A evolução da segurança da cadeia de suprimentos - maior foco na variabilidade da matéria-prima

Fonte: Cytiva

Há pouco mais de uma década, a indústria farmacêutica foi abalada quando a heparina importada adulterada causou mortes e ferimentos. A investigação desses eventos adversos revelou que um composto semelhante, mas tóxico, foi usado para fabricar os lotes culpáveis ​​de medicamentos para diluir o sangue. Essa crise abriu os olhos da indústria para a necessidade de maior segurança e transparência da cadeia de suprimentos.

Como uma formulação letal de heparina passou pelos pontos de controle regulamentados e chegou à clínica? E como a indústria pode evitar que tal ocorrência aconteça novamente?

Produtos biológicos exigem maior controle de materiais

No caso da heparina, as respostas se estreitaram em direção à necessidade de padrões de matéria-prima mais robustos, rastreabilidade, recursos de teste de material de entrada, documentação e diversidade de fornecimento.

Para manter o continuum da bancada à cabeceira, as empresas devem examinar criticamente suas cadeias de suprimentos e agir para mitigar a exposição a eventos adversos de fornecimento. Qualificar dois fornecedores, aumentar a capacidade, implementar uma metodologia de scorecard para fornecedores estratégicos e pesquisar fornecedores quanto ao seu número de linhas de produção são formas importantes de garantir o fornecimento estável de materiais e tecnologias - mas devemos garantir que também seja dada atenção especial às matérias-primas.

Fig 1. Uma compreensão completa das características da matéria-prima e seus efeitos no desempenho do produto proporcionará títulos e rendimentos mais altos, garantirá a qualidade e controlará os custos.

Um aumento no desenvolvimento de medicamentos biológicos e específicos para pacientes também reforçou a demanda por controles de materiais mais intensos. Matérias-primas como meios de cultura de células podem ter um grande impacto na robustez do processo de biofabricação e, em última análise, no próprio medicamento.

A origem da matéria-prima e a composição dos oligoelementos são indicadores úteis do desempenho do produto, informando se o processo de produção precisa ser modificado. Uma compreensão completa das características da matéria-prima e seus efeitos no desempenho do produto proporcionará títulos e rendimentos mais elevados, garantirá a qualidade e controlará os custos.

Como criar redes de fornecedores mais transparentes

Na Cytiva, o multi-sourcing está sendo usado como uma estratégia para reduzir o risco. O processo de mapeamento ajuda a identificar, avaliar e qualificar os segundos fornecedores para manter as operações caso os materiais do fornecedor principal fiquem indisponíveis. Mas esse exercício nem sempre é tão simples quanto parece.

Durante o mapeamento de sua base de fornecimento de matéria-prima de cultura de células , nossa equipe de sourcing conseguiu obter uma imagem mais completa de nossa cadeia de suprimentos. O processo de mapeamento revelou que, em alguns casos, os fornecedores estavam reembalando ou testando novamente os materiais. Seguindo os regulamentos do sistema de qualidade 1 do FDA , esses fornecedores estavam legitimamente reivindicando o status de fabricante. Na prática, isso significa que alguns distribuidores e fornecedores estavam adquirindo suas matérias-primas na mesma fonte de fabricação.

A análise cuidadosa deste tipo de informação é necessária para determinar os verdadeiros níveis de risco, permitindo que planos de mitigação apropriados sejam desenvolvidos. Para resolver esse problema, a equipe decidiu se concentrar em encontrar e qualificar verdadeiros fornecedores de fonte secundária para fortalecer o impulso de nossas organizações em direção à segurança da cadeia de suprimentos .

Fig 2. O teste no local evita que materiais contaminados entrem no fluxo de trabalho e permite planejamento antecipado e ajustes de estoque caso as matérias-primas previstas sejam consideradas inadequadas.

Com várias opções ativas para fornecedores, o teste e a verificação dos componentes confirmam a confiabilidade consistente das mercadorias recebidas. Para garantir a identificação antecipada de materiais abaixo do padrão, a equipe testa as métricas de qualidade na entrega em comparação com o instantâneo estático fornecido em um certificado de análise. Os testes no local evitam que materiais contaminados entrem no fluxo de trabalho e permitem o planejamento antecipado e ajustes de estoque caso as matérias-primas previstas sejam consideradas inadequadas.

Os cientistas devem determinar os métodos de detecção de impurezas antes de definir os limites de especificação aceitáveis. As concentrações de oligoelementos permitidas são estabelecidas com base no risco apresentado ao desempenho do produto final. Com este conhecimento em expansão vêm as especificações em evolução e a consistência aprimorada do produto.

Ao aprender com o caso da heparina, nossa equipe de meios de cultura de células também começou a se concentrar em um escrutínio mais aprofundado de nossa cadeia de suprimentos e exigir transparência do fornecedor de nível 1 e nível 2 sempre que possível. As especificações dos lotes foram disponibilizadas prontamente para as equipes de suporte técnico, permitindo aos clientes acesso às principais métricas específicas de seus produtos. A divulgação antecipada de modificações potenciais nas características do material ou processamento permite a solução proativa de problemas em comparação com o combate a incêndios reativo.

Estamos trabalhando ativamente para aumentar a transparência da cadeia de suprimentos para todos os nossos clientes em todas as nossas áreas de produtos. Para entregar produtos de alta qualidade e baixo risco de soro fetal bovino (FBS) necessários na produção de vacinas e biofármacos, implementamos um programa de rastreabilidade baseado em teste independente com a Oritain para autenticar o país de origem. Como diferentes países de origem apresentam diferentes níveis de risco de contaminação por vírus, a Oritain está testando amostras de lote de FBS da Austrália, Nova Zelândia e Estados Unidos. Os clientes podem então recuperar um certificado de verificação independente vinculado ao lote de soro que compraram.

O aumento da diversidade molecular pode criar desafios de purificação

As operações da unidade de cromatografia são geralmente robustas à variabilidade nos atributos da resina de cromatografia , como densidade de ligante. Existem casos, no entanto, em que a variabilidade nos atributos da resina, juntamente com os parâmetros do processo, afetaram a qualidade do produto e / ou o desempenho do processo. Além disso, o aumento da diversidade molecular pode gerar desafios de purificação mais delicados que exigem uma maior compreensão das operações da unidade cromatográfica, incluindo resinas.

Fig 3. Nossa unidade em Uppsala possui uma das maiores instalações de fabricação de resinas para cromatografia do mundo.

Para determinar quando incluir atributos de resina como parte da caracterização do processo, uma abordagem estruturada baseada em risco é recomendada. Esse entendimento mais profundo do processo permite o desenvolvimento de estratégias de controle baseadas em princípios de qualidade pelo projeto. A qualidade desde o projeto ajuda a mitigar o efeito da variação nos parâmetros do processo ou dentro dos limites das especificações do fabricante da resina. Em última análise, essa estratégia garantirá que o processo de cromatografia permaneça robusto e previsível em escala total de fabricação. Para apoiar este trabalho, lançamos Kits de Caracterização de Processo para estudar a variabilidade da resina durante a caracterização do processo.

Também implementamos um segundo fornecedor de agarose, um produto à base de algas marinhas que serve como principal matéria-prima para nossas resinas de cromatografia. Quando estudos e avaliações abrangentes revelaram que a qualidade das algas marinhas pode afetar a qualidade da resina, rastreamos a origem da agarose e estabelecemos relacionamentos com fornecedores em todas as subetapas da cadeia de suprimentos. Enfatizar a importância das algas marinhas para os agricultores que as fornecem ajudou a reforçar seu compromisso em manter a mais alta qualidade.

A implementação de protocolos focados em rastreamento e rastreamento, avaliação e mitigação de riscos e promoção da transparência da cadeia de suprimentos contribuíram para um panorama de fornecimento ponta a ponta mais robusto - mas a indústria tem espaço para avançar ainda mais. Estamos trabalhando continuamente para encontrar e incorporar as muitas outras maneiras pelas quais as informações das matérias-primas podem ser utilizadas para informar a cadeia de suprimentos e melhorar a segurança do produto.

Cadeia de suprimentos do futuro - está chegando e é digital

As transformações da cadeia de suprimentos digital estão em andamento e preparadas para elevar a logística da cadeia de suprimentos e o gerenciamento de riscos do fornecedor. Mudar de certificados de análise em papel para documentos digitais à prova de violação proporcionará aos fabricantes acesso imediato a dados críticos de qualidade antes da produção.

Com dados de qualidade prontamente disponíveis, as operações podem se adaptar proativamente e antecipar as mudanças necessárias com base nas características das matérias-primas recebidas. Além disso, a capacidade de rastrear o desempenho e analisar os efeitos variáveis ​​da matéria-prima e do processo ao longo do tempo capacitará o fabricante a obter novos insights, otimizar seus processos e gerar uma matriz mais previsível.

Fig 4. Aumentamos a capacidade de produção anual de meios de cultura de células em pó em dez vezes em nossas instalações em Pasching, Áustria.

Anunciamos um programa de colaboração para troca de dados digitais com a Amgen. Este programa se concentrará no uso de análises de dados avançadas para entender melhor a relação entre a variabilidade da matéria-prima e o desempenho do processo durante a fabricação de medicamentos biológicos. Como parte dessa iniciativa, Cytiva e Amgen instalarão uma conexão contínua para transferência de dados entre as unidades de fabricação da Cytiva e o centro de desenvolvimento de processos inovadores da Amgen em Cambridge, MA.

Este programa representa a próxima etapa na otimização de recursos digitais para ajudar os biofabricantes a compreender melhor o impacto que as matérias-primas têm no desempenho do processo de biofabricação, nos produtos e nos pacientes.

Novos recursos abrem caminho para um melhor controle de matéria-prima

Ao avaliar o risco com antecedência, o impacto da variabilidade e disponibilidade da matéria-prima pode ser determinado e planejado. Novos conhecimentos, capacidades analíticas, tecnologia de fabricação e consciência da indústria estão contribuindo para uma cadeia de suprimentos mais transparente e funcional, mas ainda há muito trabalho a ser feito. Reduzir o risco geral e lidar com as limitações e desafios atuais do gerenciamento da cadeia de suprimentos exigirá um esforço conjunto da indústria.

A Biofarma deve estar disposta a aprender com os erros anteriores e ir além para obter uma compreensão verdadeira do quadro geral. Com ideias compartilhadas para melhorar e modificar as práticas atuais, podemos aumentar a probabilidade de sucesso coletivo na face inevitável da mudança.

1. FDA.gov. Regulamento do Sistema de Qualidade CFR 21 820. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=820 . Atualizado em 1 de abril de 2019. Acessado em 8 de janeiro de 2020.

Perguntas frequentes

De onde vêm nossas matérias-primas, e podemos rastrear cada matéria-prima até sua fonte original?

Essas foram as perguntas iniciais feitas pelos clientes dos meios de cultura de células da Cytiva depois que a heparina adulterada propositalmente chegou ao mercado. Cytiva começou a rastrear rigorosamente as informações básicas do fornecedor e a completar mapas de fornecedores e análises da cadeia de suprimentos. Ações adicionais garantiram que os fornecedores usassem os mesmos materiais, processos e equipamentos para produzir as matérias-primas recebidas.

Após uma investigação cuidadosa dos atributos da mídia e das práticas existentes, este trabalho provou ser um passo significativo, mas preliminar, para alcançar uma cadeia de suprimentos com rastreabilidade e transparência proativas.

Quais componentes nossas matérias-primas contêm?

Embora a contaminação do produto possa se originar de uma tentativa deliberada de modificar um produto, os problemas com a variabilidade da matéria-prima vão além do reino das atividades nefastas. Por exemplo, produtos de meio de cultura de células são altamente complexos e podem ser compostos de até 100 componentes, alguns dos quais são formulados para desempenho ideal do produto. Outros compostos incluem contaminantes, como metais, oligoelementos e solventes residuais, introduzidos de fontes de matéria-prima, inadequações de fabricação ou armazenamento e manuseio. Essa variabilidade inerente da matéria-prima pode causar atributos de mídia inconsistentes entre os lotes, mesmo quando os mesmos fornecedores e processos são usados ​​na produção.

Quando se trata de resinas de cromatografia, desafios semelhantes se manifestam. A importância dos produtos químicos que apoiam a ativação do processo na manufatura não pode ser subestimada. As equipes da Cytiva trabalham multifuncionalmente para avaliar a criticidade da matéria-prima no que se refere ao bom desempenho e consistência do acabamento. Em seguida, desenvolvemos medidas, controles e atividades de mitigação de risco adequados para garantir que os produtos atendam às expectativas dos clientes e apoiem a prestação segura de cuidados aos pacientes.

Qual o efeito da variação no desempenho dos meios de cultura de células?

Inconsistências de matéria-prima em um processo de biofabricação podem causar variabilidade de produção para clientes farmacêuticos. Mesmo a menor impureza pode influenciar a capacidade dos meios de cultura de células de apoiar o crescimento celular em estágios posteriores de desenvolvimento ou produção de terapia. O desempenho imprevisível pode afetar potencialmente a qualidade do medicamento e os rendimentos previsíveis, reduzir o tempo de atividade de fabricação, aumentar os custos gerais, diminuir a confiança do cliente e impactar negativamente os pacientes.

Uma das mudanças de paradigma mais significativas na indústria biofarmacêutica nos últimos tempos foi a compreensão entre pesquisadores e produtores de terapia de que o controle rigoroso dos parâmetros da matéria-prima é essencial para garantir o desempenho do processo repetível, desde o laboratório de pesquisa até o desenvolvimento do processo e a produção em escala real .