Impulsionando a sustentabilidade na secagem por pulverização por meio de tecnologias facilitadoras
Por David Lyon, Ph.D., membro sênior, Molly Adam, especialista em secagem por spray de P&D da Lonza, aprimoramento de biodisponibilidade, e John Baumann, diretor de P&D, Lonza Small Molecules
Durante o desenvolvimento de medicamentos, várias técnicas podem ser aplicadas para aumentar a biodisponibilidade de medicamentos de moléculas pequenas, que muitas vezes enfrentam desafios de entrega devido à baixa solubilidade. Uma dessas abordagens é o uso de dispersões sólidas amorfas (ASDs), em que o ingrediente farmacêutico ativo (API) cristalino é convertido em uma forma amorfa de alta energia e combinado com um polímero para fornecer estabilidade e desempenho. O processo predominantemente usado para o desenvolvimento bem-sucedido de ASDs é a secagem por pulverização. No entanto, este processo requer o uso de grandes quantidades de solvente orgânico, levando a um aumento da pegada ambiental. Além disso, um número substancial de compostos pouco solúveis, também conhecidos como APIs de "pó de tijolo", sofre de baixa solubilidade em solventes orgânicos, agravando ainda mais o problema por meio do desperdício extra e utilitários adicionais necessários para operar o processo por longos períodos de tempo. A baixa solubilidade orgânica do API resulta em baixa concentração geral de sólidos no spray, apresentando desafios técnicos adicionais para a eficiência da coleta do produto ou baixo fluxo e compressibilidade durante a fabricação de comprimidos a jusante.
Uma solução comumente empregada é o uso de solventes nocivos que possuem propriedades adequadas para secagem por spray, como diclorometano (DCM) ou tetrahidrofurano (THF) para maximizar a solubilidade do API. A toxicidade desses tipos de solventes apresenta preocupações de saúde e ambientais. A secagem por pulverização com DCM, que é um gás que destrói a camada de ozônio, aumentou em uso nos últimos anos. Além de um impacto negativo no meio ambiente, observou-se que os solventes clorados participam de um ou mais mecanismos comuns de ação, produzindo consequências neurotoxicológicas em humanos e animais. 1O uso de THF não inibido causa desafios adicionais de saúde e segurança do processo relacionados aos níveis de peróxido durante a fabricação em larga escala. Ao fazer a transição para solventes alternativos ou alavancar auxiliares de processo, os volumes de solvente podem ser significativamente reduzidos e os desafios associados ao uso desses produtos químicos podem ser resolvidos, ajudando a criar uma pegada sustentável e mais verde para empresas focadas em um amanhã mais limpo.
Melhorando a Sustentabilidade
Esforços de sustentabilidade para o processo de secagem por pulverização focaram recentemente na redução da entrada de energia no processo, mas têm se concentrado em aplicações da indústria alimentícia. A secagem de líquidos em sólidos é um processo que consome muita energia devido à mudança de fase que ocorre quando o líquido é convertido em vapor. Idéias relacionadas à otimização de parâmetros de processo ou recuperação de calor para maximizar a eficiência térmica, mantendo a qualidade do produto, estão bem estabelecidas para transferência para secagem por pulverização farmacêutica. Embora essas sejam soluções focadas na sustentabilidade, a indústria farmacêutica ainda deve contar com o uso de solventes orgânicos em toda a fabricação de medicamentos, desde o API até o medicamento. As empresas que utilizam esses produtos químicos têm vários requisitos para garantir a proteção do ponto de vista ambiental e de segurança,2
Durante o processo de secagem por pulverização, a recuperação do solvente é normalmente feita pela condensação do vapor do solvente no gás de processo que sai. Embora comumente implementada em uma variedade de escalas, a tecnologia é limitada pela temperatura operacional do fluido de resfriamento. Para atingir as ambições futuras de emissões "zero", sistemas de condensação aprimorados foram desenvolvidos para aproveitar os fluidos criogênicos (por exemplo, nitrogênio líquido) e fornecer a capacidade de resfriamento necessária para obter a recuperação quase completa do solvente da fase de vapor. Além disso, o gás produzido pode ser usado diretamente no processo de secagem por pulverização e a energia térmica pode ser recuperada da fase criogênica durante a conversão do líquido em gás. A tecnologia Scrubber também pode ser aplicada para recuperar solventes em uma fase aquosa. Também é possível usar um processo de adsorção, passando o gás carregado de solvente por meio de carvão ativado para adsorver o solvente e, em seguida, tratar os resíduos latentes. No entanto, embora essas opções estejam disponíveis, usá-las para recuperação de solvente pode ser caro e, às vezes, não atingir a saída de emissões desejada.
Tornando-se “verde” na secagem por spray
Os fabricantes devem considerar o uso de tecnologias habilitadas, que podem reduzir a quantidade de solvente usado e permitir o uso de solventes menos tóxicos para mitigar o impacto ambiental e à saúde e avançar para um processo de fabricação mais sustentável. Essas abordagens foram detalhadas em um webinar recente da Lonza Small Molecules.
Uma abordagem usa o aquecimento de solventes menos perigosos, como metanol ou acetona, onde um tanque de solução é aquecido abaixo do ponto de ebulição do solvente, o que geralmente pode resultar na duplicação da solubilidade à temperatura ambiente. Também é possível usar um processo de aquecimento cinético onde uma suspensão de API e polímero é preparada à temperatura ambiente e a concentração do API é muito maior que a solubilidade. A suspensão é então aquecida sob pressão acima de seu ponto de ebulição por menos de um minuto usando um trocador de calor em linha. Essa temperatura permite a rápida dissolução de cristais de API durante o trânsito devido ao aumento da solubilidade na temperatura mais alta, o que geralmente leva a um aumento de 10 vezes na solubilidade orgânica em relação à temperatura ambiente. Embora ambas as abordagens sejam eficazes, há riscos potenciais de degradação térmica para APIs sensíveis à temperatura. Para mitigar isso durante o processo de aquecimento em linha, um tempo de residência no trocador de calor de menos de um minuto é empregado e pode ser ainda mais reduzido e otimizado para reduzir a degradação aos níveis desejados.
Outra abordagem é o uso de auxiliares de processamento voláteis, especificamente ácido acético e amônia, em metanol, o que aumenta a solubilidade do API em sua forma ionizada para APIs ácidos ou básicos. O ácido acético é um solvente compendial geralmente reconhecido como seguro (GRAS). Embora a amônia seja considerada corrosiva, a baixa concentração necessária como auxiliar de processamento reduz o risco de segurança e ambiental. Esses auxiliares de processamento são usados adicionando um excesso molar a uma solução de pulverização aumentando a solubilidade do API. Devido à relativa volatilidade desses auxiliares de processamento, eles são removidos durante o processo de secagem por pulverização ou subsequente processo de secagem secundária, deixando a forma API de entrada.
Conclusão
A aplicação de novas tecnologias para aumentar a solubilidade orgânica permitiu um grande avanço na sustentabilidade para a fabricação de ASDs por secagem por pulverização. Ao aplicar essas técnicas, a quantidade de solvente orgânico usado para o processo é significativamente reduzida pelo aumento da concentração na solução de pulverização. Isso reduz o tempo de processamento em lote, levando a um consumo reduzido de utilidades. Além disso, o uso de solventes menos perigosos para solubilizar esses compostos desafiadores reduz o perigo e o impacto ao meio ambiente e ao pessoal durante a fabricação. Embora os solventes orgânicos sejam necessários para fornecer formulações habilitadas de medicamentos promissores, podemos começar a implementar proativamente melhorias no processo verde que também melhoram o rendimento do processo e permitem uma abordagem mais sustentável para a fabricação.
Referências
Ambuja S. Bale, et. al. (agosto de 2011). Uma revisão dos potenciais mecanismos neurotóxicos entre três solventes orgânicos clorados. Toxicologia e Farmacologia Aplicada. Volume 255, Edição 1; páginas 113-126. ISSN 0041-008X. https://doi.org/10.1016/j.taap.2011.05.008
Relatório de Sustentabilidade da Lonza. (2021) https://www.lonza.com/annualreport/2021/documents/Lonza_2021_Sustainability_Report.pdf
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