Avanços tecnológicos e desafios para explorar a transmissão de atributos no desenvolvimento de comprimidos por granulação úmida de alto cisalhamento

Avanços tecnológicos e desafios para explorar a transmissão de atributos no desenvolvimento de comprimidos por granulação úmida de alto cisalhamento

A granulação úmida de alto cisalhamento e a formação de comprimidos (HSWG-T) são processos farmacêuticos complexos, o que faz com que a qualidade do comprimido seja influenciada por muitas variáveis, incluindo atributos da matéria-prima, variáveis ​​do processo e propriedades intermediárias do grânulo. Para alcançar a qualidade final desejada dos comprimidos e melhorar a eficiência da produção, é necessário e urgente entender de forma abrangente o padrão de transmissão de atributos no HSWG-T. No entanto, este aspecto parece ser inesperadamente ignorado em termos de revisões publicadas até agora. Portanto, é o foco principal desta revisão e foi resumido e discutido com base na qualidade por design(QbD) conceito. Adicionalmente, também foram revisadas as aplicações de técnicas de caracterização e modelos atuais de análise multivariada no estudo do padrão de transmissão de atributos. Como esperado, existem certos padrões de transmissão de atributos no HSWG-T. Além disso, alguns atributos são altamente correlacionados, e suas interações também são importantes para os resultados. Portanto, esta revisão é benéfica para QbD em HSWG-T. Também pode fornecer algumas orientações para estudos posteriores.

Introdução

Atualmente, os comprimidos são a forma de dosagem oral sólida mais popular na fabricação de medicamentos, respondendo por 20% de todas as formulações na Farmacopeia Chinesa de 2020 e quase 70% do mercado de medicamentos [1]. Existem três métodos básicos de produção de comprimidos, a saber: compactação direta (DC), granulação úmida e granulação seca. A técnica DC é considerada o método preferido de produção de comprimidos devido à sua simplicidade, tempo e custo-benefício, além da eliminação dos efeitos de umidade e calor [2]. No entanto, a fim de obter um preenchimento uniforme da matriz e produzir comprimidos com qualidade suficiente, muitas vezes é necessário melhorar as propriedades de compactação e fluxo do material, convertendo pós finos em aglomerados grandes por meio do processo de granulação úmida ou seca. Granulaçãoé um processo considerável empregado na indústria farmacêutica para produzir uma seqüência de formas farmacêuticas sólidas, principalmente na preparação de comprimidos e cápsulas [[3], [4], [5]]. Uma pesquisa publicada recentemente sobre formas farmacêuticas orais sólidas comerciais revelou que a granulação úmida representou 40% de todas as formulações de comprimidos [6]. Atualmente, as tecnologias de granulação úmida incluem principalmente (i) granulação úmida de alto cisalhamento (HSWG), (ii) granulação em leito fluidizado, (iii) granulação dupla rosca e (iv) granulação fundida em leito fluidizado [6,7]. Entre os vários métodos de granulação, o HSWG é geralmente usado no processo de formação de comprimidos atribuído às vantagens de usar menos aglutinante, tempo de processamento curto, formação de distribuição uniforme de tamanho de partícula (PSD) de grânulos e grânulos densos adequados para compressão de comprimidos, etc. ., particularmente em altas cargas de drogas [[8], [9], [10]]. Enquanto isso, HSWG pode ser descrito como a interação entre um aglutinante ou agente umectante e um pó de droga sob alto cisalhamento. Classicamente, o processo HSWG precisa passar por três etapas complexas para formar grânulos, a saber, (i) umedecimento e nucleação, (ii) crescimento e consolidação e (iii) atrito e quebra de grânulos [11].

O processo de granulação úmida de alto cisalhamento e compressão (HSWG-T) envolve uma série de unidades de operação, e os principais fatores interferentes no processo são descritos por um diagrama de espinha de peixe na Fig. 1 [3,12]. Isso significa que a qualidade dos comprimidos preparados pelo HSWGT depende muito de múltiplas variáveis, o que aumenta a dificuldade do controle de qualidade. Por exemplo, estudos relacionados relataram que o teor de umidade das matérias-primas afetou os atributos de qualidade dos grânulos, como fluidez e compactabilidade [13,14]. Além disso, a densidade e a resistência dos grânulos também afetam o rearranjo, a deformação e a fragmentação dos grânulos durante a compressão do comprimido, o que afeta ainda mais a resistência à tração, a capacidade de dissolução e o tempo de desintegração dos comprimidos [[15], [16], [17] , [18]]. Nesta revisão, a transmissão de atributos refere-se à transferência de propriedades das matérias-primas para os grânulos e dos grânulos para os comprimidos durante o processo HSWG-T. Pelas razões acima, a transmissão de atributos deve ser analisada. Enquanto isso, desenvolvendo uma estratégia eficaz de controle de qualidade para obter comprimidos aceitáveis.

Curiosamente, a transmissão de atributos no processo HSWG-T é consistente com o conceito Quality by Design (QbD). QbD foi introduzido pelo Dr. Joseph M. Juran em 1992 [19]. Ele destaca uma mudança no sistema de controle de qualidade de medicamentos, de depender apenas da inspeção do produto final no passado para o controle de qualidade no design do produto, processo de fabricação, e fases de pesquisa [20]. Além disso, a estrutura geral e os detalhes de implementação de QbD na fabricação e desenvolvimento de medicamentos foram descritos em quatro diretrizes emitidas pela Conferência Internacional de Harmonização (ICH), incluindo ICH Q8, Q9, Q10 e Q11 [1]. Assim, identificar a correlação dos atributos críticos de material (CMAs) de matérias-primas ou parâmetros críticos de processo (CPPs) e as propriedades intermediárias do grânulo com os atributos críticos de qualidade (CQAs) de produtos de comprimidos finais é fundamental para melhorar a qualidade e a estabilidade dos produtos. e a controlabilidade dos processos de produção [21,22]. Nos últimos anos, devido à promoção e aplicação do conceito QbD, tecnologia de modelagem e simulação e tecnologia de análise de processo (PAT) na indústria farmacêutica, os pesquisadores obtiveram uma compreensão profunda da transmissão de atributos no processo HSWG-T. Por exemplo, muitas técnicas de caracterização, incluindo reômetro de torque misturador (MTR), analisador de textura (TA), espectroscopia de infravermelho próximo (NIR), etc., fornecem suporte técnico para análise eficaz do padrão de transmissão de atributos. Essas técnicas permitem o monitoramento de atributos de matérias-primas, atributos de grânulos intermediários, qualidade do produto final do comprimido e outras variáveis ​​de alto risco. Além disso, como o uso de uma grande quantidade de informações para criar modelos permite previsões numéricas e o estabelecimento de espaços de design, os modelos de análise multivariada (MVA) certamente têm atraído a atenção de muitos pesquisadores. Por exemplo, Dai et al.

Atualmente, existem algumas revisões com foco nos efeitos do design da formulação e dos parâmetros do processo no HSWG [3,24,25]. No entanto, o padrão de transmissão de atributos entre material, grânulos e comprimidos no processo HSWG-T ainda não foi esclarecido, especialmente em termos de influência dos atributos dos grânulos na qualidade do comprimido. Portanto, nesta revisão, primeiro fornecemos os últimos avanços e desenvolvimento da transmissão de atributos no processo HSWG-T. Em segundo lugar, algumas técnicas comuns de caracterização e modelos MVA usados ​​no estudo do padrão de transmissão de atributos são revisados. Finalmente, os desafios futuros para estudar a transmissão de atributos durante o processo HSWG-T são propostos com o objetivo de fornecer mais referências de informações para estudos posteriores.

Leia mais

LiangFeng Wang, LiJie Zhao, YanLong Hong, Lan Shen, Xiao Lin, Avanços tecnológicos e desafios para explorar a transmissão de atributos no desenvolvimento de comprimidos por granulação úmida de alto cisalhamento, Powder Technology, 2023, 118402, ISSN 0032-5910, https://doi. org/10.1016/j.powtec.2023.118402.