Considerações Técnicas para o Desenvolvimento de Sólidos Orais (Parte 1)

Fonte: Pfizer CentreOne

Navegar em seu projeto de sólidos orais desde o desenvolvimento até a fabricação comercial pode ser um caminho desafiador. Em uma série de duas partes, quatro especialistas em sólidos orais da rede global da Pfizer CentreOne e organizações parceiras discutem as considerações técnicas a serem observadas. Nesta primeira parte, analisamos a importância do trabalho de base técnica e da compreensão dos excipientes nos estágios iniciais do seu projeto.

1) Completar o trabalho de base técnico completo [Sandra Conway, líder de serviços técnicos no site da Pfizer em Newbridge na Irlanda]

A base de um programa de fabricação e desenvolvimento de sólidos orais bem-sucedido é entender os riscos potenciais do processo para fornecer um medicamento robusto. Isso envolve a avaliação de entradas de produtos e processos a partir da compreensão da formulação, caracterização do material e projeto do processo.

Compreensão da formulação

O primeiro passo em qualquer processo de desenvolvimento ou transferência é entender sua formulação – algumas considerações importantes são as seguintes:

• O que é o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) para o ingrediente farmacêutico ativo (API)? Isso indicará sua solubilidade e permeabilidade
• Qual é o perfil de lançamento direcionado? Liberação imediata ou liberação controlada?
• Qual é a população-alvo de pacientes? População pediátrica, geriátrica ou adulta?
• Quais são os excipientes críticos de controle, suas funções e atributos materiais?
• Forma de dosagem? Comprimido ou cápsula? Tamanho do tablet?
• Etapas do processo – por exemplo, compressão direta, granulação seca, granulação úmida?

Caracterização de Materiais e Avaliação da Cadeia de Suprimentos

Uma caracterização aprofundada do API e dos excipientes críticos quanto ao seu impacto potencial nos atributos de qualidade do medicamento e no processo de fabricação é a próxima etapa do processo.

Essa caracterização informará:

• Propriedades físico-químicas do material, por exemplo, tamanho da partícula, estado cristalino
• Especificações e controle de materiais apropriados
• Potencial e estratégia de controle para variabilidade de material lote a lote
• Projeto, controle e escalabilidade do processo
• Seleção e design de equipamentos
• Controles ambientais, por exemplo, temperatura, umidade, sensibilidade à luz
• Considerações de segurança, por exemplo, contenção e considerações ATEX

Além disso, é importante considerar a cadeia de suprimentos desses materiais críticos e a disponibilidade e os canais de fornecimento e a confiança que podem afetar a produção.

Projeto de Processo

É importante projetar seus processos de fabricação e limpeza ideais usando informações obtidas com o entendimento de sua formulação e a caracterização do material.

Recomenda-se considerar as seguintes abordagens no projeto de um processo robusto e escalável:

• Fluxo de processo e equipamentos ideais
• Gerenciando o risco do processo através da aplicação do FMEA
• Conclusão do desenvolvimento em pequena escala para estabelecer faixas operacionais normais e espaço de design do processo, utilizando uma abordagem estatística
• Desenvolvimento de testes em processo para garantir atributos críticos de qualidade
• Elucidação de parâmetros de processo críticos e chave
• Tecnologia Analítica de Processo e modelos em escala de processo, se aplicável
• Design de processos e métodos de limpeza ideais
• Tempos de espera e estabilidade do processo
• Captura e gerenciamento de conhecimento em todo o ciclo de vida do produto

Essa abordagem estruturada fornecerá um produto robusto, atendendo a todos os requisitos, marcos e cronogramas do projeto.

2) Considere seus excipientes [Dr. Ali Rajabi-Siahboomi, Vice-presidente e Diretor Científico e Dr. Alberto Genovesi, Gerente Técnico de Área Sênior, Colorcon]

Os excipientes otimizam a entrega de um medicamento através da via de administração selecionada e sua seleção envolve várias considerações. Estes começam com as propriedades do API, fluxo, compressibilidade, solubilidade e qualquer sensibilidade que possa afetar a estabilidade do medicamento.

Outras considerações importantes incluem:

• Qual é o perfil de liberação do fármaco desejado?
• Qual processo de fabricação será usado e quais excipientes seriam adequados?
• Os excipientes interagem com a API?
• Qual revestimento de filme deve ser usado?
• Como deve ser o design do tablet em forma, cor e tamanho?

Com base nas propriedades da API e no perfil de liberação desejado, os excipientes devem ser selecionados e submetidos a testes preliminares em relação aos padrões de qualidade e desempenho para verificar a compatibilidade e excluir antecipadamente excipientes inadequados. O desenvolvimento de uma formulação robusta é fundamental, caso contrário, pequenas alterações na densidade das partículas, teor de umidade, distribuição do tamanho das partículas e morfologia dos ingredientes levarão a alterações no produto acabado e podem resultar em formulações sólidas orais instáveis. Mudanças nas características dos ingredientes (consistência de banho para lote) provavelmente afetarão o desempenho da formulação final no chão de fábrica e, em última análise, a qualidade do produto.

A compatibilidade da API conduzirá a seleção do excipiente, que por sua vez determina o processo de fabricação necessário. Isso terá o impacto mais significativo nos custos de produção a longo prazo. Os excipientes que possuem baixa atividade de água, como amido parcialmente pré-gelatinizado, são preferidos no desenvolvimento de formulações sensíveis à umidade porque podem proteger os ativos da degradação hidrolítica pela forte ligação da umidade durante o armazenamento. Um equívoco comum em torno da escolha de materiais é o nível de teor de umidade do excipiente. A atividade da água, não o teor de umidade absoluto, é o gatilho para reações indesejadas.

Os desenvolvedores de medicamentos também precisam considerar o que funcionará em escala de fabricação comercial. Uma recomendação importante é manter a estratégia de formulação simples, reduzindo ingredientes e etapas do processo, o que diminuirá a probabilidade de problemas mais adiante e aumentará a eficiência de custos.

A seleção de excipientes com um longo histórico de uso geralmente é a opção padrão no desenvolvimento de medicamentos, mas nem sempre é a melhor decisão e pode contribuir para aumentar os custos e criar problemas de estabilidade se o excipiente não interagir bem com a API. Outro erro comum é focar apenas no custo das matérias-primas e não no custo total em uso ou no impacto no custo do processo de fabricação do produto.

Usando a tecnologia e os excipientes certos, é possível desenvolver uma formulação estável, de fácil ampliação e fabricação, com complexidade reduzida. A parceria com os principais fornecedores de ingredientes e equipamentos é fundamental durante a fase de desenvolvimento para entender as especificações do material ou a variabilidade lote a lote que pode afetar a forma de dosagem final.