Obstáculos regulatórios de dose sólida oral e como abordá-los

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Gillian Miller e Beth Kendsersky, Pfizer CentreOne

Em sua busca para atender aos requisitos regulamentares para o seu projeto de sólidos orais, você pode encontrar obstáculos significativos. Antecipar isso desde o início e planejar minuciosamente sua abordagem pode ajudar. Especialistas na rede global Pfizer CentreOne, Gillian Miller, Líder de Tecnologia Analítica de Processos e Análise de Dados e Beth Kendsersky, Líder Global de Química Regulatória, Manufatura e Controles (CMC) discutem desafios regulatórios comuns e como abordá-los.

Meu produto oral sólido adicionou complexidade

As expectativas regulatórias dependem da complexidade da forma farmacêutica sólida oral. Existem excipientes novos ou compendiais em sua forma farmacêutica que requerem controles adicionais para garantir a qualidade e a estabilidade do produto? O seu processo é bem compreendido para saber quais parâmetros têm impacto na capacidade do seu produto de atender aos seus atributos críticos de qualidade, ou seja, você tem uma estratégia de controle adequada? Sua forma farmacêutica tem características de liberação modificada? Existem métodos validados? Estas são apenas algumas das questões que devem ser consideradas para entender os riscos regulatórios potenciais para suas formas farmacêuticas orais.

Um bom desenvolvimento de métodos analíticos também é fundamental para permitir o monitoramento da qualidade de um produto. Especificamente, a dissolução é um atributo de qualidade crítico para formas farmacêuticas orais e o desenvolvimento de um método de dissolução discriminador é importante. Especificações apropriadas também devem estar em vigor para monitorar a identidade, força, qualidade, pureza e potência de seu produto ao longo de seu ciclo de vida e essas especificações são frequentemente um ponto para negociar com agências reguladoras globais. Especificações muito frouxas correm o risco de passar lotes que não são de um padrão adequado, enquanto especificações muito rígidas podem causar a rejeição de lotes com qualidade aceitável. Para enfrentar esse desafio, empresas e reguladores estão cada vez mais focados no que é chamado de especificações clinicamente relevantes(CRS). São especificações que levam em consideração o impacto clínico das variações nos atributos críticos de qualidade (CQA) e nos parâmetros do processo, garantindo um desempenho consistente do produto.

Meu lote foi rejeitado

Razões comuns para rejeições de lotes 1 incluem lacunas na qualidade do produto, lacunas no processo de investigação e questões mais amplas de gerenciamento de qualidade dentro de uma organização.

Para minimizar o risco de qualquer tipo de rejeição, é importante melhorar a qualidade fundamental do produto adotando uma abordagem de ciclo de vida de ponta a ponta e estabelecendo um processo de melhores práticas harmonizado em sua organização. Dentro do próprio processo, também é possível mitigar a rejeição de lotes por meio de testes completos no processo, implementando tecnologia analítica de processo (PAT) e projetando os controles apropriados.

Também é fundamental utilizar uma abordagem multifuncional internamente e se envolver com as próprias autoridades reguladoras para garantir uma maior chance de sucesso do projeto. No Pfizer CentreOne, formamos uma equipe multifuncional durante o desenvolvimento, composta por P&D analítico, P&D químico, desenvolvimento de produtos, operações comerciais e suprimentos e membros CMC regulatórios. Trabalhando em conjunto, essa equipe pode identificar os riscos do programa, desenvolver uma estratégia para mitigar esses riscos e decidir quando buscar feedback regulatório sobre sua estratégia.

As reuniões regulatórias são uma das melhores ferramentas para buscar clareza e discutir soluções diretamente com o regulador. É importante colaborar estreitamente com os reguladores desde o início de um projeto e entrar em contato para discutir possíveis riscos e problemas antes que a autorização de comercialização seja registrada. Também existem organizações dentro das agências reguladoras que podem fornecer ajuda adicional se você tiver um processo complexo ou inovador ou uma forma de dosagem complexa, como a equipe de tecnologia emergente (ETT) da FDA.

Meu produto oral sólido é destinado a vários mercados

A falta de harmonização regulatória internacional para medicamentos significa que ainda existem requisitos diferentes globalmente para obter a aprovação de seus produtos de forma farmacêutica sólida oral. A chave é garantir que você conheça bem os requisitos desses mercados ou trabalhe com um parceiro experiente que conheça.

Os requisitos regulamentares nos principais países do ICH (ou seja, EUA, UE e Japão) estão bem documentados, mas frequentemente sujeitos a interpretações. Além disso, um obstáculo comum para outros mercados em todo o mundo é não estar suficientemente ciente dos requisitos regulatórios regionais, especialmente nos mercados da África, Oriente Médio, América Latina ou Ásia-Pacífico. Por exemplo, informações detalhadas do método, dados finais de validação do processo, formatos exclusivos para informações resumidas e outros documentos auxiliares do tipo GMP são necessários em vários desses envios de mercado para obter aprovações regulatórias.

Do ponto de vista logístico, você deve estar ciente de onde seu produto será comercializado para garantir que a forma farmacêutica possa suportar os requisitos de transporte. Características como a dureza do comprimido podem ser críticas se um produto estiver sendo enviado globalmente e estudos de remessa forem necessários para avaliar como ele é afetado em trânsito. Também pode haver diferenças na aparência comercial (tamanho do comprimido, forma, marcação) em mercados que exigirão maior escrutínio do sistema de qualidade.

Há uma lacuna no meu pedido de novo medicamento (arquivo NDA)

Comprimidos e cápsulas representam cerca de metade de todos os NDAs, tornando-os a forma de dosagem mais comum atualmente 2 . Embora haja um extenso precedente e menos complexidade em comparação com as formas farmacêuticas não tradicionais, o trabalho de desenvolvimento por trás de um produto oral em dose sólida ainda pode se tornar um obstáculo regulatório se for insuficiente.

A falta de um trabalho de desenvolvimento detalhado desde o início, cobrindo questões de função do excipiente e características da molécula, por exemplo, pode levar a lacunas ao preencher seu NDA. Você pode estar trabalhando com uma formulação adequada ao propósito, mas não perfeita, o que resultará em um aumento no número de alterações do CMC após a aprovação. Isso geralmente acontece para um produto inovador quando o desenvolvimento do produto foi acelerado. Independentemente disso, avaliações de risco de seu produto e processo e o estabelecimento de uma estratégia de controle apropriada são necessários para mitigar os riscos regulatórios. Isso pode ser feito usando uma abordagem de qualidade por design (QbD) para desenvolver uma dose oral sólida que seja robusta e atenda a todos os requisitos regulamentares.

Para saber mais sobre o suporte regulatório do Pfizer CentreOne, entre em contato conosco pelo e- mail PfizerCentreOne@pfizer.com

1 Tendência de dados de deficiência de inspeção MHRA GMP 2016; Análise de WLs da FDA de 2015-2017

2 https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018