Atributos essenciais da API e o principal impacto que podem ter no desenvolvimento de medicamentos

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Dr. Peter Poechlauer, Thermo Fisher Scientific e Dr. Matthew Jones, Thermo Fisher Scientific

O desenvolvimento do processo químico de um ingrediente farmacêutico ativo (API) ou substância medicamentosa e o desenvolvimento farmacêutico do medicamento final formulado a partir deste API são frequentemente tratados como atividades independentes no processo geral de desenvolvimento de um novo medicamento. Até certo ponto, isso surge da necessidade, uma vez que a substância medicamentosa deve ser gerada e disponibilizada para o desenvolvimento farmacêutico antes do início de qualquer atividade de desenvolvimento de produto. Como resultado, o desenvolvimento do processo químico é frequentemente concluído antes que os requisitos da formulação final tenham sido totalmente definidos. No entanto, ambas as atividades estão intimamente ligadas pela purificação final e etapa de isolamento da síntese química e processo de fabricação, que para APIs sólidos, mais frequentemente, é um processo de cristalização.

Não importa o quão bem projetada e robusta seja a cristalização, se seu desenvolvimento não levar em consideração as propriedades da partícula necessárias para a formulação, o resultado pode ser um API que é difícil de manusear ou requer processamento adicional antes de fabricar a formulação final. Por outro lado, nem todos os APIs podem ser manipulados para fornecer todos os atributos necessários para o desenvolvimento de formulação e atividades de manufatura sem problemas. Uma abordagem integrada para o desenvolvimento de produtos pode servir para evitar armadilhas comuns e concentrar esforços onde problemas reais existem como resultado de uma incompatibilidade entre as propriedades da API e os requisitos colocados no produto formulado.    

Propriedades de API e seu impacto na formulação

É bem conhecido que as propriedades físicas de um API são importantes na seleção da forma de dosagem e na concepção de sua formulação para atender aos requisitos do medicamento. Algumas das propriedades físicas relevantes, como temperatura de fusão, solubilidade de equilíbrio, estrutura de cristal e propriedades mecânicas dependentes da estrutura de cristal, como dureza das partículas, são inerentes a um determinado cristal (por exemplo, polimorfo, sal, solvato / hidrato ou co - cristal) modificação da API e não pode ser alterado. As propriedades a seguir podem ser resultado do processo de cristalização empregado para isolar e purificar o API obtido na etapa final da síntese química e podem ser manipuladas até certo ponto, modificando as condições do processo para o isolamento final:

• hábito e tamanho do cristal
• distribuição de tamanho
• taxa de dissolução
• densidade do pó concentrado e concentrado
• fluidez
• comportamento estático
• compactibilidade
• molhabilidade
• caracterização de outro material

Enquanto o hábito do cristal - a aparência externa e a forma das partículas - é, em primeira aproximação, definido pelo comportamento de crescimento das facetas individuais do cristal e, portanto, uma consequência da estrutura do cristal, fatores externos, como solventes e impurezas na solução a partir da qual o O API é isolado, pode interagir com diferentes faces de cristal e modificar seu comportamento de crescimento. Isso pode resultar em várias relações de aspecto ou mesmo formas ao usar diferentes solventes no processo de cristalização ou se as rotas de síntese forem modificadas ou alteradas, resultando em diferentes subprodutos e perfis de impureza. Similarmente, o tamanho e a distribuição do tamanho dependem das condições de cristalização, pois ambos são uma função do número de partículas geradas durante o processo de cristalização por meio da nucleação (primária e / ou secundária), bem como das taxas de crescimento das partículas. A taxa de dissolução de um API é uma função da área de superfície das partículas, que é determinada pelo tamanho e distribuição de tamanho e, portanto, também uma propriedade dependente do processo. Todas essas propriedades das partículas são parâmetros-chave e precisam ser levadas em consideração ao selecionar uma formulação.

O tamanho da partícula é importante

A solubilidade de equilíbrio em condições fisiológicas e a taxa de dissolução das partículas de API na forma de dosagem são dois fatores importantes que definem as características de liberação da substância medicamentosa no corpo e influenciam a biodisponibilidade da droga. Uma vez que a primeira é uma propriedade intrínseca da substância medicamentosa, é importante identificar o comportamento desfavorável cedo o suficiente no desenvolvimento, a fim de encontrar medidas atenuantes adequadas, como alterar a forma sólida, por exemplo, selecionar um sal ou cocristal para maior solubilidade ou mesmo considerando API amorfa. A taxa de dissolução, por outro lado, não é uma propriedade intrínseca e pode ser modificada até certo ponto, alterando as características do tamanho das partículas. A fim de fornecer uma gama adequada de distribuições de tamanho necessárias para estudar o efeito do tamanho de partícula sobre a taxa de dissolução,

O hábito (formato) do cristal e a distribuição do tamanho das partículas de API podem ter uma influência substancial sobre a processabilidade do pó, seu comportamento de mistura com os excipientes usados ​​na formulação e, finalmente, sobre a qualidade do produto. As formas de partículas altamente anisotrópicas, como agulhas, fibras e placas, frequentemente têm propriedades de fluxo pobres, o que pode resultar em comportamento de mistura pobre com excipientes e dificuldades em obter um produto uniforme e consistente. Mesmo com formatos de partícula favoráveis, podem surgir problemas, especificamente se as distribuições de tamanho de partícula forem amplas ou não corresponderem à distribuição de tamanho de partícula dos excipientes empregados. Distribuições amplas de tamanho de partícula podem resultar em alta compactabilidade do pó de API que, por sua vez, também pode levar a propriedades de fluxo pobres. Além, convecção granular - popularmente conhecida como muesli ou efeito castanha do Brasil - pode ocorrer durante o processamento. Movimentos, como vibrações, durante o transporte e a dispensação do API, levam à separação espacial das partículas individuais por tamanho, aumentando o risco de problemas de uniformidade de conteúdo no produto final. O mesmo efeito pode ocorrer se o tamanho de partícula API for incompatível com o tamanho de partícula dos excipientes empregados.

Uma abordagem inteligente para o desenvolvimento de produtos

A complexidade decorrente da interação entre todos os fatores descritos acima sugere uma abordagem alternativa para o desenvolvimento de um medicamento que, embora necessariamente comece com a síntese do API, define os requisitos do produto final em um estágio inicial de desenvolvimento. Ao manter um olho no perfil de destino do medicamento e projetar o API para desenvolver um medicamento que atenda aos critérios, um desenvolvimento melhor direcionado de um API com as propriedades de particulado corretas pode ser facilitado para garantir um desenvolvimento de produto mais eficiente e econômico.

Naturalmente, isso requer uma cooperação estreita entre químicos de desenvolvimento e especialistas em estado sólido e cristalização, bem como especialistas em desenvolvimento farmacêutico que tenham o conjunto necessário de habilidades para identificar as propriedades críticas do produto e desenvolver processos de fabricação adequados para fornecer as propriedades API necessárias que garantem a qualidade do medicamento e desempenho. Também exige estruturas organizacionais adequadas para facilitar formas eficientes de trabalho e boa gestão de projetos para direcionar e concentrar os esforços de pesquisa e desenvolvimento onde eles são necessários.

Essa ideia não é totalmente nova. Tanto quanto é do conhecimento deste autor, várias grandes empresas farmacêuticas têm tentado encorajar e reforçar a cooperação mais estreita entre o desenvolvimento químico e farmacêutico com vista a criar fluxos de trabalho de desenvolvimento mais eficientes. O fato de que esta não é uma prática padrão mostra o desafio de implementar tal abordagem. Até certo ponto, o desafio está embutido no próprio processo de desenvolvimento farmacêutico, conforme mencionado acima, e é resultado da necessidade de sintetizar e fabricar um API antes que ele possa ser formulado. É também um pouco uma consequência de diferenças culturais, mesmo entre disciplinas estreitamente relacionadas, como química e farmácia, e compreensão mútua insuficiente dos detalhes das respectivas disciplinas. A maior barreira para uma abordagem integrada, entretanto, é a combinação do custo de desenvolvimento de um novo medicamento e o risco de seu fracasso em qualquer estágio durante os ensaios clínicos. Como resultado, é comum minimizar o esforço de desenvolvimento ao mínimo necessário para possibilitar os respectivos estudos pré-clínicos ou clínicos em cada estágio de desenvolvimento, atrasando atividades aparentemente não críticas enquanto elas podem ser atrasadas. Embora as economias de custo inerentes a essa abordagem sejam óbvias, o risco que ela acarreta é difícil de quantificar.

Embora esses desafios já sejam severos para grandes empresas, eles podem parecer intransponíveis para empresas de pequeno e médio porte que precisam contar com CROs e CDMOs para seu trabalho de pesquisa e desenvolvimento, especialmente se estiverem engajados com vários parceiros. Diferentes parceiros podem sugerir pacotes de trabalho e cronogramas diferentes ou mesmo conflitantes. Estabelecer uma comunicação eficiente entre os parceiros pode ser um desafio. Além disso, as considerações financeiras podem parecer ditar uma abordagem “o mínimo possível”, aumentando o risco de problemas em estágios posteriores de desenvolvimento. Uma abordagem “inteligente”, ou fazer o trabalho certo na hora certa, não significa necessariamente custos significativamente mais altos. No grande esquema das coisas, o custo de estabelecer as propriedades relevantes da formulação de um novo API com o objetivo de selecionar uma formulação apropriada para o produto final é insignificante quando comparado com o custo total de desenvolvimento. Além disso, os benefícios de compreender as propriedades da API certamente superam em muito o custo de mitigar problemas em um estágio posterior, que poderiam ter sido detectados, resolvidos e retificados anteriormente.