Escolhendo um fabricante de secagem por pulverização: por que a flexibilidade e a personalização são importantes

Fonte: Esteve Química

Por Ana Vilão, Gerente de Spray Drying, Esteve Química

A secagem por pulverização de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) é uma tecnologia amplamente utilizada para aumentar a biodisponibilidade de materiais pouco solúveis, secar produtos farmacêuticos sensíveis ao calor e realizar engenharia de partículas. A secagem por pulverização é um processo no qual uma solução de API e um polímero são rapidamente secos para produzir um pó amorfo. O facto de permitir a personalização das características do pó, nomeadamente a solubilidade, torna-o uma tecnologia preferencial para o número crescente de moléculas que se tornaram candidatas farmacêuticas nos últimos anos.

Processo de Secagem por Pulverização

A secagem por pulverização é um processo de secagem contínua no qual uma solução líquida preparada é seca em um pó sólido amorfo. Envolve a atomização do líquido em gotículas muito pequenas (pluma de spray) usando um atomizador ou bico de spray. Existem vários tipos de atomizadores que podem ser usados ​​(dois fluidos, de pressão, ultrassônicos ou rotativos) dependendo do processo. Na indústria farmacêutica, os mais comuns são bico de dois fluidos e bico de pressão. O processo de atomização ocorre dentro da câmara de secagem, onde as pequenas gotas interagem diretamente com uma corrente de gás quente de secagem que irá evaporar o solvente e permitir a formação da partícula. Existem algumas variações na configuração do gás de secagem. Pode ser co-corrente ou contra-corrente. Os sistemas também podem ter recirculação ou não, conhecidos como sistemas de malha fechada e malha aberta, respectivamente. Os secadores por pulverização mais comumente usados ​​na secagem de ingredientes farmacêuticos ativos operam em co-corrente e em circuito fechado para fins de otimização do processo. Ambos os sistemas de solventes aquosos e orgânicos podem ser usados ​​no processo de secagem por pulverização de pós farmacêuticos, e diferentes tipos de gás de secagem podem ser utilizados, como ar, nitrogênio ou argônio.

A formação da partícula ocorre por meio de secagem rápida dentro da câmara de secagem, após o que as partículas são então separadas da corrente de gás por meio de um ciclone e/ou filtro de mangas. Os ciclones são a opção preferencial utilizada nos processos de secagem por pulverização farmacêutica, pois podem ser projetados para alta eficiência de recuperação e consistem em um mecanismo simples, sem partes móveis, onde o fluxo de gás contendo as partículas é alimentado tangencialmente no topo do ciclone. Um vórtice é criado dentro do ciclone e o produto cairá no fundo do equipamento onde é coletado.

Processo de Secagem por Pulverização

A secagem por pulverização é uma das tecnologias utilizadas para a engenharia de partículas na indústria farmacêutica. Ao projetar ou projetar as partículas, os atributos finais do pó podem ser manipulados e controlados. O processo de secagem por pulverização permite o controle de propriedades como a morfologia da partícula, o tamanho da partícula, a densidade do pó e o nível de umidade ou solvente residual no pó. Essas características podem ser projetadas em grande medida para atingir as metas exigidas de um processo a jusante. A secagem por pulverização normalmente produz partículas amorfas quase esféricas com características de fluxo favoráveis.

Spray Drying na Esteve Química (EQ)

Melhorar a eficiência e a confiabilidade dos processos diante de prazos apertados é uma das principais especialidades da Esteve Química. Ela opera como uma organização de fabricação por contrato (CMO) boutique, oferecendo aos clientes a flexibilidade de ditar suas necessidades individuais dentro da estrutura de qualidade e serviço da Esteve Química.

A Esteve Química também trabalha para ser flexível diante dos desafios do processo, para que um problema no projeto não se traduza automaticamente em atraso na fabricação. Por mais de uma década, a Esteve Química estabeleceu uma equipe central para cada um de seus projetos, projetada para manter um contato constante entre o cliente e as contrapartes da Esteve Química. Essas equipes principais, lideradas por um gerente de projeto e envolvendo especialistas em controle de qualidade, P&D, produção, aquisição, EHS e garantia de qualidade, gerenciam os aspectos técnicos do projeto e mantêm uma comunicação fluente entre si e com suas contrapartes durante a vida de um projeto.

Escolher o CMO certo para um processo requer uma avaliação abrangente dos pontos fortes de um parceiro em potencial – desde as capacidades de uma organização até seu histórico, suas instalações e experiência. Encontrar o parceiro certo pode ser uma tarefa complexa. Isso é particularmente verdadeiro para empresas que buscam terapêuticas com químicas complexas ou necessidades de secagem por pulverização. Encontrar um CMO com experiência e flexibilidade para permitir retornos precisos, impulsionar a otimização contínua e promover a segurança e a eficácia é essencial para proteger a expansão dessas terapias.

A secagem por pulverização para intermediários farmacêuticos é uma das áreas de especialização bem estabelecidas da empresa. A Esteve Química possui experiência significativa em secagem por pulverização e seus sistemas e processos de qualidade foram aprovados por órgãos reguladores em todo o mundo, incluindo o FDA dos EUA e agências regionais. Nosso prazo médio para uma aplicação de secagem por pulverização, desde a transferência de tecnologia até a conclusão de uma campanha de avaliação, é de seis meses, e nossa equipe experiente pode oferecer soluções flexíveis e personalizadas para atender aos requisitos do processo de secagem por pulverização.

Equipamentos e capacidades

Localizada dentro do perímetro da fábrica de Celrà (Espanha), a planta de secagem por pulverização está se posicionando como um forte CMO para atender empresas em todo o mundo. Equipada com instalações cGMP de última geração e laboratórios de caracterização de formas sólidas, a Esteve Química oferece serviços integrados de P&D, analíticos e de fabricação que podem apoiar um processo desde o desenvolvimento inicial até o aumento de escala e a transferência de tecnologia.

A equipe qualificada de cientistas e engenheiros da Esteve Química trabalha em colaboração com o cliente para atender às suas necessidades. Triagem de solventes e polímeros, desenvolvimento de design de qualidade, engenharia de partículas e otimização de processos são alguns de seus serviços mais solicitados.

Capacidade de secagem por pulverização da Esteve Química

Encontrar um fabricante de secagem por spray flexível e sob medida

Qualquer empresa farmacêutica que contempla uma estratégia de terceirização significa que está pensando em confiar a uma organização externa a fabricação de seu produto. Os produtos farmacêuticos passam por anos de desenvolvimento e investimentos significativos que pesam muito nas organizações na hora de escolher um fornecedor externo. Portanto, esta decisão requer uma abordagem concertada para avaliar cuidadosamente os potenciais parceiros.

Encontrar um CMO disposto a trabalhar de perto com seus clientes para entender seus processos, produtos e objetivos é fundamental para o sucesso comercial. Igualmente importante é a flexibilidade de um CMO diante de questões emergentes – eles são capazes de se adaptar a possíveis contratempos? Eles priorizarão o sucesso de um projeto em face de prioridades concorrentes? Avaliar um CMO com base em seus intangíveis, incluindo suas atitudes em relação à ética de trabalho, cronogramas e expectativas, pode ser tão ou mais importante do que seus equipamentos ou instalações.

Na Esteve Química, esse compromisso com o sucesso do cliente permeia todos os segmentos de negócios. Esse compromisso se reflete na maneira como adapta sua abordagem a projetos individuais. Onde muitos CMOs grandes ou médios trabalharam para cultivar uma abordagem de tamanho único que serve para cobrir suas bases e aplicar amplamente em seus portfólios de projetos, a Esteve Química trabalha para incorporar os próprios fluxos de trabalho do cliente em sua abordagem. É uma estratégia que funciona para todos os tipos de empresas farmacêuticas, seja você uma grande farmacêutica, biotecnologia de médio porte ou até mesmo uma startup menor, você pode esperar um alinhamento individual entre os membros de sua própria equipe e a equipe da Esteve Química .

Com uma cadeia de suprimentos robusta e uma vasta experiência técnica, a Esteve Química pode oferecer aos clientes confiabilidade e flexibilidade incomparáveis ​​em uma variedade de indicações de doenças e modalidades terapêuticas. Com sua abordagem colaborativa para o gerenciamento de projetos, juntamente com um histórico comprovado de transferência e dimensionamento de processos de forma rápida e contínua, a Esteve Química possui pessoal e recursos para ajudar os parceiros a alcançar um sucesso comercial duradouro. Para saber mais sobre secagem por spray, clique aqui , ou visite esteve.com .

Sobre o autor

Ana Vilão é licenciada em Engenharia Química pelo Instituto Superior Técnico (Portugal) e Chartered Engineer (MIChemE). Ela tem mais de 15 anos de experiência na indústria na Esteve Química, Thermo Fisher Scientific, GSK, Pfizer e Hovione. Ela é Gerente de Secagem por Spray da Esteve Química e, nesta posição, é responsável pelas Operações Farmacêuticas de Medicamentos Intermediários (DPI), que inclui uma Planta de Secagem por Spray de última geração. Ela lidera uma equipe de operadores, engenheiros e cientistas responsáveis ​​pelo desenvolvimento, ampliação e fabricação de processos DPI. Ingressou na Esteve Química em 2020 como Industrial Process Lead e no ano seguinte assumiu a gestão do Departamento de Spray Drying.

 

Sete mitos do softgel: você está perdendo a oportunidade do softgel?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

As cápsulas moles são um formato de dosagem popular entre os consumidores, graças à sua alta capacidade de engolir e rápido início de ação. No entanto, os desenvolvedores farmacêuticos podem nem considerar as cápsulas moles. Por que a desconexão?

Aqui estão sete equívocos populares sobre softgels e os fatos que os refutam.

1. MITO: Softgels são um formato de dosagem caro.

FATO: O ingrediente farmacêutico ativo (API) determina o custo da maioria das formulações, não o método de entrega. O benchmarking dos custos de matéria-prima e fabricação mostra que os softgels têm o mesmo preço ou menos do que outros formatos de dose sólida oral, como comprimidos ou cápsulas. Além disso, se as cápsulas moles fossem mais caras e complicadas de fabricar do que outros formatos de administração oral, elas não representariam uma parcela tão grande do mercado OTC.

2. MITO: Softgels demoram muito para formular e produzir.

FATO: Softgels são comparáveis ​​a outros formatos de dosagem sólida oral em termos de complexidade de fabricação e, em muitos casos, são necessárias menos etapas de processamento. Alguns clientes acreditam que o invólucro de gelatina do softgel requer um longo cronograma para se desenvolver, mas qualquer CDMO confiável provavelmente terá um histórico de trabalho com esses invólucros, bem como suas próprias misturas proprietárias e um Drug Master File com o FDA que detalha os processos e instalações usadas na produção de softgel. Todos esses fatores reduzem o cronograma necessário para produzir cápsulas moles. Considere também que aumentar a produção de cápsulas moles geralmente é mais rápido do que com comprimidos, pois são necessários menos equipamentos.

3. MITO: Softgels não são tão estáveis ​​quanto comprimidos e cápsulas.

FATO: Um fator importante na estabilidade de qualquer formulação é como os excipientes interagem com o API. Abordar esses problemas requer testes de compatibilidade e ajustes semelhantes em todas as formas farmacêuticas sólidas orais. Às vezes, as cápsulas moles têm uma vantagem sobre os comprimidos em termos de estabilidade. Por natureza, a gelatina é impermeável ao oxigênio e, portanto, as cápsulas moles podem proteger melhor os APIs sensíveis ao oxigênio do que as formulações tradicionais de comprimidos. Também é impreciso supor que as cápsulas moles são mais propensas a vazar em comparação com as cápsulas duras. Na verdade, as cápsulas moles têm melhor estabilidade porque são mais flexíveis do que as cápsulas de gelatina dura. E as cápsulas moles podem reduzir a sensibilidade à água, luz e oxigênio, graças às diferentes formulações e cores da casca.

4. MITO: Softgels são menos seguros e eficazes do que comprimidos ou cápsulas.

FATO: Softgels têm o mesmo perfil de segurança e eficácia que comprimidos ou cápsulas. Em alguns casos, as cápsulas moles podem realmente melhorar a segurança e a eficácia de uma formulação, como no caso de medicamentos que interagem com determinados alimentos. Além disso, as cápsulas moles podem tornar o medicamento ou a molécula que contêm mais biodisponível do que em outros formatos. Quando a progesterona se tornou disponível como comprimido para terapia hormonal, sua biodisponibilidade era de 1% a 2%. Em formato de cápsula mole, sua biodisponibilidade disparou para 30% – 40%. Nesse e em outros casos, as cápsulas moles são altamente eficazes para atender às necessidades clínicas não atendidas, oferecendo aos clientes uma proposta de valor exclusiva que pode ajudá-los a estender suas patentes de medicamentos. 1-6

5. MITO: Softgels não são apropriados para medicamentos prescritos.

FATO: Na realidade, bilhões de softgels são produzidos todos os anos para medicamentos prescritos, portanto, há um mercado substancial para essas formulações. Comprimidos e cápsulas dominam o mercado de medicamentos prescritos, mas a tendência dos formuladores de escolher comprimidos e cápsulas pode estar enraizada na falta de familiaridade com o formato. Outro fato - as cápsulas moles são uma excelente opção para gerenciar microdoses de hormônios e APIs altamente potentes ou pouco solúveis.

6. MITO: Softgels são mais apropriados para zonas de clima mais ameno.

FATO: Softgels são comercializados em todo o mundo, em países com climas relativamente amenos, como os da Europa Ocidental e Estados Unidos, bem como em países com condições de Zonas Climáticas III e IV (ou seja, condições quentes e secas ou condições quentes e úmidas ). As cápsulas moles podem suportar muitas condições e podem ser testadas quanto à estabilidade da formulação em várias zonas climáticas. Além disso, o armazenamento ideal de qualquer formulação de dose requer temperatura ambiente e baixa umidade, portanto, as preocupações com a estabilidade não são exclusivas das cápsulas moles.

7. MITO: Todas as cápsulas moles são iguais.

FATO: Alguns clientes têm uma visão monolítica do formato de dosagem de softgel, normalmente visualizado como uma casca de gelatina oval envolvendo um preenchimento líquido. Na verdade, os softgels vêm em vários formatos: mastigáveis, liberação controlada, softgels entéricos para APIs instáveis ​​em ácido, miniaturas e twist-offs, entre outros. Esses formatos variados disponíveis oferecem muitas oportunidades de diferenciação no mercado.

O fato é que as cápsulas moles são amplamente utilizadas hoje nos mercados de medicamentos nutracêuticos e de venda livre e são cada vez mais encontradas em medicamentos prescritos. Os desenvolvedores farão bem em garantir que esse formato amigável ao paciente esteja prontamente disponível para medicamentos OTC e prescritos.

Obtenha os fatos sobre cápsulas moles e comece a perceber mais oportunidades.

Referências

1. Biodisponibilidade e aceitação pelo paciente de cápsulas de gelatina mole de ciclosporina em receptores de aloenxerto renal, David I. Min, George C. Hwang, Susan Bergstrom. Anais de Farmacologia.
2. Cápsulas de gel macio melhoram a biodisponibilidade da melatonina em humanos, Sara Proietti, Gianfranco Carlomagno, Simona Dinicola e Mariano Bizzarri. Páginas 1193–1198 | Publicado online: 21 de julho de 2014. https://doi.org/10.1517/17425255.2014.943183. Opinião de Especialista sobre Metabolismo e Toxicologia de Drogas Volume 10, 2014 - Edição 9.
3. Crew, M. (2014, 5 de março). Aumento da biodisponibilidade: análise do uso histórico de tecnologias de solubilização. Recuperado em 29 de abril de 2016, em http://drug-dev.com/Main/Back-Issues/BIOAVAILABILITYENHANCEMENT-Analysis-of-the-Histor-657.aspx.
4. Gullapalli RP. Cápsulas de gelatina mole (softgels). J Pharm Sci. 2010;99(10):4107-48.
5. Tecnologia de cápsula softgel como um dispositivo potencializador para a absorção de princípios naturais em humanos. Um estudo randomizado cruzado de biodisponibilidade em silibina. D Savio 1, PC Harrasser, G Basso. Biblioteca Nacional de Medicina.
6. Johnson, EJ, Vishwanathan, R., Rasmussen, HM e Lang, JC (2014). Biodisponibilidade de micronutrientes AREDS1 de cápsulas e comprimidos de softgel: um estudo piloto. Visão Molecular, 20, 1228–1242.

 

O problema nº 1 mais comum nas inspeções de GMP da FDA

Fonte: MasterControl, Inc.

Por Sarah Beale, MasterControl

O COVID-19 teve um impacto dramático nas atividades de inspeção da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. O número de inspeções de boas práticas de fabricação (GMP) que poderiam ser concluídas diminuiu compreensivelmente e a agência passou a confiar mais em métodos remotos. Embora a supervisão do FDA agora pareça bem diferente de antes da pandemia, o maior problema nas inspeções de GMP do FDA não mudou.

Quando se trata de fabricação de produtos farmacêuticos, ano após ano, o mesmo problema está no topo da lista, tanto para as cartas de advertência da FDA quanto para o Formulário 483 - questões envolvendo responsabilidades e procedimentos de qualidade.

Carta de advertência da FDA e dados do formulário 483

Os dados das cartas de advertência do FDA e do Formulário 483 estão prontamente disponíveis no site do FDA. 1 De acordo com dados do FDA, as observações mais comuns no ano fiscal de 2021 foram:

1. 21 CFR 211.22(d) — Responsabilidades e procedimentos aplicáveis ​​à unidade de controle de qualidade não são [por escrito] [totalmente seguidos].
2. 21 CFR 211.192 — Falha ao revisar uma discrepância de falha de um lote ou de seus componentes em atender às especificações.
3. 21 CFR 211.100(a) — Não há procedimentos escritos para controles de produção e processo.

Os dados da carta de advertência do The FDA Group de FY2017-FY2021 2 listam as citações mais comuns como:

1. 21 CFR 211.22(d) — Responsabilidades e procedimentos aplicáveis ​​à unidade de controle de qualidade não são [por escrito] [totalmente seguidos].
2. 21 CFR 211.192 — Falha ao revisar uma discrepância de falha de um lote ou de seus componentes em atender às especificações.
3. 21 CFR 211.160(b) — Controles de laboratório cientificamente sólidos.

As duas principais razões para as cartas de advertência da FDA e os formulários 483 são as mesmas. Como dito acima, esta é uma tendência. Então, por que o problema consistente com procedimentos operacionais padrão (POPs) relacionados ao controle de qualidade? A resposta provavelmente está no controle de documentos de uma empresa.

Importância do Controle de Documentos

Em um ambiente regulamentado, tudo deve ser documentado e os SOPs não são exceção. Os SOPs registram como você faz as coisas em sua organização. Escrevê-los em primeiro lugar e aprová-los já é bastante difícil. Atualizá-los é muito mais difícil. Especialmente se você não os estiver armazenando e atualizando usando um software de controle de documentos .

O controle de documentos é muito mais fácil quando é feito eletronicamente. Um sistema eletrônico de gerenciamento de documentos (EDMS) facilita consideravelmente o gerenciamento e a atualização dos SOPs. Obviamente, o controle de documentos é ainda mais coeso quando faz parte de um sistema eletrônico de gestão da qualidade (eQMS) . A conexão entre SOPs, treinamento e auditorias torna muito mais fácil manter a conformidade e evitar uma possível carta de advertência do FDA.

Outros problemas de GMP da FDA

Os SOPs são a evidência de que uma empresa farmacêutica está seguindo os GMPs. Isso garante a segurança, eficácia e pureza dos medicamentos produzidos. Quando um inspetor determina que um fabricante não está seguindo as GMPs, um Formulário 483 pode ser o resultado. Violações significativas podem resultar em uma carta de advertência . Embora o problema com os procedimentos seja a citação mais comum, é importante estar preparado para outros problemas comuns.

A segunda razão para problemas regulatórios está relacionada à fabricação e revisão do registro do lote. A revisão do registro do lote pode retardar muito a liberação do produto, especialmente se houver um problema. E este é o cenário que o FDA cita como um problema comum. Semelhante ao software de controle de documentos, o software empresarial pode ser usado para resolver esse problema. Os registros eletrônicos de lote permitem que as equipes de qualidade usem a revisão por exceção para encontrar e resolver problemas mais cedo no processo.

Conclusão

Problemas com SOPs continuam aparecendo nas cartas de advertência da FDA e no Formulário 483. É provável que essa tendência continue até que a maioria da indústria adote a digitalização e adote um eQMS para gerenciar seus processos de qualidade, incluindo documentos. Embora tenha havido algum progresso nessa área e a COVID-19 tenha acelerado a digitalização, ainda há um longo caminho a percorrer antes que esses problemas se tornem coisa do passado.

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Fontes:

1. “Observações de Inspeção,” US Food and Drug Administration.
2. “FDA Warning Letter & Inspection Observation Trends [Atualizado em 2022] ”, The FDA Group, 15 de fevereiro de 2022.

 

Aplicabilidade do Excipiente Coprocessado para ODT preparado por Fabricação Contínua por Compressão Direta

Aplicabilidade do Excipiente Coprocessado para ODT preparado por Fabricação Contínua por Compressão Direta

Introdução

Fabricação Contínua (CM) é um método de fabricação no qual matérias-primas ou materiais misturados entram no processo de fabricação continuamente e os produtos são descarregados continuamente durante todo o processo1). CM pode produzir quantidades necessárias de produtos com a qualidade desejada em um período exigido por operação de processo contínuo. Com o avanço da tecnologia de formulação, incluindo equipamentos e tecnologia analítica de processo, várias empresas farmacêuticas começaram a produzir formas farmacêuticas sólidas por CM, além disso, até mesmo CDMOs começaram a introduzir CM2). No entanto, existem desafios técnicos e regulatórios a serem superados para disseminar o MC. Um dos desafios é minimizar a variação lote a lote de matérias-primas.

Na produção em lote geral, o impacto da variação de lote para lote na qualidade do produto pode ser controlado com precisão com técnicas sofisticadas que otimizam as condições operacionais e o gerenciamento do processo com base nas experiências acumuladas. Por outro lado, CM, que é uma tecnologia relativamente nova, tem acúmulo de dados insuficiente em comparação com a produção em lote. A variação de lote para lote pode não ser desprezível e pode facilmente levar à instabilidade na qualidade do produto em processo contínuo.

A Fig.1 é um diagrama de Ishikawa para comprimidos de desintegração oral (ODTs) produzidos pela CM, com base no diagrama publicado pela JPMA e modificado do ponto de vista dos fabricantes de excipientes3). Aqui, a propriedade física dos excipientes é derivada como um dos atributos de material pré-crítico (p-CMAs) que influencia vários atributos críticos de qualidade (CQAs) e, finalmente, também o perfil de produto alvo de qualidade (QTPP). A propriedade inclui tamanho de partícula, forma de partícula, fluidez e compactabilidade.

Especialmente para ODTs, a propriedade de absorção de água pode ser p-CMAs. Quando várias matérias-primas são usadas para a preparação de formas farmacêuticas sólidas orais por CM, existe a preocupação de que o acúmulo de pequenas variações de lote para lote em cada matéria-prima possa trazer um impacto defeituoso crítico na qualidade do produto. Enquanto os excipientes coprocessados ​​(CPEs) têm a possibilidade de eliminar a preocupação, pois permitem que vários excipientes sejam tratados como um único excipiente.

HiSORAD HSR-D03 (HSR) é um dos CPEs para ODTs compressíveis diretos 4). Neste estudo, os ODTs com HSR foram preparados por manufatura contínua por compressão direta (DCCM), uma vez que o HSR é projetado para compensar e homogeneizar as variações lote a lote de cada matéria-prima, contribuindo para a estabilização da fabricação e qualidade do produto.

Condições de teste e o QTPP

Tabela 1- Composição do comprimido

A composição do comprimido é mostrada na Tabela 1. HSR foi aplicado à formulação 1. A comparação é a mistura física (PM) da mesma composição que HSR (Formulação 2).

Os QTPPs foram definidos: coeficiente de variação (CV) do peso do comprimido <1,0%, dureza do comprimido >50 N e tempo de desintegração <30 seg.

Figura 1: Diagrama de Ishikawa da Manufatura Contínua

Resultados e discussão

Estabilidade do tablet no DCCM

O CV do peso do comprimido em relação ao tempo de operação é mostrado na Fig. 2. A formulação 2 com o PM mostrou um grande CV e não atingiu o QTPP. Enquanto na formulação 1 com HSR, o CV foi inferior a 1% durante todo o tempo de operação, indicando passagem no QTPP.

Figura 2 – CV de peso do comprimido

Embora a baixa fluidez do Paracetamol (AAP) deteriore o CV do peso do comprimido, a boa fluidez do HSR contribui para melhorar a fluidez do pó integral na formulação 1, resultando em boa uniformidade de peso. Além disso, lascas foram observadas apenas na formulação 2 (Fig. 3-a). Acredita-se que isso se deva ao fato de que a granulação no processo de fabricação de HSR reduz a quantidade de D-manitol micronizado, que muitas vezes introduz falhas na formação de comprimidos. Além disso, a granulação específica para HSR aumenta a força de ligação entre partículas, o que enfraquece relativamente a adesão aos punções.

Uniformidade de conteúdo no DCCM

As Fig. 4 e 5 mostram as taxas de conteúdo de AAP em determinados momentos. O valor do conteúdo na formulação 1 foi mais próximo de 100% geral do que na formulação 2. Especialmente no estágio inicial de formação de comprimidos, uma grande variação foi observada na formulação 2 (Fig. 5). Acredita-se que a forma única de HSR, que é não esférica mostrada na Fig. 3-b, retenha partículas AAP de modo que uma boa uniformidade de conteúdo seja alcançada 5).

Baixe o documento de pesquisa completo em PDF aqui :

(basta clicar na foto)

Trabalho de pesquisa completo Aplicabilidade do excipiente coprocessado para ODT preparado por Manufatura Contínua por Compressão Direta

desempenho ODT

Em seguida, a dureza do comprimido e o tempo de desintegração foram avaliados. Novamente, a formulação 2 mostrou uma grande variação no desempenho do comprimido. Dentro de 10 minutos do tempo de operação, observou-se que algumas das amostras não conseguiam atingir dureza suficiente do comprimido superior a 50 N ou tempo de desintegração inferior a 30 segundos. Visto que a formulação 1 pode atender ao QTPP durante todo o tempo operacional medido (Fig. 6,7).

As partículas primárias são menos propensas a se separar na formulação 1, pois o HSR é granulado, contribuindo para a homogeneidade no desempenho do ODT. Porém, na formulação 2, a segregação das partículas primárias ocorre facilmente, levando a uma não uniformidade na mistura. Como resultado, a variação da composição afeta os perfis de qualidade do comprimido. Por exemplo, a dureza do comprimido diminui em um comprimido com menos partículas de celulose microcristalina e o tempo de desintegração é prolongado em um comprimido com menos partículas de croscarmelose sódica.

Esses resultados foram confirmados de que o excipiente coprocessado, HSR, é capaz de suprimir falhas de formação de comprimidos em DCCM e estabilizar a produção de ODTs com CV prático de peso de comprimido e uniformidade de conteúdo. Em um estudo futuro, será avaliado o impacto das variações lote a lote dos excipientes na qualidade do produto.

Resumo

A aplicação de HSR permite a fabricação contínua de ODTs com qualidade estável. Comparado com a mistura física, o HSR resultou em CV de peso mais estável, menor variação na uniformidade do conteúdo, melhores desempenhos do comprimido. Também foi eficaz na redução de falhas na formação de comprimidos. Estes sugerem que um excipiente coprocessado pode ser aplicado em CM e pode contribuir para manter a produção e a qualidade estáveis.

DAICEL CORPORATION

 

Obstáculos regulatórios de dose sólida oral e como abordá-los

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Gillian Miller e Beth Kendsersky, Pfizer CentreOne

Em sua busca para atender aos requisitos regulamentares para o seu projeto de sólidos orais, você pode encontrar obstáculos significativos. Antecipar isso desde o início e planejar minuciosamente sua abordagem pode ajudar. Especialistas na rede global Pfizer CentreOne, Gillian Miller, Líder de Tecnologia Analítica de Processos e Análise de Dados e Beth Kendsersky, Líder Global de Química Regulatória, Manufatura e Controles (CMC) discutem desafios regulatórios comuns e como abordá-los.

Meu produto oral sólido adicionou complexidade

As expectativas regulatórias dependem da complexidade da forma farmacêutica sólida oral. Existem excipientes novos ou compendiais em sua forma farmacêutica que requerem controles adicionais para garantir a qualidade e a estabilidade do produto? O seu processo é bem compreendido para saber quais parâmetros têm impacto na capacidade do seu produto de atender aos seus atributos críticos de qualidade, ou seja, você tem uma estratégia de controle adequada? Sua forma farmacêutica tem características de liberação modificada? Existem métodos validados? Estas são apenas algumas das questões que devem ser consideradas para entender os riscos regulatórios potenciais para suas formas farmacêuticas orais.

Um bom desenvolvimento de métodos analíticos também é fundamental para permitir o monitoramento da qualidade de um produto. Especificamente, a dissolução é um atributo de qualidade crítico para formas farmacêuticas orais e o desenvolvimento de um método de dissolução discriminador é importante. Especificações apropriadas também devem estar em vigor para monitorar a identidade, força, qualidade, pureza e potência de seu produto ao longo de seu ciclo de vida e essas especificações são frequentemente um ponto para negociar com agências reguladoras globais. Especificações muito frouxas correm o risco de passar lotes que não são de um padrão adequado, enquanto especificações muito rígidas podem causar a rejeição de lotes com qualidade aceitável. Para enfrentar esse desafio, empresas e reguladores estão cada vez mais focados no que é chamado de especificações clinicamente relevantes(CRS). São especificações que levam em consideração o impacto clínico das variações nos atributos críticos de qualidade (CQA) e nos parâmetros do processo, garantindo um desempenho consistente do produto.

Meu lote foi rejeitado

Razões comuns para rejeições de lotes 1 incluem lacunas na qualidade do produto, lacunas no processo de investigação e questões mais amplas de gerenciamento de qualidade dentro de uma organização.

Para minimizar o risco de qualquer tipo de rejeição, é importante melhorar a qualidade fundamental do produto adotando uma abordagem de ciclo de vida de ponta a ponta e estabelecendo um processo de melhores práticas harmonizado em sua organização. Dentro do próprio processo, também é possível mitigar a rejeição de lotes por meio de testes completos no processo, implementando tecnologia analítica de processo (PAT) e projetando os controles apropriados.

Também é fundamental utilizar uma abordagem multifuncional internamente e se envolver com as próprias autoridades reguladoras para garantir uma maior chance de sucesso do projeto. No Pfizer CentreOne, formamos uma equipe multifuncional durante o desenvolvimento, composta por P&D analítico, P&D químico, desenvolvimento de produtos, operações comerciais e suprimentos e membros CMC regulatórios. Trabalhando em conjunto, essa equipe pode identificar os riscos do programa, desenvolver uma estratégia para mitigar esses riscos e decidir quando buscar feedback regulatório sobre sua estratégia.

As reuniões regulatórias são uma das melhores ferramentas para buscar clareza e discutir soluções diretamente com o regulador. É importante colaborar estreitamente com os reguladores desde o início de um projeto e entrar em contato para discutir possíveis riscos e problemas antes que a autorização de comercialização seja registrada. Também existem organizações dentro das agências reguladoras que podem fornecer ajuda adicional se você tiver um processo complexo ou inovador ou uma forma de dosagem complexa, como a equipe de tecnologia emergente (ETT) da FDA.

Meu produto oral sólido é destinado a vários mercados

A falta de harmonização regulatória internacional para medicamentos significa que ainda existem requisitos diferentes globalmente para obter a aprovação de seus produtos de forma farmacêutica sólida oral. A chave é garantir que você conheça bem os requisitos desses mercados ou trabalhe com um parceiro experiente que conheça.

Os requisitos regulamentares nos principais países do ICH (ou seja, EUA, UE e Japão) estão bem documentados, mas frequentemente sujeitos a interpretações. Além disso, um obstáculo comum para outros mercados em todo o mundo é não estar suficientemente ciente dos requisitos regulatórios regionais, especialmente nos mercados da África, Oriente Médio, América Latina ou Ásia-Pacífico. Por exemplo, informações detalhadas do método, dados finais de validação do processo, formatos exclusivos para informações resumidas e outros documentos auxiliares do tipo GMP são necessários em vários desses envios de mercado para obter aprovações regulatórias.

Do ponto de vista logístico, você deve estar ciente de onde seu produto será comercializado para garantir que a forma farmacêutica possa suportar os requisitos de transporte. Características como a dureza do comprimido podem ser críticas se um produto estiver sendo enviado globalmente e estudos de remessa forem necessários para avaliar como ele é afetado em trânsito. Também pode haver diferenças na aparência comercial (tamanho do comprimido, forma, marcação) em mercados que exigirão maior escrutínio do sistema de qualidade.

Há uma lacuna no meu pedido de novo medicamento (arquivo NDA)

Comprimidos e cápsulas representam cerca de metade de todos os NDAs, tornando-os a forma de dosagem mais comum atualmente 2 . Embora haja um extenso precedente e menos complexidade em comparação com as formas farmacêuticas não tradicionais, o trabalho de desenvolvimento por trás de um produto oral em dose sólida ainda pode se tornar um obstáculo regulatório se for insuficiente.

A falta de um trabalho de desenvolvimento detalhado desde o início, cobrindo questões de função do excipiente e características da molécula, por exemplo, pode levar a lacunas ao preencher seu NDA. Você pode estar trabalhando com uma formulação adequada ao propósito, mas não perfeita, o que resultará em um aumento no número de alterações do CMC após a aprovação. Isso geralmente acontece para um produto inovador quando o desenvolvimento do produto foi acelerado. Independentemente disso, avaliações de risco de seu produto e processo e o estabelecimento de uma estratégia de controle apropriada são necessários para mitigar os riscos regulatórios. Isso pode ser feito usando uma abordagem de qualidade por design (QbD) para desenvolver uma dose oral sólida que seja robusta e atenda a todos os requisitos regulamentares.

Para saber mais sobre o suporte regulatório do Pfizer CentreOne, entre em contato conosco pelo e- mail PfizerCentreOne@pfizer.com

1 Tendência de dados de deficiência de inspeção MHRA GMP 2016; Análise de WLs da FDA de 2015-2017

2 https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018