Como você pode evitar a queda da incompatibilidade entre sua API e sua formulação?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Matthew Jones, Cientista, Chefe do Laboratório de Cristalização

No desenvolvimento de medicamentos, o projeto de uma formulação para um medicamento (um comprimido, por exemplo) requer muita atenção às propriedades físicas e químicas do ingrediente farmacêutico ativo (API ou substância medicamentosa). Também requer a consciência de que certos atributos físicos, como a distribuição do tamanho de partícula da substância medicamentosa, podem mudar com as condições de processamento e mudanças na rota de síntese que é empregada. A formulação, que inclui todos os excipientes usados ​​para fazer o comprimido, garante a liberação do princípio ativo de forma a não só proporcionar a melhor eficácia ao paciente, mas também proteger o fármaco. Se a substância medicamentosa tiver interações desfavoráveis ​​com qualquer um dos excipientes,

Por essas razões, é fundamental que os especialistas que criam a formulação estejam cientes de quaisquer reações que podem ocorrer entre um API e os excipientes de um comprimido. Isso permite a escolha correta de excipientes, evita surpresas desagradáveis ​​em um estágio posterior e permite que o foco permaneça no aumento de escala de fabricação tanto da substância medicamentosa quanto do produto formulado. Então, o que uma empresa farmacêutica pode fazer para reconhecer as propriedades desfavoráveis ​​da substância medicamentosa e a incompatibilidade entre um API e sua formulação? Encontrar a resposta a esta pergunta no início permite que um fabricante de medicamentos evite riscos potenciais para o paciente, bem como interrupções dispendiosas durante o desenvolvimento.

As características de API que seu formulador não pode ignorar
Uma das maiores dificuldades no desenvolvimento de um novo medicamento é combinar o cronograma para o desenvolvimento da fabricação de um medicamento com uma formulação de medicamento. Na maioria dos casos, os químicos e engenheiros terão quase concluído o desenvolvimento do processo de fabricação de um medicamento quando os formuladores começarem a desenvolver a formulação comercial final. Na maioria das vezes, os químicos e engenheiros terminam o desenvolvimento presumindo que seu papel está completo - um processo eficiente para fabricar a substância medicamentosa com uma especificação de pureza foi desenvolvido - deixando o formulador lutar com uma substância medicamentosa que é menos do que ideal para desenvolvimento de produtos.

Essa separação, bem como a falta de sobreposição nos processos, pode levar a lacunas críticas de conhecimento entre os químicos e os formuladores sobre as propriedades do pó. Se essas propriedades da substância medicamentosa forem caracterizadas precocemente, isso ajuda a identificar e sinalizar quaisquer problemas potenciais que podem levar a problemas no desenvolvimento da formulação. Isso ocorre porque as propriedades físicas e químicas do medicamento têm um impacto direto sobre os requisitos de formulação do medicamento. Por exemplo, a solubilidade e o tamanho das partículas, ambas propriedades físicas, controlam a taxa de dissolução e, portanto, a disponibilidade da substância medicamentosa no corpo. As propriedades químicas podem levar a reações indesejadas com outros componentes do produto, resultando em impurezas indesejadas e perda de eficácia ou até mesmo efeitos colaterais prejudiciais ao paciente. Sem uma linha aberta de comunicação entre cada equipe, os químicos de desenvolvimento não estão totalmente cientes dos fatores que têm impacto no desenvolvimento da formulação; por outro lado, os formuladores podem não apreciar totalmente os limites impostos pelo processo de fabricação nas propriedades de manipulação da substância medicamentosa. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar totalmente os limites impostos pelo processo de fabricação nas propriedades de manipulação do fármaco. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar totalmente os limites impostos pelo processo de fabricação nas propriedades de manipulação do fármaco. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento.

A lista a seguir destaca a importância das características físicas e químicas de uma substância medicamentosa:

• Solubilidade - A solubilidade de uma substância medicamentosa em fluidos fisiológicos - suco gástrico ou fluidos intestinais - é importante, pois representa o limite superior de concentração da droga naquele ambiente.
• Taxa de dissolução - Se o material não se dissolve rápido o suficiente no corpo, ele simplesmente passa sem nenhum efeito terapêutico para o paciente. Por outro lado, se o material se dissolver muito rapidamente, ele pode se tornar tóxico, criando sérios problemas de segurança. Alcançar a absorção ideal de um medicamento depende das propriedades das partículas combinadas com a formulação em que se encontra.
• Propriedades do pó - O tamanho médio das partículas e a distribuição do tamanho são particularmente importantes porque determinam a taxa de dissolução que, em combinação com a solubilidade da substância, controla a disponibilidade do medicamento para absorção pelo corpo. Eles também influenciam as propriedades de fluxo de um pó.
• Propriedades de fluxo - Quer uma substância medicamentosa flua livremente, como o açúcar de mesa grosso, ou tenha propriedades de fluxo pobres, como o açúcar de confeiteiro, isso pode ter consequências tanto no processo de fabricação quanto no produto. Pós “pegajosos” podem resultar em quantidades reduzidas de substância medicamentosa no produto devido a perdas no equipamento de processamento. As propriedades de fluxo pobres das misturas de excipiente-substância medicamentosa podem levar à segregação dos componentes e uniformidade de conteúdo insuficiente na dose individual.

Embora possa parecer que, no caso de incompatibilidade de atributos físicos, a solução mais fácil é desenvolver o isolamento final para se adequar à formulação, mudanças extensas em um processo provavelmente exigiriam estudos clínicos adicionais para demonstrar a equivalência do produto para aprovação. Mesmo pequenas modificações não são viáveis, uma vez que o processo de fabricação do API foi bloqueado e mesmo registrado com as autoridades regulatórias. Para uma pequena empresa que busca um novo medicamento, pode não haver financiamento para testes clínicos adicionais. Isso também pode causar atrasos consideráveis ​​no cronograma de desenvolvimento, algo que as empresas farmacêuticas geralmente não podem pagar.

Com um tempo típico de lançamento no mercado de 12 anos, qualquer atraso reduz o já curto tempo de recuperação do investimento após a comercialização do produto. Reduzir os cronogramas de desenvolvimento ao gerar o tipo certo de informação no início do processo de desenvolvimento não apenas agiliza o ROI da empresa, mas também, e mais importante, leva o medicamento aos pacientes mais rapidamente. Uma medida para evitar a queda de incompatibilidade ou propriedades API inadequadas e, portanto, atrasos no cronograma, é alinhar o desenvolvimento da síntese e o isolamento final da substância medicamentosa com o desenvolvimento da formulação. Isso pode reduzir a necessidade de as duas equipes irem e voltarem para otimizar as propriedades do medicamento e melhorar a formulação. Ainda, muitas empresas lutam para fazer essa transição devido aos silos organizacionais que se tornaram comuns no setor. No entanto, se uma empresa pode remover essas barreiras percebidas para a comunicação, pode gerar a colaboração necessária entre dois grupos cujas funções são cruciais para o desenvolvimento de medicamentos com sucesso.

Comunicação e colaboração: uma solução para o futuro
Embora alguns possam relutar em alinhar os processos de síntese e formulação de API por causa dos riscos e custos associados ao trabalho de desenvolvimento de carregamento inicial, pode-se argumentar que o custo modesto de obter um bom insight sobre O conhecimento que possibilita a formulação antecipadamente vale o risco. Isso é especialmente verdadeiro quando se considera que a grande maioria dos candidatos normalmente não consegue chegar ao mercado. De acordo com um estudo recente da BIO Industry Analysis, “a probabilidade geral de aprovação (LOA) da Fase 1 para todos os candidatos em desenvolvimento foi de 9,6 por cento e 11,9 por cento para todas as indicações em oncologia.” 1Portanto, uma empresa pode potencialmente enfrentar custos adicionais mesmo que não crie uma abordagem mais alinhada para a síntese e formulação de APIs, e o custo de um medicamento com falha às vezes é muito significativo para algumas empresas superar.

Uma maneira simples de abordar esse realinhamento é criar consciência e compreensão, bem como canais de comunicação entre as unidades organizacionais. Uma vez que esses canais estejam abertos, é provável que os benefícios de um relacionamento mais alinhado se tornem aparentes rapidamente. O formulador agora pode construir uma base substancial de conhecimento do químico ou engenheiro de desenvolvimento durante o projeto do processo de isolamento final para a substância medicamentosa. O formulador também ficará mais ciente de quais fatores têm impacto no desenvolvimento da formulação. Ao mesmo tempo, o químico de desenvolvimento terá uma compreensão mais profunda das propriedades químicas do API, o que ajuda a identificar possíveis interações químicas com os excipientes que o formulador pretende usar. O alinhamento acaba se tornando um pequeno passo em direção à implementação de procedimentos que podem ser críticos para o processo geral. Como resultado, essa comunicação de informações se torna a chave para identificar possíveis problemas e trabalhar juntos para resolvê-los.

Implementar mudanças significativas como essas nos procedimentos de uma empresa pode ser difícil e, sem o dinheiro e a experiência, pode até ser impossível. Uma alternativa é procurar um parceiro que já tenha considerado e abordado esta questão. Trabalhar com um parceiro experiente elimina a necessidade de mudanças organizacionais demoradas e potencialmente perturbadoras. Também permite um rápido ganho de compreensão e tempo, fazendo uso total do conhecimento e da experiência de seu parceiro ao definir a melhor estratégia para um desenvolvimento contínuo de uma substância a outro.

1. Organização de inovação em biotecnologia (BIO), Clinical Development Success Rates 2006-2015 - https://www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker ,% 20Amplion% 202016.pdf

Publicado em 17/08 PATH0705

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