Cinco dicas importantes para aumentar a solubilidade de seus medicamentos orais

Fonte: Evonik Corporation

A baixa solubilidade costumava ser um dos principais obstáculos durante o desenvolvimento de medicamentos orais. Os avanços em excipientes, tecnologias de processo, equipamentos e ferramentas preditivas felizmente ajudaram a diminuir substancialmente o risco do processo. No entanto, embora o risco de um beco sem saída possa ter reduzido, a demanda do mercado por soluções que possam enfrentar os desafios de solubilidade de medicamentos complexos disparou nos últimos anos.

Hoje, a baixa solubilidade afeta cerca de 40% dos medicamentos atualmente comercializados e a maioria dos ativos em desenvolvimento clínico. Um fator-chave por trás dessa tendência é uma mudança para ativos com um peso molecular mais alto e maior lipofilicidade, o que pode resultar em uma diminuição na solubilidade aquosa.

Nesta entrevista, a Dra. Jessica Müller-Albers, diretora de marketing estratégico para soluções de administração de medicamentos orais da Evonik, compartilha algumas das principais recomendações da empresa para aumentar a solubilidade de medicamentos pouco solúveis.

 “Uma vasta gama de fatores pode afetar a solubilidade do medicamento, bem como a biodisponibilidade geral, com base na permeabilidade inerente do produto”, disse o Dr. Müller-Albers. “Além da concentração da droga e do tempo de desintegração da forma de dosagem, também é fundamental entender as inter-relações que podem ocorrer entre as propriedades, incluindo peso molecular, lipofilicidade, estado sólido, tamanho de partícula e área de superfície. Para garantir o desenvolvimento e aumento de escala confiáveis ​​do processo, também é importante revisar como essas propriedades físicas podem ser utilizadas com os equipamentos e tecnologias de processo certos ”.

Então, como as empresas farmacêuticas podem minimizar o risco do projeto e os custos de desenvolvimento, selecionar os excipientes, equipamentos e tecnologias de processo corretos para complementar sua API e forma de dosagem e, esperançosamente, também permitir cargas mais altas de medicamentos e melhorar a estabilidade? A Dra. Müller-Albers listou cinco fatores-chave que as empresas devem manter em mente para ajudar a garantir que seu caminho para o aprimoramento da solubilidade seja o mais contínuo e de menor risco possível.

1. Entenda as necessidades de sua API e selecione os sistemas e excipientes certos antecipadamente

“É mais importante começar a usar os melhores métodos de formulação e qualidade por projeto (QbD) o mais cedo possível no processo de desenvolvimento de drogas para não apenas maximizar as opções para aumentar a solubilidade, mas também aumentar a estabilidade, otimizar a absorção fisiológica e agilizar os processos downstream ”, disse o Dr. Müller-Albers. “Um dos objetivos mais importantes durante esses estágios iniciais de desenvolvimento da formulação deve ser a seleção da plataforma de excipiente e da tecnologia de processo que melhor atenderá às necessidades de sua API e fornecerá a maior probabilidade de sucesso”.

A Dra. Müller-Albers disse que os polímeros EUDRAGIT ® como EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® L 100-55 e EUDRAGIT® E têm sido usados ​​com sucesso no mercado para dissolver APIs em nível molecular para soluções estáveis ​​e sólidas, e são versáteis oportunidades de processamento compreendendo secagem por pulverização, extrusão de fusão a quente, precipitação, granulação e estratificação. Para a secagem por pulverização, eles são ligeiramente solúveis em solventes comuns e podem ser processados ​​e aumentados para um processo econômico, equilibrando a temperatura de entrada do gás de secagem, a concentração do polímero da solução de pulverização e a volatilidade do solvente. Para extrusão de fusão a quente, eles têm viscosidade de fusão benéfica e mostram excelente capacidade de extrusão.

2. Aproveite o software preditivo e as ferramentas de triagem miniaturizadas

“Pode ser altamente benéfico adotar uma abordagem sistemática para o desenvolvimento da formulação de dispersões sólidas para reduzir substancialmente o número de experimentos que podem ser necessários”, disse o Dr. Müller-Albers. “Em vez de depender da mistura aleatória de drogas e polímeros, o uso de sistemas preditivos pode ajudar a selecionar as formulações iniciais para triagem com base nas propriedades físico-químicas, como parâmetros de solubilidade e ligações de hidrogênio.

Para identificar o melhor polímero para um API específico e a carga potencial de medicamento, o Dr. Müller-Albers disse que a Evonik utiliza o MemFis ® , uma ferramenta proprietária in silico . Posteriormente, os transportadores mais promissores podem ser avaliados em uma ferramenta de triagem miniaturizada (solvente ou fusão com base, dependendo da tecnologia preferida) para determinar a formação de dispersões sólidas amorfas estáveis ​​e coletar dados de dissolução inicial nos meios relevantes. Essa abordagem de desenvolvimento rápida e econômica permite a criação de um pacote de dados abrangente com apenas uma pequena quantidade de API.

3. Obtenha seu processo de teste de dissolução certo

Um objetivo fundamental do desenvolvimento farmacêutico é otimizar os níveis da droga disponíveis no corpo para corresponder à janela terapêutica, de modo que o efeito terapêutico desejado seja alcançado sem efeitos colaterais adversos. A eficácia de qualquer forma de dosagem sólida oral depende da capacidade intrínseca do fármaco para se dissolver de maneira confiável nos fluidos do trato gastrointestinal antes de ser absorvido pela corrente sanguínea. A taxa de dissolução é um fator crítico neste processo.

“O teste de dissolução é um método padronizado para medir a taxa de liberação do medicamento de uma determinada forma de dosagem para otimizar a formulação”, disse o Dr. Müller-Albers. “Os testes devem ser não apenas robustos e reproduzíveis, mas também capazes de detectar quaisquer alterações importantes no desempenho do produto entre diferentes formulações ou lotes. Também é essencial que a dissolução in vitro corresponda às condições in vivo . Se o procedimento de dissolução for bem desenhado, deve ajudar a acelerar o desenvolvimento do medicamento por uma seleção eficaz de formulações de protótipo e diminuir o risco dos estudos clínicos que são necessários no processo de aprovação do medicamento ”, continuou ela.

4. Controle seu processo de fabricação

O Dr. Müller-Albers disse que a Evonik descobriu que dispersões sólidas amorfas estabilizadas (ASDs) são o método mais eficaz e comumente usado de aumento de solubilidade que pode resultar em maior biodisponibilidade, especialmente quando a permeabilidade não é o fator limitante.

“A maioria das formulações de ASD no mercado é preparada a partir de soluções ativas e poliméricas em solventes orgânicos usando secagem por pulverização, ou a partir de misturas de polímero-fármaco em alta temperatura resfriadas à temperatura ambiente por extrusão de fusão a quente. Identificar o espaço de processamento ideal e manter o controle sobre a formação de partículas e fios é importante para fabricar o produto de maneira econômica e com qualidade reproduzível. Os efeitos indesejáveis, como a formação de fibras ou etapas adicionais de downstream, podem ser evitados ajustando e controlando adequadamente os parâmetros do processo e, portanto, a formação de partículas ”, disse o Dr. Müller-Albers.

Selecione um único parceiro com décadas de experiência e uma gama completa de serviços para guiá-lo em todo o processo de desenvolvimento

Muitos grandes parceiros comerciais estão mais focados na fabricação e produção de materiais clínicos do que no desenvolvimento de formulações. No entanto, alguns parceiros de contrato menores podem carecer da escala e da experiência de desenvolvimento de processos para ajudar a levar o produto do cliente até o mercado. O Dr. Müller-Albers disse que, para produtos ASD tão complexos, selecionar um especialista com recursos integrados em todos os excipientes, desenvolvimento de formulação, desenvolvimento de método analítico, desenvolvimento de processo e fabricação seria o cenário ideal.

“Na Evonik, temos uma combinação de competências que podem ser adaptadas às necessidades específicas de um projeto, desde portadores de ASD funcionais até a fabricação clínica de fase II, incluindo manuseio de alta potência”, disse o Dr. Müller-Albers. “Essas competências foram aproveitadas por muitos clientes ao longo de várias décadas para aprimorar a solubilidade e a biodisponibilidade de uma variedade de tipos de API e produtos farmacêuticos. Como especialista em distribuição avançada de medicamentos, a Evonik reúne uma gama de competências em engenharia de materiais e formulação e desenvolvimento de processos. Além disso, temos uma rede forte para CMOs de fabricação de ASD comerciais em grande escala que oferece suporte a uma entrada rápida em testes clínicos de estágio final e uma transferência segura para o local de produção final. ”

Para obter informações adicionais de polímeros funcionais que podem melhorar a solubilidade, como EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® L 100-55 e EUDRAGIT® E, assim como outros serviços de aplicativos, visite o Health Care Evonik website ou onCare .