Uma compreensão abrangente de desintegrantes e técnicas de quantificação de desintegração: Da perspectiva da microestrutura do comprimido

Uma compreensão abrangente de desintegrantes e técnicas de quantificação de desintegração: Da perspectiva da microestrutura do comprimido

Abstrato

A desintegração é o processo em que os comprimidos se decompõem em pequenas partículas em meio líquido. A desintegração suficiente dos comprimidos conduz à rápida dissolução dos medicamentos e melhora a biodisponibilidade, pelo que é essencial ter uma compreensão completa do fenómeno de desintegração dos comprimidos. A adição de desintegrantes desempenha um papel indispensável no início do processo de desintegração dos comprimidos. Desenvolver e aplicar desintegrantes com desempenho superior é a direção que as pessoas estão empenhadas em explorar. Procurando novos desintegrantesdo campo natural é outro grande esforço. Além disso, a pesquisa e aplicação de comprimidos de medicina chinesa têm atraído grande interesse devido à segurança e eficácia da fitoterapia chinesa natural. No entanto, o problema da desintegração retardada dos comprimidos da medicina chinesa representa um desafio na aplicação clínica. O teste de desintegração padrão (SDT) está claramente definido na Farmacopeia com informações limitadas sobre o processo de desintegração. Portanto, parece digno e urgente quantificar o fenômeno da desintegração e tentar revelar o mecanismo subjacente e a microestrutura do comprimido da desintegração com base no uso de tecnologias avançadas e métodos de software. Nesta revisão focamos especificamente nos avanços recentes na desintegração de comprimidos incluindo o desenvolvimento de desintegrantes

Introdução

A desintegração do comprimido é o processo de quebra dos pó compactos em pequenas partículas quando o comprimido é exposto a um meio líquido. Como primeiro estágio da cascata de biodisponibilidade, a desintegração facilita a quebra do comprimido em pequenos fragmentos após ser ingerido no trato gastrointestinal, permitindo a rápida dissolução do medicamento e, assim, melhorando a biodisponibilidade. Para comprimidos de liberação imediata, a desintegração e a dissolução estão altamente correlacionadas [1,2]. A Diretriz Tripartite Q6A da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) discute o emprego da desintegração como um teste alternativo à dissolução [3]. Portanto, garantir a desintegração eficaz do comprimido é fundamental para a dissolução do medicamento e subsequente eficácia clínica confiável. No projeto de uma forma farmacêutica em comprimido, os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e os excipientes juntos constituem a formulação do comprimido. Em geral, os excipientes em comprimidos desempenham certas funções importantes, onde a adição de desintegrantes promove a penetração do líquido na matriz do comprimido e inicia o subsequente processo de desintegração. Portanto, os desintegrantes são considerados um dos excipientes mais importantes.

A fitoterapia chinesa e os ingredientes ativos naturais são geralmente considerados como tendo baixas reações adversas e boa segurança, e seu papel na promoção da saúde humana está aumentando. Os cientistas demonstraram um intenso interesse na pesquisa e desenvolvimento da fitoterapia chinesa. Comprimidos desintegrantes orais e comprimidos dispersíveis da medicina chinesa dependem da desintegração rápida para mostrar efeito ativo eficaz na forma farmacêutica de liberação imediata da medicina chinesa [4]. Além disso, o fenômeno da desintegração retardada pode ser observado em alguns comprimidos da medicina chinesa, o que representa um desafio para promover a dissolução de APIs e alcançar eficácia clínica. Embora tenha havido um grande número de relatos sobre o mecanismo de desintegração de drogas químicas, poucos estudos revelaram o fenômeno de desintegração da fitoterapia chinesa. Existem algumas dificuldades na compreensão do processo de desintegração da fitoterapia chinesa: ⅰ) em comparação com os medicamentos químicos, a composição da fitoterapia chinesa é mais diversificada e as propriedades são mais complexas; ⅱ) os extensos excipientes da fórmula possuem certas características, e sua combinação com a fitoterapia chinesa aumenta a variabilidade do complexo processo de desintegração do comprimido; ⅲ) os parâmetros (como compressão direta, granulação úmida ou seca e condições de compactação) do processo de fabricação de comprimidos de medicina chinesa têm um impacto significativo na desintegração; ⅳ) a sensibilidade dos APIs às condições de armazenamento (por exemplo, umidade, temperatura) e meio. Esses fatores representam sérios desafios para os investigadores compreenderem profundamente a desintegração da fitoterapia chinesa.

Hoje em dia, embora o teste de desintegração padrão (SDT) para obter o tempo de desintegração de comprimidos (DT) seja claramente especificado em diferentes farmacopéias, e os resultados sejam usados ​​para caracterizar os atributos de qualidade do medicamento, este método convencional fornece pouca informação básica sobre a desintegração de comprimidos e falha em revelar o mecanismo de desintegração deste processo de desintegração. Portanto, parece ser significativo e exigente estudar quantitativamente o fenômeno de desintegração de comprimidos e analisar com precisão a microestrutura das partículas em desintegração, empregando abordagens técnicas e métodos de software em rápido desenvolvimento. Esforços têm sido feitos para utilizar métodos de avaliação complexos e avançados para estudar os fenômenos que ocorrem em vários estágios do processo de desintegração.

Até agora, quatro revisões de Quodbach e Kleinebudde [5], Desai et al. [6], Markl e Zeitler [7] e Berardi et al. [8] forneceram insights científicos sobre fenômenos complexos de desintegração, e é digno de nota que esses artigos se concentram principalmente em comprimidos compostos de drogas químicas e mencionam menos a desintegração de comprimidos da medicina chinesa. Além disso, a revisão mais recente da tecnologia de desintegração quantitativa remonta a 2017. Com os avanços na tecnologia analítica, foram desenvolvidos métodos quantitativos inovadores para avaliar a desintegração. É necessário resumir o progresso recente da pesquisa sobre técnicas quantitativas de desintegração, na esperança de obter alguns insights sobre o processo de desintegração do ponto de vista da microestrutura dos comprimidos.

Esta revisão tem como objetivo discutir os avanços recentes na desintegração de comprimidos. Aqui, nos concentramos em três aspectos: ⅰ) o desenvolvimento e aplicação de desintegrantes no desenho de formulações; ⅱ) desafios e estratégias de desintegração em comprimidos da medicina chinesa; ⅲ) Instrumentos científicos e métodos analíticos para quantificar a desintegração. Para o projeto e desenvolvimento de formas farmacêuticas em comprimidos, esta revisão fornecerá uma descrição detalhada das diferentes fontes naturais de desintegrantes e suas aplicações na formulação de comprimidos. Para a microestrutura da desintegração de comprimidos, este artigo tenta revelar o mecanismo subjacente do processo de desintegração a partir de abordagens técnicas multidisciplinares e fornece informações específicas para o processo contínuo de desintegração e dissolução de comprimidos. Adicionalmente,

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Zhenda Liu, Chuting Shi, Ying Fang, Haiyue Zhao, Yingying Mu, Lijie Zhao, Lan Shen, Uma compreensão abrangente de desintegrantes e técnicas de quantificação de desintegração: Da perspectiva da microestrutura de comprimidos, Journal of Drug Delivery Science and Technology, Volume 88, 2023 , 104891, ISSN 1773-2247, https://doi.org/10.1016/j.jddst.2023.104891.

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Introdução à USP <1062> - O que é e por que você deve usá-lo

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Robert Sedlock, Dr. Rahul Haware, Dr. Devang Patel, John Sturgis, Kerry Cruz

Há uma variedade de fatores, como fluxo de pó, características do material, pressão de compressão, velocidade da torre, etc., que podem afetar a qualidade dos comprimidos e o tempo de execução da produção. Quaisquer defeitos resultantes no comprimido podem agravar os custos de produção ou, pior ainda: resultar na ausência de produto algum! Portanto, é necessário caracterizar o processo de compressão dos comprimidos para obter comprimidos robustos. Publicado pela primeira vez em 2017, o USP Tablet Characterization oferece diretrizes universais para procedimentos padronizados de teste de compressão e uso de terminologia.

É difícil discutir a compactação de comprimidos fazendo apenas uma pergunta, como “quão difícil deve ser um comprimido para compactar com sucesso?” Responder a esta pergunta depende de uma série de equações matemáticas, muitas das quais dependem umas das outras. Para entender a dureza, é preciso entender a fluidez e a taxa de deformação de sua formulação, a profundidade de preenchimento nas matrizes de uma prensa de comprimidos na zona de compressão, que por si só determina parcialmente a espessura do comprimido, que é determinada pela superfície do comprimido e, em última análise, pelo design do comprimido. Todo o processo de formação de comprimidos é uma sequência de eventos, medições e insights científicos em que “uma coisa leva a outra”. Portanto, ter um processo orientado por dados no início de sua jornada de criação de tablets, muito parecido com o que o Capítulo da USP fornece para ajudar a criar um processo orientado por dados,

A USP afirma: “embora os conceitos fundamentais descritos [no Capítulo] também sejam aplicáveis ​​a outros processos, como formação de tampão durante o encapsulamento e compactação por rolo, o foco do [Capítulo da USP] está na formação de comprimidos”.

Por que o Capítulo USP <1062> é importante?

Resumindo, o Capítulo <1062> da USP explica as metodologias experimentais utilizadas para padronizar o processo de compressão de comprimidos. Ele fornece aos cientistas de formulação de P&D as melhores práticas para analisar, avaliar e identificar formulações que podem ser compactadas em um comprimido. Usado corretamente, o USP <1062> abre caminho para que um tablet seja fabricado em escala. Embora possa não impedir completamente que problemas como o bloqueio de comprimidos aconteçam mais adiante no processo de expansão, reduz esses riscos.

Minimize os riscos de limitação

O termo capeamento na fabricação de comprimidos refere-se a uma falha do comprimido, uma ruptura no plano horizontal, que você encontra ao realizar um teste de força de ruptura ou friabilidade. Muitos fatores podem contribuir para o nivelamento, incluindo as características de mistura de uma formulação, as propriedades de deformação do material e a configuração mecânica da prensa de comprimidos e das ferramentas. Os fabricantes farmacêuticos geralmente descobrem o nivelamento durante a fabricação.

Reduza os desafios do SUPAC

No entanto, é preferível identificar o nivelamento na fase de desenvolvimento, porque alterar a formulação depois de um medicamento ter passado para a produção em grande escala pode ser um desafio. Ajustar uma formulação requer seguir as diretrizes de aumento de escala e alterações pós-aprovação (SUPAC), o que pode consumir muito tempo e interromper a fabricação. E é exatamente por isso que é importante desenvolver uma formulação de acordo com os padrões USP <1062>. Além disso, ao isolar quaisquer problemas potenciais na formulação, pode tornar os futuros processos de solução de problemas mais eficientes, uma vez que exclui as ferramentas como causa de quaisquer problemas.

Envie produtos para o mercado com mais rapidez no maior mercado de medicamentos do mundo

Embora a USP possa parecer estritamente um padrão dos EUA, ela deve ser considerada um conjunto de diretrizes para a criação de um comprimido que acomode os padrões da FDA dos EUA para comercialização de comprimidos em testes de Fase I e além. Isso não garante de forma alguma a aprovação da FDA, mas a criação de comprimidos de acordo com os padrões USP <1062> ajuda a garantir que uma formulação desenvolvida em outras partes do mundo terá mais chances de atender às regulamentações dos EUA.

Compreendendo a prensa de mesa rotativa

Embora os dados de compactibilidade USP <1062> possam (e devam!) ser coletados em uma prensa de comprimidos de P&D de estação única, a integridade desses dados é realmente posta à prova durante o aumento de escala. O objetivo é criar o mesmo comprimido eficaz em uma prensa rotativa de comprimidos de múltiplas estações que foi criado em uma estação única. Como isso adiciona mais variáveis ​​independentes aos resultados dos dados de compactação, a compreensão de como funciona uma prensa rotativa de comprimidos proporciona uma compreensão mais profunda do motivo pelo qual essas variáveis ​​são importantes.

Em uma prensa rotativa para comprimidos, o ciclo de compressão se move em um ritmo bastante rápido e a velocidade determina a eficácia com que um pó pode ser compactado em um comprimido. Isso poderia ser tão rápido quanto 100 RPM, como acontece em nosso NP-400 de 32 estações. Este tamanho e diâmetro da torre determinam o torque da máquina e a velocidade tangencial, os quais determinam, em última análise, as RPMs finais da torre.

1. Rearranjo de partículas

Antes do pó entrar na cavidade da matriz, o pó deve ser otimizado para fluidez. O pó passa pela tremonha, onde repousa sobre uma cama de pó, dentro de um alimentador. A partir daí, uma lâmina raspadora empurra um pouco desse pó de dentro de um came de enchimento para uma cavidade da matriz. Para que isso funcione perfeitamente, um pó deve ter fluidez e consistência corretas, caso contrário, pode haver um desafio em obter pesos uniformes dos comprimidos quando eles são ejetados no final do ciclo de compressão.

Além disso, o alimentador faz mais do que apenas encher demais as matrizes. Se as pás do alimentador estiverem funcionando na velocidade correta, elas podem ajudar a desmisturar pós misturados, quebrar grânulos e/ou compactar pós altamente úmidos para prepará-los para o evento principal de compressão. O final desta etapa resulta na redução do volume dos poros (falaremos mais sobre a porosidade posteriormente), o que torna o pó mais denso.

2. Compressão

À medida que o punção de compressão superior do comprimido entra na matriz logo após ser preenchido, aumenta a quantidade de força aplicada ao pó.

Quando um punção superior e um punção inferior convergem dentro de uma matriz, o material dentro da matriz é empurrado ou comprimido. É aqui que acontece a compressão. Isso força o ar entre todas as moléculas da partícula (e dentro da própria matriz) a “exalar” da matriz. Neste ponto do ciclo de compressão, o pico de força ainda não foi alcançado. Depois que a força máxima é alcançada, a prensa de comprimidos pode manter esse formato por um breve período de tempo (conhecido como tempo de permanência, medido em milissegundos), antes de liberarmos a pressão. É aí que começa a descompressão.

3. Descompressão

Então o pó acabou de ser comprimido e um comprimido recém-cunhado está prestes a nascer. O processo está completo, certo? Não! Em questão de milissegundos, o novo tablet se expandirá ligeiramente. Esta é uma medida da propriedade mecânica do pó conhecida como elasticidade ou recuperação elástica. Idealmente, isso deveria ser apenas uma questão de milímetros ou nanômetros, mas se a formulação não estiver adequadamente ajustada aos padrões USP <1062>, o comprimido poderá apresentar um dos muitos defeitos mencionados acima (cobertura, aderência, separação e assim por diante) .

4. Ejeção

Nesta fase, a prensa de comprimidos ejeta o novo comprimido para uma unidade de coleta. Se o comprimido não tiver sido comprimido adequadamente, a força de ejeção nesta fase poderá fazer com que o comprimido fique coberto ou lamine. Este é o primeiro teste da friabilidade de um comprimido ou de sua capacidade de resistir a giros e quedas durante o transporte para a embalagem.

O que é compressibilidade?

Com um entendimento técnico adequado de como um comprimido é comprimido, passemos ao entendimento científico desse processo, conhecido como compressibilidade. Isto explica a relação entre a fração sólida e a pressão de compressão aplicada. A pressão de compressão é essencial para formar um comprimido com uma fração sólida específica. É frequentemente usado para comparar vários materiais farmacêuticos.

Fração Sólida

A fração sólida quantifica quanto do comprimido é sólido. É uma razão entre a densidade do comprimido em relação à densidade real do pó (onde a densidade real pode ser medida a partir de um picnômetro de hélio). Uma vez calculada a porosidade (veja abaixo), a fração sólida de um comprimido é o inverso disso. Matematicamente falando, fração sólida (SF) = (1−porosidade).

Porosidade do comprimido

Quando um pó é colocado em uma matriz, ele fica extremamente poroso; “fluidez” é o termo técnico. Como o ar ou outros gases, as moléculas são capazes de se movimentar livremente. À medida que o pó se move através do ciclo de compressão, particularmente no Estágio 2 (Compressão), onde o punção entra na matriz na fase de compressão, o material é comprimido e as moléculas são empurradas cada vez mais próximas umas das outras. “A densidade verdadeira ou absoluta – a densidade quando todos os vazios são removidos – pode ser medida usando um pincômetro de hélio. Este é um valor útil porque representa a densidade do comprimido se o evento de compressão expelisse todo o ar entre as partículas, inclusive dos vazios interparticulados e intraparticulados”, disse o diretor da Natoli Scientific, Robert Sedlock.

A porosidade do comprimido, escrita como uma porcentagem (%), é uma medida da quantidade de ar existente no comprimido após ele ter sido totalmente comprimido. A porosidade é um fator das dimensões do comprimido (espessura e diâmetro), bem como da sua dureza. Se a porosidade do comprimido for igual a uma (1) fração sólida, isso fornecerá dados valiosos que influenciarão a desintegração. Se a porosidade do comprimido fosse zero (0), isso significaria que todo o ar foi completamente expelido do pó, após o pico de pressão ter sido aplicado. Lembre-se de que isso só é possível teoricamente.

Dependendo da velocidade à qual um comprimido é comprimido, o pó deve ser comprimido num comprimido endurecido. Mas quão difícil deveria (ou poderia) ser? Com que facilidade ele esmaga (também conhecido como resistência à tração)? Esta é uma questão de compactibilidade.

O que é compactibilidade?

A compactibilidade representa a relação entre resistência à tração e fração sólida. É importante conhecer a compactibilidade do material para compreender o desempenho da compressão do pó em relação à porosidade do comprimido.

Qual é a diferença entre compactibilidade e compressibilidade?

A compressão é determinada em parte pela fluidez do pó. Determina a facilidade (ou dificuldade) com que um pó pode deslocar o ar dentro dele. A compressão é um processo ativo que reduz o volume de um pó ao aplicar tensão.

Compressão

Quando um punção superior e um punção inferior começam a convergir dentro de uma matriz, ele expele o ar tanto dentro da própria matriz quanto dentro do pó. À medida que os dois punções se encontram, o material dentro da matriz é empurrado ou comprimido. Esta é a definição de compressão.

Considere por um momento apertar uma bola anti-stress. Quando comprimidas com o punho, as moléculas de ar dentro da espuma são empurradas para além da área da superfície da bola, e a bola de tensão reduz momentaneamente de tamanho. Quando os dois vetores de força opostos não podem mais ser unidos usando apenas força bruta (ou seja, sem usar máquinas adicionais ou outras aplicações de força), é quando você atinge o pico da força de compressão.

Quando a bola é liberada (ou descomprimida), o ar entra de volta na bola através dos poros dentro da área da superfície da espuma, e a bola de tensão retoma sua forma antes da compressão. Portanto, compressibilidade é uma medida da capacidade de um material ser empurrado ou comprimido. Depende da dureza do material, que discutiremos em um artigo separado.

Compactação

A compactação, por outro lado, é uma ação mecânica. Matematicamente, é a quantidade de força de compactação relativa à área aplicada. As prensas de comprimidos atuais permitem que o operador defina parâmetros como a rapidez ou a força com que um punção entra na matriz (isso, por sua vez, também depende da rotação da máquina, discutida acima). Simplificando, a compactação aumenta a densidade do material removendo o ar por meio de equipamento mecânico. Enquanto a compressão descreve a tensão que um material pode suportar, a compactação descreve a quantidade de força necessária para criar a compressão. Para que um material seja medido em sua capacidade de compactação (ou seja, compactibilidade), o material, por definição, deve ser capaz de manter sua forma. Os granulados e partículas são condensados ​​juntos durante a compressão, e a nova forma (neste caso, um comprimido) deve ser capaz de manter a sua forma.

Como exercício, pegue um lápis com borracha plana. Pressione a borracha sobre uma superfície plana. A quantidade de força de compactação que você aplica é a pressão de compactação. Para aumentar isso, você terá que aumentar a quantidade de pressão (até o lápis quebrar) ou diminuir a área na qual a pressão está sendo aplicada (ou seja, ter uma borracha menor). Portanto, compactibilidade é uma medida da capacidade de um material ser compactado.

A seguir - O que é tabletabilidade?

Há um último aspecto crucial da USP <1062> que ainda precisa ser abordado: a capacidade de comprimido. É tão complexo quanto todos os outros aspectos deste Capítulo da USP que analisamos hoje, que merece um espaço próprio. Neste artigo, abordamos o que é tabletabilidade, como ela é medida e por que é importante. Consulte este artigo sempre que necessário para se familiarizar com a USP <1062>. Quer você seja um cientista ou um operador, ter um conhecimento “sólido” da capacidade de tabulação o ajudará a fabricar tablets melhores e a transformar seu trabalho de arte em ciência.

A Natoli Scientific, uma divisão da Natoli Engineering Company Inc., pode ajudá-lo a gerar um perfil USP <1062> para seus materiais ou formulações. Nossos cursos de treinamento e conjunto de software de P&D e prensas de comprimidos podem ajudá-lo a entender como coletar seus dados USP <1062> e analisá-los adequadamente para extrair insights valiosos sobre a escalabilidade de sua formulação.

INFORMAÇÕES DA EMPRESA

A Natoli Engineering Company, Inc. é líder mundialmente renomada em ferramentas de compressão de comprimidos. Mas somos muito mais. Fundada no princípio intransigente de fabricar e entregar produtos da mais alta qualidade a um preço justo com atendimento ao cliente excepcional, a Natoli continua a se basear em meio século de inovação e liderança no setor.

 

8 benefícios das tecnologias de inspeção visual para fabricantes de medicamentos

Fonte: Verista

Por Susan Najjar

A fabricação requer um alto nível de precisão e exatidão para garantir a segurança e eficácia do produto. Os sistemas de inspeção visual são uma ferramenta essencial para os fabricantes atenderem a esses requisitos. Aqui estão 8 benefícios da inspeção visual na fabricação:

1. Melhor controle de qualidade

Os sistemas de inspeção visual usam tecnologia de imagem avançada para inspecionar produtos em busca de defeitos, como rachaduras, lascas e contaminação. Este nível de precisão não é alcançável com a inspeção manual, que está sujeita a erros humanos. Ao utilizar a inspeção visual, os fabricantes podem melhorar seus processos de controle de qualidade e garantir que apenas produtos que atendam aos seus padrões rígidos sejam lançados no mercado.

2. Maior eficiência

Os sistemas de inspeção visual são capazes de inspecionar produtos em altas velocidades, o que pode aumentar significativamente a eficiência da fabricação. Isto é particularmente importante na indústria das ciências da vida, onde os volumes de produção podem ser elevados e o tempo é essencial. Ao automatizar o processo de inspeção, os fabricantes podem reduzir o tempo e os custos associados à inspeção manual.

3. Economia de custos

Além de aumentar a eficiência, os sistemas de inspeção visual também podem gerar economia de custos. Ao detectar defeitos no início do processo de fabricação, os fabricantes podem evitar o custo de produção de produtos defeituosos e os custos associados de recalls e reclamações de responsabilidade do produto. Como vimos no setor de ciências biológicas, isso pode custar a uma empresa centenas de milhões de dólares.

4. Conformidade com os Regulamentos

Os fabricantes devem cumprir regulamentos rigorosos para garantir a segurança e eficácia do produto. Os sistemas de inspeção visual podem ajudar os fabricantes a cumprir essas regulamentações, fornecendo um processo de inspeção confiável e consistente. Isto pode ajudar os fabricantes a evitar problemas de conformidade e as multas e danos à reputação associados.

5. Maior satisfação do cliente

Os defeitos do produto podem ter um impacto significativo na satisfação do cliente. Ao usar a inspeção visual, os fabricantes podem reduzir a probabilidade de produtos defeituosos chegarem ao mercado. Isso pode ajudar a melhorar a satisfação do cliente, garantindo que os produtos atendam às suas expectativas e tenham sempre o desempenho pretendido.

6. Versatilidade

Os sistemas de inspeção visual podem ser usados ​​em uma variedade de processos de fabricação, como produtos farmacêuticos, dispositivos médicos, biotecnologia e alimentos e bebidas. Essa versatilidade torna a inspeção visual uma ferramenta valiosa para inspecionar uma ampla gama de produtos.

7. Coleta de dados em tempo real

Os sistemas de inspeção visual podem coletar dados em tempo real sobre o processo de inspeção, que podem ser usados ​​para identificar áreas de melhoria no processo de fabricação. Esses dados também podem ser usados ​​para monitorar a qualidade do produto ao longo do tempo e identificar tendências que possam indicar problemas.

8. Segurança aprimorada

Além da qualidade do produto, a inspeção visual também pode melhorar a segurança no processo de fabricação. Ao automatizar o processo de inspeção, os fabricantes podem reduzir o risco de lesões ao pessoal que, de outra forma, seria obrigado a realizar a inspeção manual. Isso pode ajudar a criar um ambiente de trabalho mais seguro para os funcionários e reduzir o risco de acidentes de trabalho.

Conclusão

Os benefícios da inspeção visual na fabricação são imensos. Ao melhorar o controle de qualidade, aumentar a eficiência, reduzir custos, garantir a conformidade com os regulamentos, melhorar a satisfação do cliente, fornecer versatilidade, coletar dados em tempo real e melhorar a segurança, a inspeção visual pode ajudar os fabricantes a produzir produtos de alta qualidade que atendam aos rigorosos padrões do indústria. À medida que a produção continua a evoluir, a inspeção visual continuará a ser uma ferramenta fundamental para os fabricantes manterem a sua vantagem competitiva.

Saiba mais sobre como nossas soluções padrão e configuráveis ​​executam praticamente qualquer tarefa de inspeção ou imagem com alta precisão e rendimento.

 

Equipamento de mistura recomendado para suplementos líquidos

Fonte: Charles Ross and Son Company

Na produção de suplementos prontos para beber e vitaminas líquidas em cápsulas, a mistura adequada é uma das etapas mais críticas para alcançar consistência e eficácia lote a lote. O processo de mistura impacta diretamente as características do produto final, como sabor, sensação na boca, aparência, viscosidade, pureza e estabilidade.

Este boletim descreve os benefícios da preparação de suplementos líquidos em um misturador multieixo projetado para agitação em massa, dispersão de sólidos em alta velocidade e transferência de calor superior.

Misturadores Multieixo Ross

Os misturadores Sanitary Ross Multi-Shaft são amplamente utilizados na preparação de suplementos líquidos, vitaminas e minerais. Equipados com dois ou mais agitadores independentes trabalhando em conjunto, os misturadores Multi-Shaft oferecem uma combinação robusta de agitação de alto cisalhamento e fluxo laminar em uma ampla faixa de viscosidade: desde consistência semelhante à água até várias centenas de milhares de centipoise.

O projeto mais econômico é o Misturador de Eixo Duplo que possui um agitador de âncora e um dispersor de alta velocidade. Girando a velocidades de ponta de cerca de 5.000 pés/min, a lâmina dispersora dente de serra cria um padrão de fluxo vigoroso que umedece rapidamente os ingredientes secos à medida que são adicionados ao lote. Por outro lado, a ação de varredura do agitador de âncora de baixa velocidade melhora ainda mais a troca de materiais dentro do recipiente, essencialmente “alimentando” a lâmina dispersora com produto fresco. Os raspadores presos à âncora também ajudam a promover uma temperatura uniforme do lote, melhorando a transferência de calor através das paredes laterais revestidas e do fundo da lata de mistura. O vácuo pode ser aplicado durante a mistura para obter um produto liso, transparente e sem ar.

Para maior versatilidade e capacidade de cisalhamento, um conjunto rotor/estator pode ser fornecido além da lâmina dispersora e do agitador de âncora. Este projeto de misturador de eixo triplo é particularmente ideal para gerar emulsões finas e obter uma distribuição de tamanho de partícula muito precisa. Ingredientes em pó difíceis de dispersar, como gomas e espessantes, também se beneficiam da ação de mistura de alto cisalhamento do rotor/estator, especialmente quando adicionados por meio de injeção subsuperficial (Tecnologia Ross SLIM). Uma consistência muito uniforme e sem grumos é alcançada em apenas algumas voltas, de modo que a perda de viscosidade devido à mistura excessiva é facilmente evitada. Além do curto tempo de ciclo, problemas como pós flutuantes, espuma e pó excessivo também são eliminados.

Vantagens dos misturadores multi-eixos Ross

Versatilidade. Equipados com acionamentos controlados de forma independente, os agitadores de um Misturador Multi-Eixo podem ser acionados em qualquer combinação e em qualquer velocidade, em qualquer intervalo durante o ciclo de mistura. As capacidades combinadas de mistura e transferência de calor de cada agitador resultam em um sistema muito robusto que pode lidar com uma ampla gama de viscosidades.

Proteção contra contaminação. O Misturador Multi-Eixo é um sistema fechado sem rolamentos ou vedações do agitador submersas na área de mistura. Raspadores autoajustáveis ​​e válvulas de descarga eliminam zonas mortas onde o produto pode estagnar.

Capacidade de limpeza. Com misturadores multieixo com design de lata de troca, os agitadores são elevados e abaixados por um elevador hidráulico, permitindo fácil acesso para limpeza entre lotes. Bicos de pulverização rotativos CIP também podem ser fornecidos.

Escalabilidade. Modelos padrão e sanitários com capacidade de trabalho de 1 a 3.000 galões estão disponíveis em designs de vácuo e atmosféricos.

Os clientes podem confiar na Ross para personalizações e equipamentos auxiliares, incluindo portas de visão/carga personalizadas, lâminas intercambiáveis ​​e recipientes de mistura, capacidade de injeção de pó (Tecnologia SLIM), unidades de aquecimento, bombas de vácuo e controles que vão desde simples unidades de frequência variável e estações de operador até mais sofisticados sistemas de receitas PLC.

Outras aplicações sanitárias dos misturadores Ross Multi-Shaft

• Bebidas
• Doce
• Chocolate
• Condimentos
• Aromas
• Molhos Alimentares
• Dispersões de goma
• Húmus
• Suspensões hidrocolóides
• Géis Médicos
• Pomadas
• Recheios de Pastelaria
• Manteiga de amendoim
• Cremes Farmacêuticos
• Molhos para Salada
• Suspensões
• Xaropes
• Pasta de dentes
• Adesivos transdérmicos

 

Considerações técnicas para o desenvolvimento de sólidos orais (parte 2)

Fonte: Pfizer CentreOne

Quais considerações técnicas devem estar em primeiro plano em seu projeto de sólidos orais? Esta série de duas partes apresenta quatro especialistas em sólidos orais da rede global da Pfizer CentreOne e de organizações parceiras discutindo as considerações técnicas a serem observadas. Na segunda parte da série, nossos especialistas consideram os efeitos do design do equipamento e das diferentes estratégias do tablet.

1) Considere o design do seu equipamento [Mike Tousey, CEO da Techceuticals]

É necessário construir informações básicas sobre excipientes e APIs para entender qual equipamento é mais adequado para fabricação em larga escala. Isto inclui a compreensão da morfologia, do teor de umidade e do nível de controle que afetaria o fluxo e a capacidade de fabricação e, em última análise, a vida útil do produto. Os problemas de nível de dosagem e qualidade geralmente resultam da capacidade dos ingredientes misturados de fluir e controlar a potência da dosagem e isso depende de como os materiais interagem e da exposição que recebem ao longo do tempo.

O projeto do equipamento para o seu projeto de sólidos orais deve ser considerado no início do ciclo de desenvolvimento, tendo em vista as capacidades em escala real. Os formuladores devem garantir que os parâmetros do processo utilizados durante o desenvolvimento sejam transferíveis para equipamentos em escala comercial. O trabalho em pequena escala deve replicar o treinamento de processo em escala real pretendido, tanto quanto possível, para que os aprendizados possam informar o projeto do equipamento em escala real e sejam prontamente escaláveis. 

Se você investiu tempo suficiente na compreensão do API e dos excipientes e suas interações em pequena escala, você colherá os benefícios e economizará tempo no futuro. Com um trabalho experimental bem concebido e cientificamente justificado, é possível obter eficiência na gestão de tempo, custos e riscos através da redução do trabalho necessário em grande escala. Essa compreensão do API e da química dos excipientes também cria a base para um processo de limpeza robusto.

2) Avalie sua estratégia para cada operação de unidade desde o início [Kieran Coffey, líder de serviço técnico na unidade da Pfizer em Newbridge, na Irlanda]

Na fabricação de sólidos orais, existem muitas operações unitárias diferentes. Não existe uma abordagem que sirva para todos e é excessivamente simplista pensar que uma estratégia funcionará independentemente do composto. Uma compreensão de cada operação unitária (e estratégias alternativas) é necessária como base para qualquer pessoa que trabalhe no desenvolvimento ou transferência de formulações. Porém, em um nível mais elevado, o objetivo de qualquer pessoa que desenvolva uma estratégia para cada operação unitária é ser capaz de avaliar tecnicamente o processo usando os seguintes princípios-chave:

• Compreender as entradas do processo e remoção de variação
• Compreensão do processo
• Modelagem e controle de processos
• Entradas do Processo - Independentemente da operação ou aplicação da unidade, as entradas do processo devem ser detalhadas e caracterizadas. A variação deve ser eliminada e quando isso não for possível, as entradas devem ser controladas. Os insumos não se limitam aos materiais da primeira etapa do processo. Cada operação unitária fornece as entradas para a atividade downstream. Portanto, a caracterização e controle das saídas em cada estágio é fundamental para o controle das entradas para a próxima etapa. Testes em pequena escala também permitirão que o espaço de design seja construído para esses atributos materiais.
• Compreensão do processo – O que exatamente está acontecendo durante cada operação unitária. Uma dica que dou aos recém-formados quando começam a trabalhar no centro de desenvolvimento de Newbridge é imaginar que você é a partícula/tablete – o que você vê? Numa operação de mistura a distância percorrida por cada partícula é fundamental, para operações de revestimento a zona de pulverização, a mistura e o equilíbrio termodinâmico são de grande importância. Ao identificar os parâmetros que têm maior impacto nas partículas em uma operação, você define os pontos críticos de controle e o espaço de design do seu processo.  
• Modelagem e controle de processos – Através do controle de entradas e dos parâmetros críticos para uma operação unitária, pode-se criar um modelo que aumenta muito a taxa de sucesso das operações de escalonamento e transferência. Construir um modelo que prevê o resultado de um processo permite manter uma estratégia rígida de controle de processo. Pequenas flutuações em parâmetros críticos podem identificar desvios no processo antes que afetem o produto. Isto pode ser difícil, especialmente para operações unitárias complexas, mas o tempo gasto nesta tarefa durante o desenvolvimento e transferência inicial em pequena escala é recompensado muitas vezes durante o ciclo de vida do produto.

 

Estratégias e desafios de proteção contra umidade para dosagens orais sólidas

A estabilidade dos produtos farmacêuticos é um fator importante por diversas razões. Se você pensar na cadeia de fornecimento geral, na exposição e no tempo envolvido desde a fabricação até os pacientes, você deseja garantir a vida útil mais longa de um medicamento também por razões de sustentabilidade. Soluções de proteção contra umidade baseadas em embalagens primárias podem ser um caminho, mas agregam altos custos ao produto – então por que não melhorar o problema diretamente na fonte? Tenho o prazer de compartilhar com vocês alguns insights e soluções da BIOGRUND sobre este tópico que também serão abordados no próximo evento ExciPerience . "Proteger substâncias sensíveis à umidade da umidade ambiental é um dos maiores desafios na indústria farmacêutica e de suplementos nutricionais. Revestir o núcleo do comprimido com um revestimento de filme adequado desempenha, portanto, um papel importante na obtenção de uma barreira suficiente contra a umidade. Melhora a estabilidade do comprimido e fornece proteção para evitar a degradação dos ingredientes ativos e aumenta o prazo de validade. Os núcleos dos comprimidos com ingredientes ativos altamente higroscópicos, tais como extratos ou formas farmacêuticas sólidas comercializadas em países com alta umidade, devem ser protegidos da umidade de forma eficaz. A umidade pode ter um impacto severo na estabilidade dos ingredientes farmacêuticos ativos (API) nas formas farmacêuticas. Principalmente os ingredientes ativos, mas também alguns excipientes, podem ser propensos a processos de degradação devido à hidrólise. A escolha da forma farmacêutica ideal é essencial para garantir a estabilidade do IFA. Na maioria das vezes, as formas farmacêuticas sólidas (por exemplo, comprimidos ou cápsulas) são uma boa escolha devido ao seu baixo teor de água. O próximo passo na estratégia de proteção contra umidade é escolher os excipientes certos para o esforço de formulação. Para proteger as formas farmacêuticas diretamente contra a umidade, uma vez removidas da embalagem, revestimentos especiais oferecem o melhor e mais fácil caminho para impedir a entrada de água na forma farmacêutica. Os polímeros usados ​​para revestimentos de proteção contra umidade incluem HPMC (Hidroxipropilmetilcelulose) e PVA (Álcool Polivinílico). Estes polímeros são utilizados sozinhos ou em combinação com aditivos hidrofóbicos, tais como ácidos graxos ou seus sais. Uma maneira fácil de usar a formulação de revestimento correta para um núcleo de comprimido ou ingrediente ativo específico é trabalhar com sistemas de revestimento de filme prontos para uso, adaptados às necessidades do usuário. Se deve ser transparente, branco ou colorido. As formulações de revestimento modernas devem atender aos requisitos regulamentares atuais e futuros. Por exemplo, AquaPolish® MS , uma pré-mistura de revestimento de filme pronta para uso, pode ser formulada com e sem dióxido de titânio. As formulações livres de TiO2 alcançam o grau usual de brancura, bem como a opacidade necessária, por exemplo, para colorir homogeneamente até mesmo núcleos escuros de comprimidos."

 

Enfrentando 3 desafios usando o sistema de controle de peso automático do Tablet Press

Por Fred A. Rowley

Em meu artigo recente publicado pela Outsourced Pharma e Pharmaceutical Online , apresentei informações sobre a operação de um sistema automático de controle de peso (AWC) fornecido por muitas empresas de fabricação de prensas como parte de uma moderna prensa de comprimidos. Depois que o AWC se tornou parte de uma prensa de comprimidos no final da década de 1970, ele rapidamente passou de um simples mecanismo de rejeição “sim/não” para parte do painel de controle central moderno.

Tornou-se objeto de preocupação por volta de 2009, quando uma infinidade de recalls de produtos para tablets grandes nos Estados Unidos desencadeou inúmeras investigações para determinar a causa raiz. Como resultado, várias das causas estabelecidas de comprimidos acima e abaixo do peso foram vinculadas ao AWC. Uma das causas principais foi a configuração incorreta dos limites de rejeição usados ​​para eliminar os comprimidos fora da especificação de peso.

À medida que mais conhecimento se tornou disponível, identificando as causas comprovadas desse sério problema, a frequência de recalls diminuiu drasticamente e o problema foi considerado sob controle por quase uma década. Então, no início de 2022, ele reapareceu. Logo depois disso, vimos um item adicional adicionado à lista de verificação de inspeção e o início de uma fiscalização mais rígida por parte do FDA.

Para aqueles que não estão totalmente familiarizados com a operação AWC, o operador primeiro estabelece o peso-alvo especificado no registro do lote do produto e, em seguida, ajusta o controle de espessura para (espera-se) atingir a espessura-alvo do comprimido e, portanto, a espessura-alvo. O painel de controle exibirá uma pressão correspondente, chamada de “força de compressão”, que é a pressão usada para comprimir o comprimido em um volume de preenchimento específico de pó usando uma configuração de espessura de comprimido específica em uma velocidade de prensa específica.

Neste ponto, o operador é encarregado de definir dois “pontos de disparo” adicionais para os pesos mínimo e máximo permitidos dos comprimidos especificados no registro do lote. Este procedimento é frequentemente uma operação semi-manual em que o operador altera o volume de preenchimento (peso do comprimido) para cima ou para baixo para os pesos mínimo/máximo especificados. Novamente, podemos vincular esses preenchimentos (pesos) com as forças de compressão usadas para alcançá-los.

No registro do lote, os pesos de especificação mínimo/máximo geralmente estão em uma faixa de 5% em torno do alvo. Portanto, logicamente, as pressões de compressão mín/máx também devem ser 5% diretos em torno do alvo. E aqui reside o problema: o valor teórico muitas vezes não reflete a realidade. Sabendo disso, a FDA insiste que os pontos de ajuste de peso mínimo/máximo devem ser verificados para cada lote de cada produto para garantir melhor que todos os comprimidos defeituosos foram isolados do lote. Fazer isso é uma tarefa tediosa e demorada e, no entanto, deve ser realizada.

A prática atual da indústria para atingir esse objetivo não é padronizada. Algumas empresas tentam estabelecer esses pontos de ajuste fabricando um “lote de engenharia” e usando essas pressões de compressão únicas como configurações aceitas e comprovadas validadas para toda a produção futura. Outras empresas tentam usar valores teóricos calculados a seco na esperança de economizar tempo, esforço e produto. Finalmente, algumas empresas contam com o procedimento de configuração recomendado pelo fabricante da prensa de comprimidos, que quase sempre é baseado em um cálculo a seco.

Várias situações difíceis surgiram da reação da indústria e da adoção desse procedimento prolongado. Embora as empresas sejam obrigadas a absorver o custo do aumento da amostragem para atingir o peso alvo e os limites mínimo/máximo, além de tempos de inicialização atrasados ​​e partidas abortadas mais frequentes por problemas técnicos, três problemas sérios surgiram:

1. Antes de definir os limites de rejeição de comprimidos, como posso verificar se a porta de rejeição está funcionando corretamente? Isso deve fazer parte do protocolo/SOP usado para verificar os limites de peso mínimo/máximo? Este foi um problema sério alguns anos atrás, quando vários recalls foram relacionados a comprimidos com excesso de peso que não foram detectados e removidos do lote durante a compressão do comprimido. Era um problema complexo e foi determinado que muitas das causas principais estavam ligadas à falha do mecanismo de rejeição em funcionar conforme necessário. A foto 1 é um exemplo do problema.

Foto 1: Tablet preso pelo mecanismo de rejeição

Como resultado, SOPs rigorosos e verificação mais frequente do portão de rejeição foram instituídos em todo o setor (espero que isso inclua sua empresa). Supondo que isso não seja um problema para você, agora estamos livres para abordar as duas preocupações restantes.

2. Em algumas situações, podemos encontrar amostragem inicial excessiva ao fabricar lotes pequenos. Como resultado, você pode exceder a perda máxima permitida e iniciar uma investigação obrigatória. Isso, por sua vez, também pode gerar algum tipo de plano de ação quando, na verdade, é desnecessário. E, além disso, há o custo do próprio produto que se perde.

Algumas empresas de medicamentos genéricos adotaram uma política recomendada por alguns fabricantes de prensas de comprimidos — selecionar valores mínimos/máximos de rejeição significativamente mais estreitos do que normalmente seriam usados ​​como resultado de um teste de provocação. Observe os campos 10 e 11 na Foto 2 abaixo. Nesse caso, os resultados do teste de desafio foram 34,0 e 36,5, respectivamente, enquanto o ajuste final foi 25,0.

Foto 2

Essencialmente, estaríamos dispostos a aceitar uma perda maior de produto em troca de uma inicialização muito mais rápida e a correspondente economia de mão de obra.

3. Se eu estiver comprimindo um comprimido muito pequeno , digamos 50 mg, a diferença de pressão entre o peso alvo e os limites de peso mínimo/máximo declarados no registro do lote será muito pequena. Esse desafio é exacerbado se a prensa de comprimidos que estou usando tiver células de carga projetadas para comprimidos maiores. O resultado pode ser que estou rejeitando muito mais comprimidos do que o necessário porque o sistema de controle não é capaz de distinguir pequenas diferenças na pressão de compressão.

Tenho visto comunicações de empresas que adotaram a prática de usar os sinais gerados pela estação de pré-compressão, que possui células de carga projetadas para pressões muito menores, e “enganar” o sistema de controle fazendo-o pensar que isso representa as pressões reais usadas para fazer o comprimido. Uma abordagem mais profissional é solicitar que o fabricante da prensa de comprimidos forneça células de carga com capacidade para medir pressões muito menores.

Em conclusão, há várias situações que exigem que seu departamento de validação considere abordagens alternativas para desafiar a capacidade do AWC de identificar e remover comprimidos fora de especificação na fabricação de comprimidos genéricos comerciais. A aplicação cuidadosa dos procedimentos que discuti ajudará a atingir esse objetivo.

Sobre o autor:

Fred A. Rowley tem mais de 40 anos de experiência nas indústrias de suplementos farmacêuticos e nutricionais em manufatura, serviços técnicos e ambientes de P&D, com especial especialização em fabricação e treinamento de dosagens sólidas. Ele tem conhecimento dos processos de granulação, mistura, compressão de comprimidos e revestimento de filme para mais de 800 substâncias farmacêuticas API. Ele é e tem sido considerado um especialista no assunto por escritórios de advocacia, fabricantes de equipamentos, empresas farmacêuticas e de suplementos nutricionais internacionais e farmácias de manipulação, e lecionou no FDA, no ISPE e em muitas faculdades de farmácia em todo o mundo. Anteriormente, ele foi diretor de suporte técnico de fabricação da Watson Laboratories; gerente de fábrica, comprimidos e cápsulas, Weider Nutrition International; vice-presidente, operações, Arnet Pharmaceuticals; gerente de operações OROS, Alza Corporation; e gerente de sólidos a granel, Syntex FP, Porto Rico.