Atributos críticos da API e o grande impacto que eles podem ter no desenvolvimento de medicamentos

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Dr. Peter Poechlauer, Thermo Fisher Scientific e Dr. Matthew Jones, Thermo Fisher Scientific

O desenvolvimento do processo químico de um ingrediente farmacêutico ativo (API) ou substância medicamentosa e o desenvolvimento farmacêutico do medicamento final formulado a partir deste API são frequentemente tratados como atividades independentes no processo geral de desenvolvimento de um novo medicamento. Até certo ponto, isso nasce da necessidade, uma vez que a substância do medicamento deve ser gerada e disponibilizada para o desenvolvimento farmacêutico antes que qualquer atividade de desenvolvimento do produto possa começar. Como resultado, o desenvolvimento do processo químico geralmente é concluído antes que os requisitos da formulação final tenham sido totalmente definidos. No entanto, ambas as atividades estão intimamente ligadas pela etapa final de purificação e isolamento do processo de síntese química e fabricação, que para APIs sólidos, na maioria das vezes, é um processo de cristalização.

Não importa quão bem projetada e robusta seja a cristalização, se seu desenvolvimento não levar em consideração as propriedades das partículas necessárias para a formulação, o resultado pode ser um API difícil de manusear ou requer processamento adicional antes de fabricar a formulação final. Por outro lado, nem todas as APIs podem ser manipuladas para fornecer todos os atributos necessários para o desenvolvimento de formulações e atividades de fabricação sem problemas. Uma abordagem integrada para o desenvolvimento de produtos pode servir para evitar armadilhas comuns e concentrar esforços onde existem problemas reais como resultado de uma incompatibilidade entre as propriedades do API e os requisitos impostos ao produto formulado.    

Propriedades da API e seu impacto na formulação

É bem conhecido que as propriedades físicas de um API são importantes na seleção da forma farmacêutica e no projeto de sua formulação para atender aos requisitos do medicamento. Algumas das propriedades físicas relevantes, como temperatura de fusão, solubilidade de equilíbrio, estrutura cristalina e propriedades mecânicas dependentes da estrutura cristalina, como dureza das partículas, são inerentes a um determinado cristal (por exemplo, polimorfo, sal, solvato/hidrato ou co -crystal) modificação da API e não pode ser alterado. As seguintes propriedades podem ser resultado do processo de cristalização empregado para isolar e purificar o API obtido na etapa final da síntese química e podem ser manipulados até certo ponto modificando as condições do processo para o isolamento final:

• hábito e tamanho do cristal
• distribuição de tamanho
• taxa de dissolução
• densidade de pó a granel e batida
• fluidez
• comportamento estático
• compactibilidade
• molhabilidade
• caracterização de outros materiais

Enquanto o hábito cristalino – a aparência externa e a forma das partículas – é em primeira aproximação definido pelo comportamento de crescimento de facetas cristalinas individuais e, portanto, uma consequência da estrutura cristalina, fatores externos, como solventes e impurezas na solução da qual o cristal A API é isolada, pode interagir com diferentes faces de cristal e modificar seu comportamento de crescimento. Isso pode resultar em várias proporções ou até mesmo formas ao usar diferentes solventes no processo de cristalização ou se as rotas de síntese forem modificadas ou alteradas, resultando em diferentes subprodutos e perfis de impurezas. Similarmente, tamanho e distribuição de tamanho dependem das condições de cristalização, pois ambos são uma função do número de partículas geradas durante o processo de cristalização através de nucleação (primária e/ou secundária), bem como as taxas de crescimento das partículas. A taxa de dissolução de um API é uma função da área de superfície das partículas, que é determinada pelo tamanho e distribuição de tamanho e, portanto, também uma propriedade dependente do processo. Todas essas propriedades das partículas são parâmetros-chave e precisam ser levadas em consideração ao selecionar uma formulação.

O tamanho da partícula é importante

A solubilidade de equilíbrio sob condições fisiológicas e a taxa de dissolução das partículas de API na forma de dosagem são dois fatores importantes que definem as características de liberação da substância do fármaco no corpo e influenciam a biodisponibilidade do fármaco. Uma vez que o primeiro é uma propriedade intrínseca da substância do fármaco, é importante identificar o comportamento desfavorável cedo o suficiente no desenvolvimento para encontrar medidas de mitigação adequadas, como alterar a forma sólida, por exemplo, selecionar um sal ou cocristal para aumentar a solubilidade ou mesmo considerando API amorfa. A taxa de dissolução, por outro lado, não é uma propriedade intrínseca e pode ser modificada até certo ponto alterando as características do tamanho das partículas. A fim de fornecer uma faixa adequada de distribuições de tamanho necessárias para estudar o efeito do tamanho das partículas sobre a taxa de dissolução,

O hábito cristalino (forma) e a distribuição de tamanho das partículas de API podem ter uma influência substancial sobre a processabilidade do pó, seu comportamento de mistura com excipientes usados ​​na formulação e, finalmente, sobre a qualidade do produto. Formas de partículas altamente anisotrópicas, como agulhas, fibras e placas, frequentemente têm propriedades de fluxo ruins, o que pode resultar em comportamento de mistura ruim com excipientes e dificuldades em obter um produto uniforme e consistente. Mesmo com formas de partículas favoráveis, podem surgir problemas, especificamente se as distribuições de tamanho de partícula forem amplas ou não corresponderem à distribuição de tamanho de partícula dos excipientes empregados. As amplas distribuições de tamanho de partícula podem resultar em alta compactabilidade do pó API que, por sua vez, também pode levar a propriedades de fluxo ruins. Além disso, a convecção granular – popularmente conhecida como efeito muesli ou castanha do Brasil – pode ocorrer durante o processamento. Movimentos, como vibrações, durante o transporte e distribuição do API, levam à separação espacial das partículas individuais por tamanho, aumentando o risco de problemas de uniformidade de conteúdo no produto final. O mesmo efeito pode ocorrer se o tamanho de partícula do API for incompatível com o tamanho de partícula dos excipientes empregados.

Uma abordagem inteligente para o desenvolvimento de produtos

A complexidade decorrente da interação entre todos os fatores descritos acima sugere uma abordagem alternativa para o desenvolvimento de um medicamento que, embora necessariamente comece com a síntese do API, define os requisitos do produto final em um estágio inicial de desenvolvimento. Ao ficar de olho no perfil alvo do medicamento e projetar o API para desenvolver um medicamento que atenda aos critérios, um desenvolvimento melhor direcionado de um API com as propriedades certas de partículas pode ser facilitado para garantir um desenvolvimento de produto mais eficiente e econômico.

Naturalmente, isso requer uma estreita cooperação entre os químicos de desenvolvimento e especialistas em estado sólido e cristalização, bem como especialistas em desenvolvimento farmacêutico que possuem o conjunto de habilidades necessárias para identificar as propriedades críticas do produto e desenvolver processos de fabricação adequados para fornecer as propriedades API necessárias que garantam a qualidade do medicamento. e desempenho. Também exige estruturas organizacionais adequadas para facilitar formas eficientes de trabalho e um bom gerenciamento de projetos para direcionar e concentrar os esforços de pesquisa e desenvolvimento para onde são necessários.

Essa ideia não é inteiramente nova. Tanto quanto é do conhecimento deste autor, várias grandes empresas farmacêuticas tentaram encorajar e reforçar uma cooperação mais estreita entre o desenvolvimento químico e farmacêutico com vista a criar fluxos de trabalho de desenvolvimento mais eficientes. O fato de que esta não é uma prática padrão fala do desafio na implementação de tal abordagem. Até certo ponto, o desafio está embutido no próprio processo de desenvolvimento farmacêutico, como mencionado acima, e é resultado da necessidade de sintetizar e fabricar um API antes que ele possa ser formulado. É também uma consequência de diferenças culturais, mesmo entre disciplinas intimamente relacionadas, como química e farmácia, e compreensão mútua insuficiente dos detalhes das respectivas disciplinas. A maior barreira para uma abordagem integrada, no entanto, é a combinação do custo de desenvolvimento de um novo medicamento e o risco de seu fracasso em qualquer estágio durante os ensaios clínicos. Como resultado, é comum minimizar o esforço de desenvolvimento ao mínimo necessário para viabilizar os respectivos estudos pré-clínicos ou clínicos em cada estágio de desenvolvimento, atrasando atividades aparentemente não críticas, desde que possam ser adiadas. Embora as economias de custos inerentes a essa abordagem sejam óbvias, o risco que ela acarreta é difícil de quantificar.

Embora esses desafios já sejam graves para grandes empresas, eles podem parecer intransponíveis para pequenas e médias empresas que precisam confiar em CROs e CDMOs para seu trabalho de pesquisa e desenvolvimento, especialmente se envolverem vários parceiros. Diferentes parceiros podem sugerir pacotes de trabalho diferentes ou até conflitantes e os cronogramas devem ser cuidadosamente gerenciados. Simplesmente estabelecer uma comunicação eficiente entre parceiros pode ser um desafio. Além disso, considerações financeiras parecem ditar uma abordagem “o mínimo possível”, aumentando o risco de problemas em estágios posteriores de desenvolvimento. Uma abordagem “inteligente”, ou fazer o trabalho certo na hora certa, não significa necessariamente custos significativamente mais altos. No esquema maior das coisas, o custo de estabelecer as propriedades relevantes da formulação de um novo API com o objetivo de selecionar uma formulação apropriada para o produto final é insignificante quando comparado ao custo total de desenvolvimento. Além disso, os benefícios de entender as propriedades da API certamente superam em muito o custo de mitigar problemas em um estágio posterior, que poderia ter sido detectado, abordado e corrigido anteriormente.