Introdução à USP <1062> - O que é e por que você deve usá-lo

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Robert Sedlock, Dr. Rahul Haware, Dr. Devang Patel, John Sturgis, Kerry Cruz

Há uma variedade de fatores, como fluxo de pó, características do material, pressão de compressão, velocidade da torre, etc., que podem afetar a qualidade dos comprimidos e o tempo de execução da produção. Quaisquer defeitos resultantes no comprimido podem agravar os custos de produção ou, pior ainda: resultar na ausência de produto algum! Portanto, é necessário caracterizar o processo de compressão dos comprimidos para obter comprimidos robustos. Publicado pela primeira vez em 2017, o USP Tablet Characterization oferece diretrizes universais para procedimentos padronizados de teste de compressão e uso de terminologia.

É difícil discutir a compactação de comprimidos fazendo apenas uma pergunta, como “quão difícil deve ser um comprimido para compactar com sucesso?” Responder a esta pergunta depende de uma série de equações matemáticas, muitas das quais dependem umas das outras. Para entender a dureza, é preciso entender a fluidez e a taxa de deformação de sua formulação, a profundidade de preenchimento nas matrizes de uma prensa de comprimidos na zona de compressão, que por si só determina parcialmente a espessura do comprimido, que é determinada pela superfície do comprimido e, em última análise, pelo design do comprimido. Todo o processo de formação de comprimidos é uma sequência de eventos, medições e insights científicos em que “uma coisa leva a outra”. Portanto, ter um processo orientado por dados no início de sua jornada de criação de tablets, muito parecido com o que o Capítulo da USP fornece para ajudar a criar um processo orientado por dados,

A USP afirma: “embora os conceitos fundamentais descritos [no Capítulo] também sejam aplicáveis ​​a outros processos, como formação de tampão durante o encapsulamento e compactação por rolo, o foco do [Capítulo da USP] está na formação de comprimidos”.

Por que o Capítulo USP <1062> é importante?

Resumindo, o Capítulo <1062> da USP explica as metodologias experimentais utilizadas para padronizar o processo de compressão de comprimidos. Ele fornece aos cientistas de formulação de P&D as melhores práticas para analisar, avaliar e identificar formulações que podem ser compactadas em um comprimido. Usado corretamente, o USP <1062> abre caminho para que um tablet seja fabricado em escala. Embora possa não impedir completamente que problemas como o bloqueio de comprimidos aconteçam mais adiante no processo de expansão, reduz esses riscos.

Minimize os riscos de limitação

O termo capeamento na fabricação de comprimidos refere-se a uma falha do comprimido, uma ruptura no plano horizontal, que você encontra ao realizar um teste de força de ruptura ou friabilidade. Muitos fatores podem contribuir para o nivelamento, incluindo as características de mistura de uma formulação, as propriedades de deformação do material e a configuração mecânica da prensa de comprimidos e das ferramentas. Os fabricantes farmacêuticos geralmente descobrem o nivelamento durante a fabricação.

Reduza os desafios do SUPAC

No entanto, é preferível identificar o nivelamento na fase de desenvolvimento, porque alterar a formulação depois de um medicamento ter passado para a produção em grande escala pode ser um desafio. Ajustar uma formulação requer seguir as diretrizes de aumento de escala e alterações pós-aprovação (SUPAC), o que pode consumir muito tempo e interromper a fabricação. E é exatamente por isso que é importante desenvolver uma formulação de acordo com os padrões USP <1062>. Além disso, ao isolar quaisquer problemas potenciais na formulação, pode tornar os futuros processos de solução de problemas mais eficientes, uma vez que exclui as ferramentas como causa de quaisquer problemas.

Envie produtos para o mercado com mais rapidez no maior mercado de medicamentos do mundo

Embora a USP possa parecer estritamente um padrão dos EUA, ela deve ser considerada um conjunto de diretrizes para a criação de um comprimido que acomode os padrões da FDA dos EUA para comercialização de comprimidos em testes de Fase I e além. Isso não garante de forma alguma a aprovação da FDA, mas a criação de comprimidos de acordo com os padrões USP <1062> ajuda a garantir que uma formulação desenvolvida em outras partes do mundo terá mais chances de atender às regulamentações dos EUA.

Compreendendo a prensa de mesa rotativa

Embora os dados de compactibilidade USP <1062> possam (e devam!) ser coletados em uma prensa de comprimidos de P&D de estação única, a integridade desses dados é realmente posta à prova durante o aumento de escala. O objetivo é criar o mesmo comprimido eficaz em uma prensa rotativa de comprimidos de múltiplas estações que foi criado em uma estação única. Como isso adiciona mais variáveis ​​independentes aos resultados dos dados de compactação, a compreensão de como funciona uma prensa rotativa de comprimidos proporciona uma compreensão mais profunda do motivo pelo qual essas variáveis ​​são importantes.

Em uma prensa rotativa para comprimidos, o ciclo de compressão se move em um ritmo bastante rápido e a velocidade determina a eficácia com que um pó pode ser compactado em um comprimido. Isso poderia ser tão rápido quanto 100 RPM, como acontece em nosso NP-400 de 32 estações. Este tamanho e diâmetro da torre determinam o torque da máquina e a velocidade tangencial, os quais determinam, em última análise, as RPMs finais da torre.

1. Rearranjo de partículas

Antes do pó entrar na cavidade da matriz, o pó deve ser otimizado para fluidez. O pó passa pela tremonha, onde repousa sobre uma cama de pó, dentro de um alimentador. A partir daí, uma lâmina raspadora empurra um pouco desse pó de dentro de um came de enchimento para uma cavidade da matriz. Para que isso funcione perfeitamente, um pó deve ter fluidez e consistência corretas, caso contrário, pode haver um desafio em obter pesos uniformes dos comprimidos quando eles são ejetados no final do ciclo de compressão.

Além disso, o alimentador faz mais do que apenas encher demais as matrizes. Se as pás do alimentador estiverem funcionando na velocidade correta, elas podem ajudar a desmisturar pós misturados, quebrar grânulos e/ou compactar pós altamente úmidos para prepará-los para o evento principal de compressão. O final desta etapa resulta na redução do volume dos poros (falaremos mais sobre a porosidade posteriormente), o que torna o pó mais denso.

2. Compressão

À medida que o punção de compressão superior do comprimido entra na matriz logo após ser preenchido, aumenta a quantidade de força aplicada ao pó.

Quando um punção superior e um punção inferior convergem dentro de uma matriz, o material dentro da matriz é empurrado ou comprimido. É aqui que acontece a compressão. Isso força o ar entre todas as moléculas da partícula (e dentro da própria matriz) a “exalar” da matriz. Neste ponto do ciclo de compressão, o pico de força ainda não foi alcançado. Depois que a força máxima é alcançada, a prensa de comprimidos pode manter esse formato por um breve período de tempo (conhecido como tempo de permanência, medido em milissegundos), antes de liberarmos a pressão. É aí que começa a descompressão.

3. Descompressão

Então o pó acabou de ser comprimido e um comprimido recém-cunhado está prestes a nascer. O processo está completo, certo? Não! Em questão de milissegundos, o novo tablet se expandirá ligeiramente. Esta é uma medida da propriedade mecânica do pó conhecida como elasticidade ou recuperação elástica. Idealmente, isso deveria ser apenas uma questão de milímetros ou nanômetros, mas se a formulação não estiver adequadamente ajustada aos padrões USP <1062>, o comprimido poderá apresentar um dos muitos defeitos mencionados acima (cobertura, aderência, separação e assim por diante) .

4. Ejeção

Nesta fase, a prensa de comprimidos ejeta o novo comprimido para uma unidade de coleta. Se o comprimido não tiver sido comprimido adequadamente, a força de ejeção nesta fase poderá fazer com que o comprimido fique coberto ou lamine. Este é o primeiro teste da friabilidade de um comprimido ou de sua capacidade de resistir a giros e quedas durante o transporte para a embalagem.

O que é compressibilidade?

Com um entendimento técnico adequado de como um comprimido é comprimido, passemos ao entendimento científico desse processo, conhecido como compressibilidade. Isto explica a relação entre a fração sólida e a pressão de compressão aplicada. A pressão de compressão é essencial para formar um comprimido com uma fração sólida específica. É frequentemente usado para comparar vários materiais farmacêuticos.

Fração Sólida

A fração sólida quantifica quanto do comprimido é sólido. É uma razão entre a densidade do comprimido em relação à densidade real do pó (onde a densidade real pode ser medida a partir de um picnômetro de hélio). Uma vez calculada a porosidade (veja abaixo), a fração sólida de um comprimido é o inverso disso. Matematicamente falando, fração sólida (SF) = (1−porosidade).

Porosidade do comprimido

Quando um pó é colocado em uma matriz, ele fica extremamente poroso; “fluidez” é o termo técnico. Como o ar ou outros gases, as moléculas são capazes de se movimentar livremente. À medida que o pó se move através do ciclo de compressão, particularmente no Estágio 2 (Compressão), onde o punção entra na matriz na fase de compressão, o material é comprimido e as moléculas são empurradas cada vez mais próximas umas das outras. “A densidade verdadeira ou absoluta – a densidade quando todos os vazios são removidos – pode ser medida usando um pincômetro de hélio. Este é um valor útil porque representa a densidade do comprimido se o evento de compressão expelisse todo o ar entre as partículas, inclusive dos vazios interparticulados e intraparticulados”, disse o diretor da Natoli Scientific, Robert Sedlock.

A porosidade do comprimido, escrita como uma porcentagem (%), é uma medida da quantidade de ar existente no comprimido após ele ter sido totalmente comprimido. A porosidade é um fator das dimensões do comprimido (espessura e diâmetro), bem como da sua dureza. Se a porosidade do comprimido for igual a uma (1) fração sólida, isso fornecerá dados valiosos que influenciarão a desintegração. Se a porosidade do comprimido fosse zero (0), isso significaria que todo o ar foi completamente expelido do pó, após o pico de pressão ter sido aplicado. Lembre-se de que isso só é possível teoricamente.

Dependendo da velocidade à qual um comprimido é comprimido, o pó deve ser comprimido num comprimido endurecido. Mas quão difícil deveria (ou poderia) ser? Com que facilidade ele esmaga (também conhecido como resistência à tração)? Esta é uma questão de compactibilidade.

O que é compactibilidade?

A compactibilidade representa a relação entre resistência à tração e fração sólida. É importante conhecer a compactibilidade do material para compreender o desempenho da compressão do pó em relação à porosidade do comprimido.

Qual é a diferença entre compactibilidade e compressibilidade?

A compressão é determinada em parte pela fluidez do pó. Determina a facilidade (ou dificuldade) com que um pó pode deslocar o ar dentro dele. A compressão é um processo ativo que reduz o volume de um pó ao aplicar tensão.

Compressão

Quando um punção superior e um punção inferior começam a convergir dentro de uma matriz, ele expele o ar tanto dentro da própria matriz quanto dentro do pó. À medida que os dois punções se encontram, o material dentro da matriz é empurrado ou comprimido. Esta é a definição de compressão.

Considere por um momento apertar uma bola anti-stress. Quando comprimidas com o punho, as moléculas de ar dentro da espuma são empurradas para além da área da superfície da bola, e a bola de tensão reduz momentaneamente de tamanho. Quando os dois vetores de força opostos não podem mais ser unidos usando apenas força bruta (ou seja, sem usar máquinas adicionais ou outras aplicações de força), é quando você atinge o pico da força de compressão.

Quando a bola é liberada (ou descomprimida), o ar entra de volta na bola através dos poros dentro da área da superfície da espuma, e a bola de tensão retoma sua forma antes da compressão. Portanto, compressibilidade é uma medida da capacidade de um material ser empurrado ou comprimido. Depende da dureza do material, que discutiremos em um artigo separado.

Compactação

A compactação, por outro lado, é uma ação mecânica. Matematicamente, é a quantidade de força de compactação relativa à área aplicada. As prensas de comprimidos atuais permitem que o operador defina parâmetros como a rapidez ou a força com que um punção entra na matriz (isso, por sua vez, também depende da rotação da máquina, discutida acima). Simplificando, a compactação aumenta a densidade do material removendo o ar por meio de equipamento mecânico. Enquanto a compressão descreve a tensão que um material pode suportar, a compactação descreve a quantidade de força necessária para criar a compressão. Para que um material seja medido em sua capacidade de compactação (ou seja, compactibilidade), o material, por definição, deve ser capaz de manter sua forma. Os granulados e partículas são condensados ​​juntos durante a compressão, e a nova forma (neste caso, um comprimido) deve ser capaz de manter a sua forma.

Como exercício, pegue um lápis com borracha plana. Pressione a borracha sobre uma superfície plana. A quantidade de força de compactação que você aplica é a pressão de compactação. Para aumentar isso, você terá que aumentar a quantidade de pressão (até o lápis quebrar) ou diminuir a área na qual a pressão está sendo aplicada (ou seja, ter uma borracha menor). Portanto, compactibilidade é uma medida da capacidade de um material ser compactado.

A seguir - O que é tabletabilidade?

Há um último aspecto crucial da USP <1062> que ainda precisa ser abordado: a capacidade de comprimido. É tão complexo quanto todos os outros aspectos deste Capítulo da USP que analisamos hoje, que merece um espaço próprio. Neste artigo, abordamos o que é tabletabilidade, como ela é medida e por que é importante. Consulte este artigo sempre que necessário para se familiarizar com a USP <1062>. Quer você seja um cientista ou um operador, ter um conhecimento “sólido” da capacidade de tabulação o ajudará a fabricar tablets melhores e a transformar seu trabalho de arte em ciência.

A Natoli Scientific, uma divisão da Natoli Engineering Company Inc., pode ajudá-lo a gerar um perfil USP <1062> para seus materiais ou formulações. Nossos cursos de treinamento e conjunto de software de P&D e prensas de comprimidos podem ajudá-lo a entender como coletar seus dados USP <1062> e analisá-los adequadamente para extrair insights valiosos sobre a escalabilidade de sua formulação.

INFORMAÇÕES DA EMPRESA

A Natoli Engineering Company, Inc. é líder mundialmente renomada em ferramentas de compressão de comprimidos. Mas somos muito mais. Fundada no princípio intransigente de fabricar e entregar produtos da mais alta qualidade a um preço justo com atendimento ao cliente excepcional, a Natoli continua a se basear em meio século de inovação e liderança no setor.