Entrega de Medicamentos Pediátricos: Desafios e Soluções

Fonte: Catalent

As novas formas de dosagem oral abordam os desafios de formulação em todas as faixas etárias.

Reconhecendo que as mudanças fisiológicas acontecem desde o nascimento até a adolescência – levando a diferenças na farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) – desenvolver medicamentos para a população pediátrica pode ser desafiador, exigindo diferentes formulações, diferentes formas farmacêuticas e dosagens, ou diferentes vias de administração dependendo na idade do paciente. Nesta sessão de perguntas e respostas, Pascale Clement, PhD, Diretor de Ciência e Tecnologia, OptiForm Solution Suite e Softgels da Catalent, e Uwe Hanenberg, PhD, Diretor de Ciência e Tecnologia, Oral Solids na Catalent, compartilharam mais sobre novas tecnologias para desenvolver e fornecer soluções ideais formas de dosagem que abordam a adesão e aceitabilidade em populações pediátricas.

P: Quais são alguns dos principais desafios de desenvolvimento para medicamentos pediátricos?

Clement: O maior desafio no desenvolvimento de formulações pediátricas é criar formas farmacêuticas flexíveis com dosagens mensuráveis ​​e fáceis de administrar. A dosagem inadequada pode levar à toxicidade. Algumas formas farmacêuticas estão associadas ao risco de aspiração ou asfixia, dependendo do tamanho e formato do comprimido ou cápsula. Atenção especial deve ser dada ao uso de excipientes apropriados para crianças de várias idades. A potencial interação droga-veículo aumenta a complexidade.

P: Explique as diferenças PK-PD entre adultos e crianças.

Hanenberg: As diferenças na PK-PD são causadas pelos processos físicos, metabólicos e fisiológicos inerentes ao crescimento e revelam que as crianças não podem ser consideradas adultos pequenos. Desde o nascimento até a idade adulta, vários fatores importantes que impulsionam os valores de PK-PD estão mudando constantemente. O pH gástrico, principalmente nos três primeiros anos de vida, pode afetar a exposição ao fármaco. Outra diferença é a permeação do fármaco através da camada epitelial do trato GI, que tem um valor menor em crianças do que em adultos. A permeabilidade do API não deve ser menor, pois isso pode levar a uma mudança na classe BCS de BCS I (adultos) para BCS III (crianças) ou de II (adulto) para IV (crianças) com um impacto relacionado na formulação e aumento da biodisponibilidade requisitos. Finalmente, diferenças relacionadas à água corporal total, ligação às proteínas plasmáticas, enzimas metabólicas,

P: Os órgãos reguladores refletem as especificidades dos medicamentos pediátricos?

Clement: A Lei de Equidade de Pesquisa Pediátrica tornou-se permanente sob a Lei de Segurança e Inovação da Food and Drug Administration em 2012. Na União Europeia, as regulamentações pediátricas entraram em vigor em 2007 e, desde então, nenhum novo medicamento pode ser registrado sem a Investigação Pediátrica Plano (PIP) sendo aprovado pelo Comitê Pediátrico da Agência Europeia de Medicamentos (EMA). As autoridades reguladoras publicaram várias diretrizes e recomendações úteis e incentivam a indústria a realizar pesquisas e desenvolvimento de medicamentos em crianças.

Por exemplo, uma diretriz da EMA de 2014 sugere como a via de administração e a forma de dosagem, a frequência de dosagem, as preparações de liberação modificada, a segurança dos excipientes e as formulações devem ser adaptadas às necessidades das crianças.

Outro exemplo é a consulta pública semestral lançada em outubro de 2016 pela EMA sobre a adenda ao ICH E11, diretriz sobre investigação clínica de medicamentos na população pediátrica. O adendo proposto pretende fornecer esclarecimentos e perspectivas regulatórias atuais sobre diversos temas como classificação etária e subgrupos pediátricos.

P: Quais são as especificidades para o desenvolvimento de medicamentos pediátricos?

Hanenberg: Medicamentos pediátricos podem precisar de uma tecnologia de administração de medicamentos diferente de um medicamento para adultos usando a mesma API. Nem todos os excipientes adequados para adultos podem ser usados ​​em formulações pediátricas e os excipientes selecionados devem ser reduzidos ao mínimo necessário. Da mesma forma, uma frequência de dosagem mínima é desejada. Além disso, a deglutição e o risco de asfixia devem ser considerados. E, a aceitação do tratamento deve ser um foco forte, que é influenciado pela idade, cultura, estado de saúde, nível socioeconômico, via de administração, sabor da medicação, duração do tratamento e conveniência de administração.

P: Qual forma de dosagem oral é mais preferida pelas crianças?

Clement: Com base em um relatório da FDA de 2014, 69% da rotulagem de produtos aprovados para uso pediátrico está em forma de comprimido. No entanto, sabemos que a preferência por formas farmacêuticas difere de acordo com a idade e o uso anterior. Cerca de quatro anos atrás, a EMA recomendou que uma avaliação da aceitabilidade pediátrica fosse parte integrante do desenvolvimento farmacêutico e clínico.

Agora estamos preenchendo a lacuna de conhecimento sobre a aceitabilidade de formas farmacêuticas com base em evidências de ensaios clínicos em crianças. Por exemplo, as descobertas iniciais revelam que os minicomprimidos e o xarope são as formulações mais aceitáveis ​​para crianças pequenas e bebês. Outro estudo demonstrou que crianças de dois a três anos não tiveram dificuldade em engolir vários minicomprimidos suspensos em geleia em uma colher. Outro ensaio clínico relatou que os recém-nascidos têm melhor deglutição de minicomprimidos do que xarope. Dados publicados em novembro de 2016 revelaram uma preferência por
preparações mastigáveis ​​e orodispersíveis em comparação com granulados multiparticulados em todas as idades.

P: Como as empresas farmacêuticas estão atendendo à necessidade de dosagem dependente de peso ou idade de formas farmacêuticas orais?

Hanenberg: A indústria está atendendo à necessidade de dosagem fácil, confiável e flexível de formulações orais pediátricas com tecnologias como minicomprimidos com dispositivo de contagem, pós para reconstituição (como pós em frascos ou embalagens de palitos), líquidos ou xaropes dosados ​​por volume, e formulações sólidas convencionais em várias dosagens.

P: Quais são as tecnologias mais promissoras para o fornecimento de formulações pediátricas?

Clement: Nenhuma tecnologia única se encaixa perfeitamente para todas as aplicações de desenvolvimento de medicamentos pediátricos. Tecnologias que oferecem opções para formulações apropriadas para a idade seriam desejáveis. Portanto, tecnologias que produzem pequenas formas de dosagem oral, como minicomprimidos, pellets, comprimidos mastigáveis ​​ou dispersíveis por via oral, têm uma chance promissora de melhor adesão.

Na Catalent, desenvolvemos softgels adequados para crianças, pequenos e fáceis de engolir. Por exemplo, a tecnologia OptiGel™ mini produz um tamanho 30% menor do que as cápsulas gelatinosas tradicionais. Para lidar com a titulação da dose, a OptiGel Micro Technology pode produzir cápsulas esféricas tão pequenas quanto 1 mm de diâmetro. Essas microcápsulas podem ser embaladas em um sachê para acomodar diferentes níveis de dosagem. Nossos comprimidos de desintegração oral Zydis® também estão disponíveis para crianças e bebês.