Obstáculos regulatórios de dose sólida oral e como abordá-los

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Gillian Miller e Beth Kendserky

Em sua busca para atender aos requisitos regulamentares para seu projeto de sólidos orais, você pode encontrar obstáculos significativos. Antecipar isso no início e planejar cuidadosamente sua abordagem pode ajudar. Especialistas na rede global Pfizer CentreOne, Gillian Miller, líder em tecnologia analítica de processos e análise de dados e Beth Kendsersky, líder em química regulatória global, fabricação e controles (CMC) discutem desafios regulatórios comuns e como abordá-los.

Meu produto oral sólido adicionou complexidade

As expectativas regulatórias dependem da complexidade da forma de dosagem oral sólida. Há algum excipiente novo ou compendial em sua forma de dosagem que requeira controles adicionais para garantir a qualidade e estabilidade do produto? O seu processo é compreendido bem o suficiente para saber quais parâmetros têm um impacto na capacidade do seu produto de atender aos atributos críticos de qualidade, ou seja, você tem uma estratégia de controle adequada? A sua forma de dosagem tem características de liberação modificadas? Existem métodos validados? Estas são apenas algumas das questões que devem ser consideradas para entender os riscos regulatórios potenciais para suas formas de dosagem orais.

O desenvolvimento de um bom método analítico também é fundamental para permitir o monitoramento da qualidade de um produto. Especificamente, a dissolução é um atributo de qualidade crítico para as formas de dosagem oral e o desenvolvimento de um método de dissolução discriminante é importante. As especificações apropriadas também devem estar em vigor para monitorar a identidade, resistência, qualidade, pureza e potência de seu produto ao longo de seu ciclo de vida e essas especificações são frequentemente um ponto a ser negociado com agências reguladoras globais. Especificações que são muito vagas correm o risco de passar por lotes que não são de um padrão adequado, enquanto as especificações que são muito rígidas podem causar a rejeição de lotes com qualidade aceitável. Para enfrentar este desafio, as empresas e reguladores estão cada vez mais focados no que é denominado especificações clinicamente relevantes(CRS). São especificações que levam em consideração o impacto clínico das variações nos atributos críticos de qualidade (CQA) e parâmetros do processo, garantindo um desempenho consistente do produto.

Meu lote foi rejeitado

Razões comuns para rejeições de lote 1 incluem lacunas na qualidade do produto, lacunas no processo de investigação e questões mais amplas de gerenciamento de qualidade dentro de uma organização.

Para minimizar o risco de qualquer tipo de rejeição, é importante melhorar a qualidade fundamental do produto, adotando uma abordagem de ciclo de vida de ponta a ponta e estabelecendo um processo harmonizado de melhores práticas dentro de sua organização. Dentro do próprio processo, também é possível mitigar a rejeição do lote por meio de testes completos no processo, implementando a tecnologia analítica de processo (PAT) e projetando os controles apropriados.

Também é importante utilizar uma abordagem multifuncional internamente e se envolver com as próprias autoridades regulatórias para garantir uma chance maior de sucesso do projeto. No Pfizer CentreOne, formamos uma equipe multifuncional durante o desenvolvimento, consistindo em P&D analítico, P&D químico, desenvolvimento de produtos, operações comerciais e suprimentos e membros regulamentares do CMC. Trabalhando em conjunto, essa equipe pode identificar os riscos para o programa, desenvolver uma estratégia para mitigar esses riscos e decidir quando buscar feedback regulatório sobre sua estratégia.

As reuniões regulatórias são uma das melhores ferramentas para buscar clareza e discutir soluções diretamente com o regulador. É importante colaborar de perto com os reguladores desde o início de um projeto e chegar para discutir os riscos e problemas potenciais antes que a autorização de comercialização seja registrada. Existem também organizações dentro das agências regulatórias que podem fornecer ajuda adicional se você tiver um processo complexo ou inovador ou uma forma de dosagem complexa, como a equipe de tecnologia emergente (ETT) da FDA .

Meu produto de sólidos orais é destinado a vários mercados

A falta de harmonização regulatória internacional para medicamentos significa que ainda existem diferentes requisitos em todo o mundo para obter a aprovação de seus produtos de forma farmacêutica oral sólida. O segredo é garantir que você conheça bem os requisitos desses mercados ou trabalhar com um parceiro experiente que os conheça.

Os requisitos regulamentares nos principais países ICH (ou seja, EUA, UE e Japão) estão bem documentados, mas frequentemente sujeitos a interpretação. Além disso, um obstáculo comum para outros mercados em todo o mundo é não estar suficientemente ciente dos requisitos regulatórios regionais, particularmente nos mercados da África, Oriente Médio, América Latina ou Ásia-Pacífico. Por exemplo, informações detalhadas do método, dados de validação do processo final , formatos exclusivos para informações resumidas e outros documentos auxiliares do tipo GMP são necessários em várias dessas submissões do mercado para obter aprovações regulatórias.

Do ponto de vista logístico, você deve estar ciente de onde seu produto será comercializado para garantir que a forma farmacêutica possa suportar os requisitos de envio. Características como a dureza do comprimido podem ser críticas se um produto está sendo enviado globalmente e estudos de envio são necessários para avaliar como ele é afetado em trânsito. Também pode haver diferenças na imagem comercial (tamanho do comprimido, formato, marcação) em mercados que exigirão maior escrutínio do sistema de qualidade.

Há uma lacuna em minha solicitação de novo medicamento (arquivamento de NDA)

Os comprimidos e cápsulas representam cerca de metade de todos os NDAs, o que os torna a forma farmacêutica mais comum atualmente 2 . Embora haja um precedente extenso e menos complexidade em comparação com as formas de dosagem não tradicionais, o trabalho de desenvolvimento por trás de um produto de dosagem sólida oral ainda pode se tornar um obstáculo regulatório se for insuficiente.

A falta de um trabalho de desenvolvimento detalhado no início da cobertura de questões de função do excipiente e características da molécula, por exemplo, pode levar a lacunas ao preencher o seu NDA. Você pode estar trabalhando com uma formulação adequada à finalidade, mas não perfeita, o que resultará em um aumento no número de alterações do CMC após a aprovação. Isso geralmente acontece com um produto inovador quando o desenvolvimento do produto foi acelerado. Independentemente disso, as avaliações de risco de seu produto e processo e o estabelecimento de uma estratégia de controle apropriada são necessárias para mitigar os riscos regulatórios. Isso pode ser feito usando uma abordagem de qualidade por design (QbD) para desenvolver uma dose sólida oral que seja robusta e atenda a todos os requisitos regulamentares.

Para saber mais sobre o suporte regulatório do Pfizer CentreOne, entre em contato conosco em PfizerCentreOne@pfizer.com

1 Tendência de dados de deficiência de inspeção MHRA GMP 2016; Análise de WLs FDA de 2015-2017

2 https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018