fonte potencial de separação porque a compactação do pó não é completa. Isso significa que as forças adesivas podem superar facilmente as forças coesivas do comprimido inadequadamente comprimido.
A inspeção cuidadosa dos copos de punção também é essencial para garantir que não haja arranhões na superfície para capturar pequenas partículas de formulação. Arranhões podem levar à formação de películas, uma forma lenta de aderência, muitas vezes devido ao excesso de umidade na granulação. Faça o polimento dos punções quando forem identificados arranhões na superfície. Um composto de polimento especializado pode conferir maior lubricidade e melhores propriedades de liberação do produto. Também vale a pena notar que um acabamento espelhado no copo de perfuração pode não ser o acabamento de superfície ideal para cada produto e cada tablet. Alguns estudos e testes mostraram que um acabamento fosco (também conhecido como bead-blast) é benéfico para alguns produtos. Se possível, faça um teste com várias opções de material, revestimento e acabamento. Às vezes, casos de teste mostraram que um acabamento fosco pode resolver problemas de aderência.
Outra solução potencial é aumentar ligeiramente a quantidade de lubrificante utilizada na formulação. Isso melhora as características de liberação do comprimido comprimido da superfície do copo perfurado. Esteja ciente de que a adição de uma quantidade excessiva de lubrificante pode dificultar o processo de colagem das partículas, levando a uma situação de aderência mais grave.
Se essas soluções não resolverem seu problema de aderência, pode ser necessária uma revisão completa do design do tablet e das ferramentas.
REDUZINDO O PICKING COM SELEÇÃO DE FONTE
A seleção de fontes é muitas vezes uma batalha de forma sobre função. Uma fonte ornamentada ou decorativa, embora agradável aos olhos, pode causar problemas de escolha e defeitos no tablet. A Figura 1 ilustra uma seleção de fonte impraticável. Em geral, a maioria das formulações de produtos deve ser prontamente comprimida em comprimidos usando ferramentas com este design de gravação. No entanto, muitas formulações não são típicas e ainda podem ocorrer problemas. O conceito de pré-seleção parcial se aplica a qualquer letra ou número com áreas totalmente fechadas (“ilhas” ou “almofadas”). Muitos personagens um tanto complexos sem áreas totalmente fechadas também são propensos a serem escolhidos. Letras como E, S, K e M e numerais como 2, 3 e 5 contêm áreas parcialmente fechadas descritas como penínsulas.
A variação na largura da gravação, bem como as penínsulas isoladas e desnecessárias das letras, são impedimentos para uma compactação uniforme do pó. Esta variação muitas vezes leva a que o pó se afaste do núcleo do comprimido comprimido e permaneça no copo de punção. A Figura 2 ilustra o mesmo relevo usando uma fonte prática que utiliza uma largura de gravação consistente e maior gravação e raios de canto. A modificação da fonte minimiza as oportunidades de coleta, aumenta a oportunidade de compactação consistente do pó e produz as melhores forças de coesão possíveis para o tablet.
MUDANDO O CORTE DE GRAVAÇÃO
Além das mudanças na seleção da fonte, preste atenção especial ao desenho do próprio corte da gravura. A Figura 3 ilustra um comprimido redondo típico. A gravação do “9” é cortada no tablet com uma largura de corte de gravação comum, profundidade e ângulo de 35 graus. Para reduzir ou eliminar problemas com o picking de materiais na ilha central do “9”, o pré-picking, parcial ou completo, pode ser incorporado ao projeto. A Figura 4 ilustra onde a profundidade da ilha é reduzida de 0,33 mm para 0,17 mm. Essa redução é definida como uma pré-escolha parcial de 50%. A quantidade de redução pode variar entre 10 e 100%, sendo 100% a remoção completa da ilha. Para fins estéticos ou de marca, deve-se levar em consideração que os tablets sejam revestidos após a compactação, pois a pré-seleção excessiva pode reduzir significativamente a clareza do logotipo.
Evite a coleta nessas áreas afunilando ou fazendo rampas. Começando na superfície do tablet na extremidade aberta da península, esse recurso afunila em direção à extremidade fechada da península em uma porcentagem da profundidade da gravação. As penínsulas normalmente afunilam entre 10 e 50 por cento da profundidade de gravação, sendo 30 por cento a mais comum. Um afunilamento de 50% da península “9” é ilustrado no canto inferior direito da Figura 5.
MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO DE FERRAMENTAS
Punções feitas de aço especial é uma opção a ser considerada quando a aderência é um problema, seja um problema contínuo ou descoberto durante o estágio de pesquisa e desenvolvimento. É amplamente aceito que o aço puncionado com alta concentração de cromo na química da liga, geralmente entre 16-18%, aumenta a liberação do produto comprimido. Um fornecedor de ferramentas respeitável oferecerá vários graus de aço com alto teor de cromo. Além disso, vários outros aços especiais estão disponíveis para melhorar o desempenho e a vida útil dos punções e matrizes em relação à resistência à compressão, resistência ao desgaste e resistência à corrosão.
Considere também a aplicação de revestimento em seus punções de aço padrão como uma alternativa para melhorar as características de desmoldagem das faces do punção. Os revestimentos mais comuns são o cromo duro (Cr) e o nitreto de cromo (CrN). Vários outros revestimentos também estão disponíveis, incluindo nitreto de zircônio (ZrN), dependendo das características únicas da mistura a ser comprimida. No entanto, a fina camada de revestimento de cromo pode se desgastar com o tempo devido à abrasão da formulação e polimento. Assim, um aço com alto teor de cromo sem revestimento pode ser uma melhor solução a longo prazo.
Discuta esses problemas com seu fornecedor de ferramentas no início do processo para ajudar a reduzir problemas de produção e custos adicionais. Seu fornecedor de ferramentas deve ser capaz de explicar as propriedades e vantagens exclusivas dos vários aços e revestimentos.
PARA CONCLUIR
Existem vários meios para acelerar o lançamento de um novo medicamento no mercado, desde pequenas alterações na formulação até grandes modificações no design do comprimido e nas ferramentas. Ajude a eliminar a aderência e a separação antes que ocorram, discutindo com o fornecedor da ferramenta todas as propriedades físicas exclusivas durante a fase de projeto do tablet. Seus insights sobre o design do tablet e a resolução de possíveis problemas de aderência e retirada beneficiarão o produto final e ajudarão a criar um tablet que seja aceito pelo fabricante e pelo consumidor.
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