Como otimizar melhor seu processo de liofilização usando uma substância medicamentosa mínima
Fonte: AbbViePor Jeff Tremain e Ted Tharp
A liofilização é um processo complexo e importante comumente utilizado para a preservação de terapias biofarmacêuticas. A liofilização pode muitas vezes consumir muitos recursos, exigindo muitas horas de trabalho, tempo e investimento, especialmente quando se trabalha com certas classes de substâncias biológicas.
Até recentemente, as tentativas de “otimizar” o processo de liofilização eram baseadas em tentativa e erro. Essa abordagem cara foi racionalizada pela maioria dos parceiros biofarmacêuticos e CDMO/CMO como um custo para fazer negócios. De fato, em muitos ambientes de fabricação biofarmacêutica, tentativa e erro em escala piloto com base no know-how ainda é comum e aceito como ponto de partida para muitos processos de liofilização. Mas, mesmo em ambientes onde a substância do medicamento em si é barata, a abordagem de teste pode resultar em custos significativos durante a fase de desenvolvimento de um produto. O comprometimento do número de funcionários, instalações de produção e serviços analíticos no desenvolvimento de produtos em estágio inicial com ciclos de secagem potencialmente longos pode levar à perda de lotes e produtividade. Isso inevitavelmente interrompe a progressão do pipeline e impede uma fabricação mais lucrativa e eficiente.
O aumento de escala e a transferência de tecnologia dos processos de liofilização continuam sendo um desafio. Mas os avanços recentes orientados por dados na modelagem computacional em estado estacionário e as práticas subsequentes de liofilização em escala de bancada estão tendo um impacto positivo na otimização dos processos de liofilização. A dinâmica de fluidos computacional e a análise de atributos específicos de produtos, processos e equipamentos de laboratório nos permitem modelar todo o processo de liofilização em ambientes de laboratório e de fabricação. Esses atributos incluem uma ampla gama de fatores, incluindo formulação, temperaturas críticas, dimensões do frasco e volume de enchimento, pressão, transferência de calor e taxas de sublimação.
A modelagem também permite distinguir e compensar variáveis de desempenho e design do equipamento, bem como o impacto dessas variáveis em formulações específicas e embalagens primárias. Isso produz uma linha de base educada antes de começar a colocar o produto na câmara de liofilização.
Disponibilidade de recursos e necessidade de modelagem de liofilização
Em uma economia de oferta e demanda, a escassez gera valor. Submeter o desenvolvimento de produtos a abordagens de liofilização abaixo do ideal estende os prazos, adiciona custos evitáveis e atrasa a entrega da terapia às mãos dos pacientes. Portanto, abordar a liofilização metodicamente com o parceiro de fabricação certo é fundamental para superar o desafio de desenvolver um processo de liofilização escalável e repetível para substâncias biológicas.
É por isso que a modelagem, seguida por um exercício de liofilização em escala de bancada para confirmar os dados de modelagem em pequena escala, mostra-se prudente como um primeiro passo crítico de pré-produção. Os benefícios para o desenvolvedor é que, ao adotar uma abordagem preventiva em escala de bancada, minimiza a substância do medicamento e os custos associados necessários nos estágios iniciais. Então, uma vez que o produto avança para a produção de GMP em maior escala, maior confiança é alcançada em torno dos parâmetros críticos do processo, levando a eficiências na utilização de substâncias medicamentosas, capacidade de fabricação otimizada e alocação apropriada de recursos de mão de obra de apoio.
Mitigação do risco contra falha de fabricação de BPF
Há pressão para avançar rapidamente pelos estágios de desenvolvimento terapêutico para permitir a velocidade de lançamento no mercado. Uma compreensão completa dos requisitos no estágio de GMP é necessária para desenvolver um caminho robusto para a fabricação que inclua um plano de mitigação especialmente para tarefas identificadas no caminho crítico. Uma dessas considerações pode ser o tempo, a disponibilidade e a quantidade da substância farmacológica a granel para execuções de produção de liofilização em maior escala. Recomenda-se o envolvimento em um ciclo em escala usando um substituto adequado para demonstrar a equivalência com a substância do medicamento real. Ao empregar um substituto, ele pode ajudar na identificação de problemas de integridade física do produto, como embaçamento nos frascos antes de utilizar a substância potencialmente escassa e cara do medicamento a granel.
A modelagem e o trabalho em escala de bancada demonstram o impacto da transferência do piloto para a fabricação em escala comercial, permitindo a caracterização completa do processo e do equipamento, revelando atributos de desempenho antes da liofilização da substância ativa final do medicamento em quantidades em escala de produção.
Reduza os custos de fabricação por meio de ciclos de liofilização minimizados
Novamente, com quantidades potencialmente limitadas de substâncias medicamentosas caras, alguns fabricantes escolhem abordagens conservadoras e mais longas para o tempo do ciclo de liofilização no estágio de desenvolvimento. Tempos de ciclo de liofilização mais longos levam a custos adicionais e redução da capacidade disponível.
O exercício de modelagem e escala de bancada cria uma oportunidade para otimizar a velocidade do ciclo de liofilização, determinando a taxa de liofilização mais rápida que uma formulação tolerará com segurança e eficácia sem causar impacto negativo na aparência do bolo, estabilidade e outras características do produto. Esse conhecimento antecipado acelera os tempos de ciclo por meio de fabricação em escala subsequente, geralmente execuções clínicas e comerciais de fase final, enquanto reduz ainda mais o risco de falha verificando os parâmetros de liofilização desde o início.
Cronograma Acelerado para Status Acelerado e Inovador da FDA
A FDA está concedendo status de terapia rápida e inovadora em níveis recordes. Em 2018, 29 solicitações de designação rápida foram concedidas e um recorde de 59 solicitações de designação inovadora foram aprovados, acima dos 50, 46 e 32 dos três anos anteriores, respectivamente. Em março de 2019, 22 solicitações de designação de inovação já foram aprovadas, colocando o ano fiscal de 2019 no ritmo de superar o recorde do ano passado.
Com essas designações vem uma urgência maior e um cronograma comprimido para prontidão comercial. Essa urgência pode acelerar a necessidade de coleta de dados, cronogramas de produção clínica e prontidão para CMC.
Designações rápidas e inovadoras tornam os ganhos de eficiência e os benefícios de mitigação de risco da modelagem e liofilização em escala de bancada ainda mais relevantes para os desenvolvedores. Eles fornecem uma caracterização básica do processo que infunde confiança na probabilidade de acertar na primeira vez, o que, por sua vez, cria uma base para atender a prazos clínicos e de comercialização acelerados.
A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada vão pegar?
Apesar do resultado demonstrável de fornecer uma linha de base de pré-produção que reduz o risco, economiza dinheiro e acelera o tempo de lançamento no mercado, a modelagem e a liofilização em escala de bancada não foram adotadas em todo o setor. De fato, uma pesquisa recente conduzida pelo Lyophilization Workstream do BioPhorum Operations Group (BPOG's) (do qual a AbbVie é membro) descobriu que poucos desenvolvedores e fabricantes de medicamentos estão implementando modelagem para expansão e transferência. Em 2015, menos da metade dos principais fabricantes de produtos farmacêuticos pesquisados estavam aproveitando a modelagem para otimizar algum nível do processo de liofilização: desenvolvimento de processo (5 em 11), expansão e transferência (5 em 11), otimização de processos ( 5 em 11), análise de desvios e tomada de decisão (2 em 11) e fornecimento de feedback adequado às autoridades reguladoras (1 em 11).
O BPOG tem trabalhado de forma colaborativa para mudar isso, definir as melhores práticas e mapear alguns padrões na esperança de impulsionar a adoção mais ampla de modelagem e liofilização em escala de bancada.
Implementando modelagem e liofilização em escala de bancada em seu processo de desenvolvimento
A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada não dependem de nenhuma ciência ou tecnologia proprietária. Então, por que não é o padrão para desenvolvedores de medicamentos, particularmente aqueles que trabalham com substâncias biológicas de baixa quantidade? Em suma, porque adiciona um nível de complexidade e tempo no front-end do desenvolvimento do produto. Apesar dos benefícios significativos de tempo, dinheiro e mitigação de riscos obtidos posteriormente no processo, é um desafio para muitos diminuir o ritmo de desenvolvimento. Se incorporado, o resultado da modelagem de transferência de calor pode fornecer uma compreensão de como a formulação influencia a resistência do bolo, a interação do liofilizador e da substância medicamentosa, o impacto da escala e do tipo do equipamento para conduzir um processo otimizado.
O risco e o potencial de atraso do programa superam os riscos na fabricação robusta de longo prazo? Nas operações, é altamente preferível que a fabricação não esteja no caminho crítico para a comercialização; no entanto, atingir o equilíbrio adequado entre velocidade e tempo de lançamento no mercado é uma decisão que é melhor feita programa por programa. Uma entrada para essa decisão é avaliar o investimento relativamente pequeno de tempo e esforço de modelagem inicial, para gerar o melhor retorno de aprovação regulatória oportuna e robustez comercial.
Os produtores de medicamentos que consideram contratar um fabricante terceirizado para fabricação e trabalho de preenchimento/acabamento devem contemplar os benefícios da modelagem por computador e liofilização em escala de bancada. Normalmente, o melhor momento para explorar esses benefícios é durante ou imediatamente após os ensaios clínicos da Fase 1, para garantir que o CMO possa se envolver totalmente e se beneficiar dos dados da Fase 1. Isso também é vantajoso para o desenvolvedor porque os estudos principais fora do site comercial resultam na melhor chance de passar pelo desenvolvimento e mais perto de uma fase comercial no início de seu teste.
Procure um CMO com experiência em modelagem por computador e liofilização em escala de bancada. Mesmo que você opte por não incluir isso em seu processo agora, sugira que seu CMO qualificado compartilhe um pouco sobre como isso beneficiou alguns de seus colegas no caminho para o sucesso comercial.
Por Jeff Tremain e Ted Tharp
A liofilização é um processo complexo e importante comumente utilizado para a preservação de terapias biofarmacêuticas. A liofilização pode muitas vezes consumir muitos recursos, exigindo muitas horas de trabalho, tempo e investimento, especialmente quando se trabalha com certas classes de substâncias biológicas.
Até recentemente, as tentativas de “otimizar” o processo de liofilização eram baseadas em tentativa e erro. Essa abordagem cara foi racionalizada pela maioria dos parceiros biofarmacêuticos e CDMO/CMO como um custo para fazer negócios. De fato, em muitos ambientes de fabricação biofarmacêutica, tentativa e erro em escala piloto com base no know-how ainda é comum e aceito como ponto de partida para muitos processos de liofilização. Mas, mesmo em ambientes onde a substância do medicamento em si é barata, a abordagem de teste pode resultar em custos significativos durante a fase de desenvolvimento de um produto. O comprometimento do número de funcionários, instalações de produção e serviços analíticos no desenvolvimento de produtos em estágio inicial com ciclos de secagem potencialmente longos pode levar à perda de lotes e produtividade. Isso inevitavelmente interrompe a progressão do pipeline e impede uma fabricação mais lucrativa e eficiente.
O aumento de escala e a transferência de tecnologia dos processos de liofilização continuam sendo um desafio. Mas os avanços recentes orientados por dados na modelagem computacional em estado estacionário e as práticas subsequentes de liofilização em escala de bancada estão tendo um impacto positivo na otimização dos processos de liofilização. A dinâmica de fluidos computacional e a análise de atributos específicos de produtos, processos e equipamentos de laboratório nos permitem modelar todo o processo de liofilização em ambientes de laboratório e de fabricação. Esses atributos incluem uma ampla gama de fatores, incluindo formulação, temperaturas críticas, dimensões do frasco e volume de enchimento, pressão, transferência de calor e taxas de sublimação.
A modelagem também permite distinguir e compensar variáveis de desempenho e design do equipamento, bem como o impacto dessas variáveis em formulações específicas e embalagens primárias. Isso produz uma linha de base educada antes de começar a colocar o produto na câmara de liofilização.
Disponibilidade de recursos e necessidade de modelagem de liofilização
Em uma economia de oferta e demanda, a escassez gera valor. Submeter o desenvolvimento de produtos a abordagens de liofilização abaixo do ideal estende os prazos, adiciona custos evitáveis e atrasa a entrega da terapia às mãos dos pacientes. Portanto, abordar a liofilização metodicamente com o parceiro de fabricação certo é fundamental para superar o desafio de desenvolver um processo de liofilização escalável e repetível para substâncias biológicas.
É por isso que a modelagem, seguida por um exercício de liofilização em escala de bancada para confirmar os dados de modelagem em pequena escala, mostra-se prudente como um primeiro passo crítico de pré-produção. Os benefícios para o desenvolvedor é que, ao adotar uma abordagem preventiva em escala de bancada, minimiza a substância do medicamento e os custos associados necessários nos estágios iniciais. Então, uma vez que o produto avança para a produção de GMP em maior escala, maior confiança é alcançada em torno dos parâmetros críticos do processo, levando a eficiências na utilização de substâncias medicamentosas, capacidade de fabricação otimizada e alocação apropriada de recursos de mão de obra de apoio.
Mitigação do risco contra falha de fabricação de BPF
Há pressão para avançar rapidamente pelos estágios de desenvolvimento terapêutico para permitir a velocidade de lançamento no mercado. Uma compreensão completa dos requisitos no estágio de GMP é necessária para desenvolver um caminho robusto para a fabricação que inclua um plano de mitigação especialmente para tarefas identificadas no caminho crítico. Uma dessas considerações pode ser o tempo, a disponibilidade e a quantidade da substância farmacológica a granel para execuções de produção de liofilização em maior escala. Recomenda-se o envolvimento em um ciclo em escala usando um substituto adequado para demonstrar a equivalência com a substância do medicamento real. Ao empregar um substituto, ele pode ajudar na identificação de problemas de integridade física do produto, como embaçamento nos frascos antes de utilizar a substância potencialmente escassa e cara do medicamento a granel.
A modelagem e o trabalho em escala de bancada demonstram o impacto da transferência do piloto para a fabricação em escala comercial, permitindo a caracterização completa do processo e do equipamento, revelando atributos de desempenho antes da liofilização da substância ativa final do medicamento em quantidades em escala de produção.
Reduza os custos de fabricação por meio de ciclos de liofilização minimizados
Novamente, com quantidades potencialmente limitadas de substâncias medicamentosas caras, alguns fabricantes escolhem abordagens conservadoras e mais longas para o tempo do ciclo de liofilização no estágio de desenvolvimento. Tempos de ciclo de liofilização mais longos levam a custos adicionais e redução da capacidade disponível.
O exercício de modelagem e escala de bancada cria uma oportunidade para otimizar a velocidade do ciclo de liofilização, determinando a taxa de liofilização mais rápida que uma formulação tolerará com segurança e eficácia sem causar impacto negativo na aparência do bolo, estabilidade e outras características do produto. Esse conhecimento antecipado acelera os tempos de ciclo por meio de fabricação em escala subsequente, geralmente execuções clínicas e comerciais de fase final, enquanto reduz ainda mais o risco de falha verificando os parâmetros de liofilização desde o início.
Cronograma Acelerado para Status Acelerado e Inovador da FDA
A FDA está concedendo status de terapia rápida e inovadora em níveis recordes. Em 2018, 29 solicitações de designação rápida foram concedidas e um recorde de 59 solicitações de designação inovadora foram aprovados, acima dos 50, 46 e 32 dos três anos anteriores, respectivamente. Em março de 2019, 22 solicitações de designação de inovação já foram aprovadas, colocando o ano fiscal de 2019 no ritmo de superar o recorde do ano passado.
Com essas designações vem uma urgência maior e um cronograma comprimido para prontidão comercial. Essa urgência pode acelerar a necessidade de coleta de dados, cronogramas de produção clínica e prontidão para CMC.
Designações rápidas e inovadoras tornam os ganhos de eficiência e os benefícios de mitigação de risco da modelagem e liofilização em escala de bancada ainda mais relevantes para os desenvolvedores. Eles fornecem uma caracterização básica do processo que infunde confiança na probabilidade de acertar na primeira vez, o que, por sua vez, cria uma base para atender a prazos clínicos e de comercialização acelerados.
A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada vão pegar?
Apesar do resultado demonstrável de fornecer uma linha de base de pré-produção que reduz o risco, economiza dinheiro e acelera o tempo de lançamento no mercado, a modelagem e a liofilização em escala de bancada não foram adotadas em todo o setor. De fato, uma pesquisa recente conduzida pelo Lyophilization Workstream do BioPhorum Operations Group (BPOG's) (do qual a AbbVie é membro) descobriu que poucos desenvolvedores e fabricantes de medicamentos estão implementando modelagem para expansão e transferência. Em 2015, menos da metade dos principais fabricantes de produtos farmacêuticos pesquisados estavam aproveitando a modelagem para otimizar algum nível do processo de liofilização: desenvolvimento de processo (5 em 11), expansão e transferência (5 em 11), otimização de processos ( 5 em 11), análise de desvios e tomada de decisão (2 em 11) e fornecimento de feedback adequado às autoridades reguladoras (1 em 11).
O BPOG tem trabalhado de forma colaborativa para mudar isso, definir as melhores práticas e mapear alguns padrões na esperança de impulsionar a adoção mais ampla de modelagem e liofilização em escala de bancada.
Implementando modelagem e liofilização em escala de bancada em seu processo de desenvolvimento
A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada não dependem de nenhuma ciência ou tecnologia proprietária. Então, por que não é o padrão para desenvolvedores de medicamentos, particularmente aqueles que trabalham com substâncias biológicas de baixa quantidade? Em suma, porque adiciona um nível de complexidade e tempo no front-end do desenvolvimento do produto. Apesar dos benefícios significativos de tempo, dinheiro e mitigação de riscos obtidos posteriormente no processo, é um desafio para muitos diminuir o ritmo de desenvolvimento. Se incorporado, o resultado da modelagem de transferência de calor pode fornecer uma compreensão de como a formulação influencia a resistência do bolo, a interação do liofilizador e da substância medicamentosa, o impacto da escala e do tipo do equipamento para conduzir um processo otimizado.
O risco e o potencial de atraso do programa superam os riscos na fabricação robusta de longo prazo? Nas operações, é altamente preferível que a fabricação não esteja no caminho crítico para a comercialização; no entanto, atingir o equilíbrio adequado entre velocidade e tempo de lançamento no mercado é uma decisão que é melhor feita programa por programa. Uma entrada para essa decisão é avaliar o investimento relativamente pequeno de tempo e esforço de modelagem inicial, para gerar o melhor retorno de aprovação regulatória oportuna e robustez comercial.
Os produtores de medicamentos que consideram contratar um fabricante terceirizado para fabricação e trabalho de preenchimento/acabamento devem contemplar os benefícios da modelagem por computador e liofilização em escala de bancada. Normalmente, o melhor momento para explorar esses benefícios é durante ou imediatamente após os ensaios clínicos da Fase 1, para garantir que o CMO possa se envolver totalmente e se beneficiar dos dados da Fase 1. Isso também é vantajoso para o desenvolvedor porque os estudos principais fora do site comercial resultam na melhor chance de passar pelo desenvolvimento e mais perto de uma fase comercial no início de seu teste.
Procure um CMO com experiência em modelagem por computador e liofilização em escala de bancada. Mesmo que você opte por não incluir isso em seu processo agora, sugira que seu CMO qualificado compartilhe um pouco sobre como isso beneficiou alguns de seus colegas no caminho para o sucesso comercial.
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