Guia de solução de problemas - 10 principais erros de revestimento e como evitá-los

Guia de solução de problemas - 10 principais erros de revestimento e como evitá-los

10 erros que podem ocorrer durante o processo de revestimento e como evitá-los

Muitos parâmetros devem ser considerados antes e durante o processo de revestimento. Às vezes é necessário ajustar os parâmetros para obter o melhor resultado possível.

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Veja o guia de solução de problemas como um vídeo aqui:

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A escolha correta e precisa dos parâmetros do processo é crucial para um resultado perfeito e um revestimento ideal. Vários fatores de influência podem levar a resultados de revestimento inúteis. Se o tablet for muito macio ou se o formato do tablet tiver sido escolhido incorretamente. Mas também uma pressão de ar muito baixa ou uma taxa de pulverização muito alta podem levar a resultados indesejados. Para evitar isso e otimizar o processo de revestimento, muitas alterações podem ser feitas.

No Guia de solução de problemas BIOGRUND você encontrará as possíveis razões e soluções para o respectivo problema, o que tornará sua solução de problemas mais fácil e rápida.

VEJA O GUIA COMPLETO AQUI

 

Cinco dicas importantes para aumentar a solubilidade de seus medicamentos orais

Fonte: Evonik Corporation

A baixa solubilidade costumava ser um dos principais obstáculos durante o desenvolvimento de medicamentos orais. Os avanços em excipientes, tecnologias de processo, equipamentos e ferramentas preditivas felizmente ajudaram a diminuir substancialmente o risco do processo. No entanto, embora o risco de um beco sem saída possa ter reduzido, a demanda do mercado por soluções que possam enfrentar os desafios de solubilidade de medicamentos complexos disparou nos últimos anos.

Hoje, a baixa solubilidade afeta cerca de 40% dos medicamentos atualmente comercializados e a maioria dos ativos em desenvolvimento clínico. Um fator-chave por trás dessa tendência é uma mudança para ativos com um peso molecular mais alto e maior lipofilicidade, o que pode resultar em uma diminuição na solubilidade aquosa.

Nesta entrevista, a Dra. Jessica Müller-Albers, diretora de marketing estratégico para soluções de administração de medicamentos orais da Evonik, compartilha algumas das principais recomendações da empresa para aumentar a solubilidade de medicamentos pouco solúveis.

 “Uma vasta gama de fatores pode afetar a solubilidade do medicamento, bem como a biodisponibilidade geral, com base na permeabilidade inerente do produto”, disse o Dr. Müller-Albers. “Além da concentração da droga e do tempo de desintegração da forma de dosagem, também é fundamental entender as inter-relações que podem ocorrer entre as propriedades, incluindo peso molecular, lipofilicidade, estado sólido, tamanho de partícula e área de superfície. Para garantir o desenvolvimento e aumento de escala confiáveis ​​do processo, também é importante revisar como essas propriedades físicas podem ser utilizadas com os equipamentos e tecnologias de processo certos ”.

Então, como as empresas farmacêuticas podem minimizar o risco do projeto e os custos de desenvolvimento, selecionar os excipientes, equipamentos e tecnologias de processo corretos para complementar sua API e forma de dosagem e, esperançosamente, também permitir cargas mais altas de medicamentos e melhorar a estabilidade? A Dra. Müller-Albers listou cinco fatores-chave que as empresas devem manter em mente para ajudar a garantir que seu caminho para o aprimoramento da solubilidade seja o mais contínuo e de menor risco possível.

1. Entenda as necessidades de sua API e selecione os sistemas e excipientes certos antecipadamente

“É mais importante começar a usar os melhores métodos de formulação e qualidade por projeto (QbD) o mais cedo possível no processo de desenvolvimento de drogas para não apenas maximizar as opções para aumentar a solubilidade, mas também aumentar a estabilidade, otimizar a absorção fisiológica e agilizar os processos downstream ”, disse o Dr. Müller-Albers. “Um dos objetivos mais importantes durante esses estágios iniciais de desenvolvimento da formulação deve ser a seleção da plataforma de excipiente e da tecnologia de processo que melhor atenderá às necessidades de sua API e fornecerá a maior probabilidade de sucesso”.

A Dra. Müller-Albers disse que os polímeros EUDRAGIT ® como EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® L 100-55 e EUDRAGIT® E têm sido usados ​​com sucesso no mercado para dissolver APIs em nível molecular para soluções estáveis ​​e sólidas, e são versáteis oportunidades de processamento compreendendo secagem por pulverização, extrusão de fusão a quente, precipitação, granulação e estratificação. Para a secagem por pulverização, eles são ligeiramente solúveis em solventes comuns e podem ser processados ​​e aumentados para um processo econômico, equilibrando a temperatura de entrada do gás de secagem, a concentração do polímero da solução de pulverização e a volatilidade do solvente. Para extrusão de fusão a quente, eles têm viscosidade de fusão benéfica e mostram excelente capacidade de extrusão.

2. Aproveite o software preditivo e as ferramentas de triagem miniaturizadas

“Pode ser altamente benéfico adotar uma abordagem sistemática para o desenvolvimento da formulação de dispersões sólidas para reduzir substancialmente o número de experimentos que podem ser necessários”, disse o Dr. Müller-Albers. “Em vez de depender da mistura aleatória de drogas e polímeros, o uso de sistemas preditivos pode ajudar a selecionar as formulações iniciais para triagem com base nas propriedades físico-químicas, como parâmetros de solubilidade e ligações de hidrogênio.

Para identificar o melhor polímero para um API específico e a carga potencial de medicamento, o Dr. Müller-Albers disse que a Evonik utiliza o MemFis ® , uma ferramenta proprietária in silico . Posteriormente, os transportadores mais promissores podem ser avaliados em uma ferramenta de triagem miniaturizada (solvente ou fusão com base, dependendo da tecnologia preferida) para determinar a formação de dispersões sólidas amorfas estáveis ​​e coletar dados de dissolução inicial nos meios relevantes. Essa abordagem de desenvolvimento rápida e econômica permite a criação de um pacote de dados abrangente com apenas uma pequena quantidade de API.

3. Obtenha seu processo de teste de dissolução certo

Um objetivo fundamental do desenvolvimento farmacêutico é otimizar os níveis da droga disponíveis no corpo para corresponder à janela terapêutica, de modo que o efeito terapêutico desejado seja alcançado sem efeitos colaterais adversos. A eficácia de qualquer forma de dosagem sólida oral depende da capacidade intrínseca do fármaco para se dissolver de maneira confiável nos fluidos do trato gastrointestinal antes de ser absorvido pela corrente sanguínea. A taxa de dissolução é um fator crítico neste processo.

“O teste de dissolução é um método padronizado para medir a taxa de liberação do medicamento de uma determinada forma de dosagem para otimizar a formulação”, disse o Dr. Müller-Albers. “Os testes devem ser não apenas robustos e reproduzíveis, mas também capazes de detectar quaisquer alterações importantes no desempenho do produto entre diferentes formulações ou lotes. Também é essencial que a dissolução in vitro corresponda às condições in vivo . Se o procedimento de dissolução for bem desenhado, deve ajudar a acelerar o desenvolvimento do medicamento por uma seleção eficaz de formulações de protótipo e diminuir o risco dos estudos clínicos que são necessários no processo de aprovação do medicamento ”, continuou ela.

4. Controle seu processo de fabricação

O Dr. Müller-Albers disse que a Evonik descobriu que dispersões sólidas amorfas estabilizadas (ASDs) são o método mais eficaz e comumente usado de aumento de solubilidade que pode resultar em maior biodisponibilidade, especialmente quando a permeabilidade não é o fator limitante.

“A maioria das formulações de ASD no mercado é preparada a partir de soluções ativas e poliméricas em solventes orgânicos usando secagem por pulverização, ou a partir de misturas de polímero-fármaco em alta temperatura resfriadas à temperatura ambiente por extrusão de fusão a quente. Identificar o espaço de processamento ideal e manter o controle sobre a formação de partículas e fios é importante para fabricar o produto de maneira econômica e com qualidade reproduzível. Os efeitos indesejáveis, como a formação de fibras ou etapas adicionais de downstream, podem ser evitados ajustando e controlando adequadamente os parâmetros do processo e, portanto, a formação de partículas ”, disse o Dr. Müller-Albers.

Selecione um único parceiro com décadas de experiência e uma gama completa de serviços para guiá-lo em todo o processo de desenvolvimento

Muitos grandes parceiros comerciais estão mais focados na fabricação e produção de materiais clínicos do que no desenvolvimento de formulações. No entanto, alguns parceiros de contrato menores podem carecer da escala e da experiência de desenvolvimento de processos para ajudar a levar o produto do cliente até o mercado. O Dr. Müller-Albers disse que, para produtos ASD tão complexos, selecionar um especialista com recursos integrados em todos os excipientes, desenvolvimento de formulação, desenvolvimento de método analítico, desenvolvimento de processo e fabricação seria o cenário ideal.

“Na Evonik, temos uma combinação de competências que podem ser adaptadas às necessidades específicas de um projeto, desde portadores de ASD funcionais até a fabricação clínica de fase II, incluindo manuseio de alta potência”, disse o Dr. Müller-Albers. “Essas competências foram aproveitadas por muitos clientes ao longo de várias décadas para aprimorar a solubilidade e a biodisponibilidade de uma variedade de tipos de API e produtos farmacêuticos. Como especialista em distribuição avançada de medicamentos, a Evonik reúne uma gama de competências em engenharia de materiais e formulação e desenvolvimento de processos. Além disso, temos uma rede forte para CMOs de fabricação de ASD comerciais em grande escala que oferece suporte a uma entrada rápida em testes clínicos de estágio final e uma transferência segura para o local de produção final. ”

Para obter informações adicionais de polímeros funcionais que podem melhorar a solubilidade, como EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® L 100-55 e EUDRAGIT® E, assim como outros serviços de aplicativos, visite o Health Care Evonik website ou onCare .

 

"Validação" ou "Qualificação" - Qual é a diferença?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Praveen Bezawada-Joseph

Qual é a diferença entre qualificação e validação? Esta pergunta surge frequentemente com clientes internos e externos. 

Para aqueles que estudam, fabricam ou experimentam produtos farmacêuticos delicados e amostras biológicas, a importância do armazenamento de amostras e do monitoramento preciso da temperatura é bem conhecida. Do ponto de vista de qualificação e validação, os equipamentos e processos usados ​​para embarque, armazenamento (seja armazenamento refrigerado ou armazenamento ultrafrio) e outros serviços devem atender aos requisitos dos produtos em toda a cadeia de custódia. Os termos validação e qualificação são usados ​​indistintamente e vagamente às vezes. Neste artigo, veremos a verdadeira diferença entre os dois e por que ambos são componentes importantes no gerenciamento de seu valioso material biológico.

Validação A
validação é melhor descrita como o processo de “estabelecer evidências documentadas” que fornece um alto grau de garantia de que um processo específico produzirá consistentemente um produto que atenda às especificações e atributos de qualidade predeterminados. Simplificando, é o ato, processo ou instância para substanciar algo em uma base confiável.

Quais são os exemplos de validação? Alguns incluem validação de projeto, validação de esterilização, processo e validação de software.

Qualificação A
qualificação é descrita como a ação de comprovar que quaisquer instalações, sistemas e itens de equipamentos funcionam corretamente e realmente levam aos resultados esperados. É o processo usado para estabelecer a confiança de que o equipamento é capaz de operar de forma consistente dentro dos limites e tolerâncias estabelecidos. As qualificações tendem a ser menores em escopo, mais estáticas por natureza e geralmente são subconjuntos para uma iniciativa de validação maior. A qualificação permite a condução de testes a serem realizados em um elemento ou componente do processo para ser validado em relação a um resultado especificado. Simplificando, é o ato ou processo para garantir que algo esteja em conformidade com um resultado esperado, padrão ou um conjunto de requisitos específicos.

Quais são os exemplos de qualificação? Para nomear alguns; qualificação de instalação, qualificação operacional e qualificação de desempenho. Esses testes são normalmente usados ​​para qualificar o equipamento para o uso pretendido. Um bom exemplo seria um estudo de qualificação de unidade de temperatura controlada (CTU).

É comumente entendido que as unidades de temperatura controlada usadas para armazenar amostras biológicas devem ser  localizadas, projetadas, construídas, adaptadas e mantidas para se adequar à operação. A qualificação do equipamento permite o teste e a documentação dessas expectativas. O FDA exige que documentação suficiente seja fornecida para mostrar que o ambiente ao qual um produto é exposto não afetará a segurança, qualidade, pureza, identidade ou resistência do produto. Os regulamentos atuais de boas práticas de fabricação (cGMP) 21CFR partes 210, 211 e 820 detalham isso com mais detalhes. Mas a conformidade não deve ser a única razão pela qual é importante qualificar as unidades de temperatura controlada. A capacidade de testar e documentar a evidência do desempenho do equipamento fornece a confiança operacional necessária, pois o resultado esperado é conhecido.

Como a qualificação e a validação funcionam juntas?
A validação incorpora o conceito de qualificação. A validação é usada para avaliar algo dinâmico que está fadado a mudar. Um estudo de validação é maior em escopo e incorpora várias qualificações para alcançar o resultado final.

Então, quão importante é o nome? O  nome  da atividade não é tão importante quanto a  natureza  da atividade.

Validação ou qualificação, o requisito para estabelecer evidências documentadas é imperativo. A evidência documentada é obtida por meio de testes. O estudo de qualificação detalha o processo de teste, instrumentação usada e registro das evidências em relação a critérios predeterminados, o que mostra que a Unidade de Temperatura Controlada atende aos atributos de qualidade pretendidos.

Você está pensando sobre seu equipamento crítico de distribuição e armazenamento da cadeia de frio? Você está garantindo que seu equipamento seja projetado, construído e mantido de acordo com as operações a serem realizadas? Para saber mais sobre o gerenciamento de temperatura em todas as atividades de logística da cadeia de frio, baixe o white paper -  Qualificação da cadeia de frio: 5 perguntas que você deve fazer ao enviar produtos biológicos

 

Teste de estabilidade de qualidade: monitoramento de oxigênio durante a vida útil

Fonte: Lighthouse Instruments

Um fabricante de um produto de seringa recebeu reclamações sobre um produto descolorido que estava chegando ao fim do prazo de validade.

Uma investigação da causa raiz foi iniciada e as seringas do produto foram colocadas em estabilidade. Os níveis de oxigênio no headspace foram monitorados ao longo do tempo.

A análise de headspace baseada em laser é uma ferramenta útil para verificar a integridade da embalagem e para a presença de gases de headspace reativos que podem degradar a formulação.

Estudo de estabilidade: O
oxigênio do headspace de amostras de produto de seringa com três níveis de preenchimento diferentes (Nível 1 = baixo, Nível 2 = médio, Nível 3 = alto) foi monitorado durante um período de 12 meses. Os níveis iniciais de oxigênio nas amostras do produto eram baixos. No processo de enchimento, uma camada de nitrogênio foi usada para preencher o headspace com nitrogênio a fim de proteger a formulação da degradação pelo ar.

Os resultados (Figura 1) mostram níveis aumentados de oxigênio no headspace após 6 meses. Isso pode ser explicado pela penetração do ar nas seringas do produto e, portanto, pelo oxigênio que entra no espaço superior. Inicialmente, o oxigênio é consumido pelo produto, mas quando a formulação fica saturada de oxigênio, ela começa a se degradar e o consumo de oxigênio não consegue mais acompanhar a taxa de penetração na seringa. Os níveis de oxigênio do headspace começaram a subir (observe que a saturação ocorreu para os níveis de preenchimento mais baixos, mas não para o nível de preenchimento alto).

Figura 1: Resultados do estudo de estabilidade mostrando os níveis de oxigênio no headspace durante um período de 12 meses.

Conclusão:
O estudo de estabilidade mostrou que as amostras de seringas com níveis de preenchimento mais baixos (e menos produto) demonstraram um aumento anterior do oxigênio no espaço livre. Se houver menos produto na seringa, a saturação de oxigênio ocorrerá mais rápido e os níveis de oxigênio no headspace aumentarão mais cedo, levando à descoloração do produto.

Este estudo proporcionou uma oportunidade de estender a vida útil do produto, seja otimizando a formulação ou melhorando a embalagem para fornecer uma melhor barreira para a permeação de gás ao longo da vida útil.

Os laboratórios farmacêuticos de controle de qualidade que trabalham com formulações sensíveis ao oxigênio se beneficiam muito com o uso dos analisadores de espaço livre LIGHTHOUSE FMS-Oxygen. Substituir os métodos destrutivos tradicionais que usam sensores eletroquímicos, cromatografia gasosa ou sensores invasivos por análises precisas e não destrutivas de headspace baseadas em laser economiza amostras valiosas do produto para outros testes e evita o descarte do produto e problemas de contaminação.

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Lighthouse Instruments

 

Crie a sustentabilidade da marca com a tecnologia Softgel

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Já se foi o tempo em que os consumidores médicos se contentavam com apenas uma formulação de um medicamento. Com tantas opções disponíveis para todos os tipos de produtos de consumo hoje, as pessoas esperam - até exigem - ter opções de medicamentos com e sem prescrição (OTC). Alguns querem comprimidos, outros preferem mastigáveis ​​e muitos preferem cápsulas moles.

De fato, os gerentes de marcas de medicamentos inteligentes sabem que hoje não há um "cliente típico" para seu produto, diz Kaspar van den Dries, PhD, diretor sênior da Patheon, uma organização líder em desenvolvimento e fabricação de contratos.

A boa notícia é que as tecnologias de dosagem atualmente disponíveis significam que muitos medicamentos podem ser oferecidos em vários formatos, atendendo às diversas preferências pessoais de uma ampla variedade de consumidores.

Os gerentes de marca que desejam atender a essas diversas preferências do consumidor - e potencialmente estender o ciclo de vida de seus produtos - deveriam ficar atentos a algumas tendências emergentes que estão moldando a sociedade e a indústria farmacêutica, aconselha van den Dries.

A população global está envelhecendo

Não há dúvida: em todo o mundo, as pessoas estão vivendo mais. A maioria das pessoas agora pode esperar viver até os 60 anos, pelo menos. E isso está causando uma mudança significativa na demografia global. Embora existam agora cerca de 900 milhões de pessoas com 60 anos ou mais (12% da população), nas próximas três décadas isso aumentará para cerca de 2 bilhões de pessoas, ou 22% da população.

Pessoas mais velhas tendem a tomar mais medicamentos do que outras, mas com a idade vêm os desafios com os medicamentos. “Muitos idosos têm dificuldade para engolir”, diz van den Dries. "Entre aqueles com Alzheimer ou Parkinson, mais de 50% normalmente têm problemas para engolir."

Outra consideração: 12% das pessoas com 65 anos ou mais tomam rotineiramente 10 ou mais medicamentos por semana. Encontrar medicamentos que sejam fáceis de ingerir é particularmente importante para quem precisa tomar vários medicamentos por dia.

Não ser capaz de tomar os medicamentos de maneira adequada, não é surpresa, pode levar a sérios problemas de saúde. Na verdade, cerca de 140.000 adultos mais velhos morrem a cada ano como resultado do uso indevido de medicamentos.

A resposta para muitos idosos são as formulações de cápsulas moles, que muitos acham mais fáceis de engolir do que comprimidos ou cápsulas. As cápsulas de gel também podem ser uma opção melhor do que os líquidos, que podem ser complicados quando manuseados por pessoas cujas mãos não estão tão firmes como antes.

A fidelidade à marca está sob ameaça

Os consumidores querem mais opções de fórmulas de dosagem em seus medicamentos prescritos e OTC e não hesitarão em mudar para uma marca diferente se esta oferecer o que desejam.

E os consumidores têm muitas opções agora. Embora em anos anteriores um medicamento pudesse estar disponível apenas em comprimidos grandes, muitos agora estão disponíveis em comprimidos para mastigar, cápsulas de gel, géis para mastigar e muitas outras formas. Outras novas formulações incorporam propriedades entéricas nas cascas de gelatina, garantindo que o medicamento seja liberado no intestino delgado, minimizando o risco de irritação gástrica.

Os gerentes de marcas inteligentes estão correndo para tirar proveito dessas novas tecnologias, para atender às diversas necessidades e desejos de todos os seus clientes atuais e potenciais.

“Os gerentes de marca que podem oferecer seus produtos em uma variedade de opções têm mais probabilidade de se destacar no mercado, reter seus clientes atuais e atrair novos clientes”, diz Tony van Bijleveld, chefe da Unidade de Negócios Softgels da Patheon. "Eles podem aumentar significativamente o ciclo de vida de seus produtos."

Regras de Inovação

Os medicamentos que mais crescem em participação de mercado são aqueles que incorporam algum tipo de inovação, diz van Bijleveld. Os medicamentos que usam a formulação de gel mastigável patenteada da Patheon são um bom exemplo. Novo no mercado, o Patheon's Chewels® pode ser formulado com várias propriedades sensoriais e são atraentes para pessoas mais velhas e crianças com problemas para engolir.

Outra inovação emergente: formulações que impedem o abuso. Em meio à crise global de opióides, ter tecnologias disponíveis de softgel dissuasoras de abuso garantiria que a medicação não pudesse ser aberta e ingerida incorretamente.

“Muitas vezes, os gerentes de marca não estão cientes das vantagens das cápsulas moles”, diz van Bijleveld. Essas formulações oferecem melhor biodisponibilidade, capacidade de carga significativa e controle preciso da liberação do medicamento, diz ele. As cápsulas também podem mascarar o gosto e o odor desagradável de alguns medicamentos.

“Nós encorajamos os gerentes de marca a falar conosco sobre novas opções de cápsulas para seus medicamentos”, diz van Bijleveld. “Nós prosperamos em brainstorming aberto e desenvolvendo parcerias que podem aumentar sua exposição no mercado e estender significativamente o ciclo de vida de suas marcas”.

Saiba mais sobre como as formulações de dosagem da Patheon, incluindo uma variedade de opções de cápsulas, podem estender o ciclo de vida de seu medicamento.

BioPharmaDIVE publicado originalmente

 

O teste LAL: precauções a serem tomadas ao conduzir pesquisas em produtos farmacêuticos

Fonte: FUJIFILM Wako Chemicals USA Corp.

Por muitas décadas, descobriu-se que o método mais eficaz para determinar pirogênios em amostras farmacêuticas, independentemente da forma da substância ativa, é o teste LAL (Limulus Amebocyte Lysate). Usando o teste LAL, a presença de endotoxinas bacterianas, moléculas de lipopolissacarídeos (LPS) que fazem parte da parede celular das bactérias Gram-negativas, que são os pirógenos mais comuns e também os mais perigosos presentes nos produtos da indústria farmacêutica, é determinado.

O método LAL surgiu como um teste qualitativo da presença de endotoxinas. O gel que se forma a partir da coagulação da hemolinfa do caranguejo-ferradura ao entrar em contato com o LPS serviu de sinal analítico para os pesquisadores que desenvolveram o método. Ao longo dos anos, o uso do teste LAL foi se desenvolvendo, com a introdução de diferentes formas de fazer medidas de forma quantitativa. Atualmente, é possível adquirir os kits para realização do teste, utilizando métodos de detecção como o método colorimétrico e turbidimétrico. Os exemplos desses kits são distribuídos pela empresa Wako por meio de sua linha Pyrostar, como o Kit Limulus Color KY e o PYROSTAR ™ ES-F / Plate.

Para realizar o teste LAL, e conseguir que o erro na taxa de recuperação de endotoxinas seja mínimo, você deve levar vários cuidados em consideração. Algo muito importante a se ter em mente é a onipresença das bactérias Gram-negativas, que podem ser encontradas em quase todos os ambientes, por isso as fontes de contaminação a que os comprimidos estão expostos são diversas. As endotoxinas bacterianas podem vir tanto do pessoal quanto dos equipamentos em contato com as amostras, como o meio ambiente ou as matérias-primas utilizadas nos processos de fabricação. Em laboratórios de pesquisa, onde diversas linhas de estudo estão abertas em muitas ocasiões, pode haver contaminação cruzada em geladeiras onde as amostras são armazenadas, bancadas ou instrumentos de laboratório. Para minimizar o risco deste tipo de contaminação, utensílios e reagentes livres de endotoxinas bacterianas,

Deve-se notar também que, de acordo com o tipo de bactéria de onde provém a endotoxina, a molécula do LPS muda e nem todas são reconhecidas com a mesma taxa de recuperação. Dependendo do antígeno O que faz parte da estrutura do LPS e do grau de acilação da molécula, a hidrofobicidade da molécula muda. Portanto, não atuam da mesma forma em procedimentos de detecção que são realizados com diluições, por exemplo. Além disso, a distribuição das cargas no LPS varia e isso acarreta diferentes efeitos eletrostáticos que influenciam os processos de reconhecimento. A natureza da endotoxina também pode variar devido à adaptação da própria bactéria; para alcançar maior proteção em situações de estresse, um mecanismo de defesa da bactéria pode ser alterar a estrutura dos LPS que estão moldando sua membrana.

Todos os aspectos considerados acima afetam o grau de detecção das endotoxinas em um teste de LAL, quando da realização de análises de uma amostra farmacêutica ou de outra natureza. Os pesquisadores precisam verificar se os resultados não são falsos, pois às vezes o uso de soluções padrão de endotoxina como padrões pode levar a erros nas medições. Não se pode presumir que as endotoxinas mascaradas, quer pela formação de conjuntos supramoleculares, quer por outros fatores, não causarão danos aos organismos vivos. Todos os cuidados tomados no desenho dos testes usando o método LAL são necessários para garantir a confiabilidade dos resultados.

 

Desenvolvimento de produto para dosagem oral sólida usando manufatura contínua

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Ao trazer um novo medicamento para o mercado, o desenvolvimento do produto está normalmente alinhado com o cronograma do ensaio clínico; portanto, conforme o pool de pacientes aumenta, aumenta também o suprimento de medicamentos necessários para o estudo. A Fase I exige uma pequena formulação experimental usando os métodos de fabricação mais fáceis e menos caros para apenas levar o medicamento ao paciente.

Depois de passar para a Fase II, um processo de lote de protótipo costuma ser mais econômico, especialmente porque a maioria dos candidatos a medicamentos não passa desse estágio. No entanto, conforme os dados dos ensaios clínicos começam a chegar da Fase II, a confiança no produto cresce e decisões importantes sobre as próximas etapas precisam ser tomadas. Este é o melhor momento para considerar se a fabricação contínua é uma boa opção para o seu produto, pois a formulação e o processo desenvolvidos para a Fase III são os finais que serão usados ​​durante a fabricação comercial.

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Desenvolvimento de produto para dosagem oral sólida usando manufatura contínua

 

Como você pode evitar a queda da incompatibilidade entre sua API e sua formulação?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Matthew Jones, Cientista, Chefe do Laboratório de Cristalização

No desenvolvimento de medicamentos, o projeto de uma formulação para um medicamento (um comprimido, por exemplo) requer muita atenção às propriedades físicas e químicas do ingrediente farmacêutico ativo (API ou substância medicamentosa). Também requer a consciência de que certos atributos físicos, como a distribuição do tamanho de partícula da substância medicamentosa, podem mudar com as condições de processamento e mudanças na rota de síntese que é empregada. A formulação, que inclui todos os excipientes usados ​​para fazer o comprimido, garante a liberação do princípio ativo de forma a não só proporcionar a melhor eficácia ao paciente, mas também proteger o fármaco. Se a substância medicamentosa tiver interações desfavoráveis ​​com qualquer um dos excipientes,

Por essas razões, é fundamental que os especialistas que criam a formulação estejam cientes de quaisquer reações que podem ocorrer entre um API e os excipientes de um comprimido. Isso permite a escolha correta de excipientes, evita surpresas desagradáveis ​​em um estágio posterior e permite que o foco permaneça no aumento de escala de fabricação tanto da substância medicamentosa quanto do produto formulado. Então, o que uma empresa farmacêutica pode fazer para reconhecer as propriedades desfavoráveis ​​da substância medicamentosa e a incompatibilidade entre um API e sua formulação? Encontrar a resposta a esta pergunta no início permite que um fabricante de medicamentos evite riscos potenciais para o paciente, bem como interrupções dispendiosas durante o desenvolvimento.

As características de API que seu formulador não pode ignorar
Uma das maiores dificuldades no desenvolvimento de um novo medicamento é combinar o cronograma para o desenvolvimento da fabricação de um medicamento com uma formulação de medicamento. Na maioria dos casos, os químicos e engenheiros terão quase concluído o desenvolvimento do processo de fabricação de um medicamento quando os formuladores começarem a desenvolver a formulação comercial final. Na maioria das vezes, os químicos e engenheiros terminam o desenvolvimento presumindo que seu papel está completo - um processo eficiente para fabricar a substância medicamentosa com uma especificação de pureza foi desenvolvido - deixando o formulador lutar com uma substância medicamentosa que é menos do que ideal para desenvolvimento de produtos.

Essa separação, bem como a falta de sobreposição nos processos, pode levar a lacunas críticas de conhecimento entre os químicos e os formuladores sobre as propriedades do pó. Se essas propriedades da substância medicamentosa forem caracterizadas precocemente, isso ajuda a identificar e sinalizar quaisquer problemas potenciais que podem levar a problemas no desenvolvimento da formulação. Isso ocorre porque as propriedades físicas e químicas do medicamento têm um impacto direto sobre os requisitos de formulação do medicamento. Por exemplo, a solubilidade e o tamanho das partículas, ambas propriedades físicas, controlam a taxa de dissolução e, portanto, a disponibilidade da substância medicamentosa no corpo. As propriedades químicas podem levar a reações indesejadas com outros componentes do produto, resultando em impurezas indesejadas e perda de eficácia ou até mesmo efeitos colaterais prejudiciais ao paciente. Sem uma linha aberta de comunicação entre cada equipe, os químicos de desenvolvimento não estão totalmente cientes dos fatores que têm impacto no desenvolvimento da formulação; por outro lado, os formuladores podem não apreciar totalmente os limites impostos pelo processo de fabricação nas propriedades de manipulação da substância medicamentosa. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar totalmente os limites impostos pelo processo de fabricação nas propriedades de manipulação do fármaco. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar totalmente os limites impostos pelo processo de fabricação nas propriedades de manipulação do fármaco. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento.

A lista a seguir destaca a importância das características físicas e químicas de uma substância medicamentosa:

• Solubilidade - A solubilidade de uma substância medicamentosa em fluidos fisiológicos - suco gástrico ou fluidos intestinais - é importante, pois representa o limite superior de concentração da droga naquele ambiente.
• Taxa de dissolução - Se o material não se dissolve rápido o suficiente no corpo, ele simplesmente passa sem nenhum efeito terapêutico para o paciente. Por outro lado, se o material se dissolver muito rapidamente, ele pode se tornar tóxico, criando sérios problemas de segurança. Alcançar a absorção ideal de um medicamento depende das propriedades das partículas combinadas com a formulação em que se encontra.
• Propriedades do pó - O tamanho médio das partículas e a distribuição do tamanho são particularmente importantes porque determinam a taxa de dissolução que, em combinação com a solubilidade da substância, controla a disponibilidade do medicamento para absorção pelo corpo. Eles também influenciam as propriedades de fluxo de um pó.
• Propriedades de fluxo - Quer uma substância medicamentosa flua livremente, como o açúcar de mesa grosso, ou tenha propriedades de fluxo pobres, como o açúcar de confeiteiro, isso pode ter consequências tanto no processo de fabricação quanto no produto. Pós “pegajosos” podem resultar em quantidades reduzidas de substância medicamentosa no produto devido a perdas no equipamento de processamento. As propriedades de fluxo pobres das misturas de excipiente-substância medicamentosa podem levar à segregação dos componentes e uniformidade de conteúdo insuficiente na dose individual.

Embora possa parecer que, no caso de incompatibilidade de atributos físicos, a solução mais fácil é desenvolver o isolamento final para se adequar à formulação, mudanças extensas em um processo provavelmente exigiriam estudos clínicos adicionais para demonstrar a equivalência do produto para aprovação. Mesmo pequenas modificações não são viáveis, uma vez que o processo de fabricação do API foi bloqueado e mesmo registrado com as autoridades regulatórias. Para uma pequena empresa que busca um novo medicamento, pode não haver financiamento para testes clínicos adicionais. Isso também pode causar atrasos consideráveis ​​no cronograma de desenvolvimento, algo que as empresas farmacêuticas geralmente não podem pagar.

Com um tempo típico de lançamento no mercado de 12 anos, qualquer atraso reduz o já curto tempo de recuperação do investimento após a comercialização do produto. Reduzir os cronogramas de desenvolvimento ao gerar o tipo certo de informação no início do processo de desenvolvimento não apenas agiliza o ROI da empresa, mas também, e mais importante, leva o medicamento aos pacientes mais rapidamente. Uma medida para evitar a queda de incompatibilidade ou propriedades API inadequadas e, portanto, atrasos no cronograma, é alinhar o desenvolvimento da síntese e o isolamento final da substância medicamentosa com o desenvolvimento da formulação. Isso pode reduzir a necessidade de as duas equipes irem e voltarem para otimizar as propriedades do medicamento e melhorar a formulação. Ainda, muitas empresas lutam para fazer essa transição devido aos silos organizacionais que se tornaram comuns no setor. No entanto, se uma empresa pode remover essas barreiras percebidas para a comunicação, pode gerar a colaboração necessária entre dois grupos cujas funções são cruciais para o desenvolvimento de medicamentos com sucesso.

Comunicação e colaboração: uma solução para o futuro
Embora alguns possam relutar em alinhar os processos de síntese e formulação de API por causa dos riscos e custos associados ao trabalho de desenvolvimento de carregamento inicial, pode-se argumentar que o custo modesto de obter um bom insight sobre O conhecimento que possibilita a formulação antecipadamente vale o risco. Isso é especialmente verdadeiro quando se considera que a grande maioria dos candidatos normalmente não consegue chegar ao mercado. De acordo com um estudo recente da BIO Industry Analysis, “a probabilidade geral de aprovação (LOA) da Fase 1 para todos os candidatos em desenvolvimento foi de 9,6 por cento e 11,9 por cento para todas as indicações em oncologia.” 1Portanto, uma empresa pode potencialmente enfrentar custos adicionais mesmo que não crie uma abordagem mais alinhada para a síntese e formulação de APIs, e o custo de um medicamento com falha às vezes é muito significativo para algumas empresas superar.

Uma maneira simples de abordar esse realinhamento é criar consciência e compreensão, bem como canais de comunicação entre as unidades organizacionais. Uma vez que esses canais estejam abertos, é provável que os benefícios de um relacionamento mais alinhado se tornem aparentes rapidamente. O formulador agora pode construir uma base substancial de conhecimento do químico ou engenheiro de desenvolvimento durante o projeto do processo de isolamento final para a substância medicamentosa. O formulador também ficará mais ciente de quais fatores têm impacto no desenvolvimento da formulação. Ao mesmo tempo, o químico de desenvolvimento terá uma compreensão mais profunda das propriedades químicas do API, o que ajuda a identificar possíveis interações químicas com os excipientes que o formulador pretende usar. O alinhamento acaba se tornando um pequeno passo em direção à implementação de procedimentos que podem ser críticos para o processo geral. Como resultado, essa comunicação de informações se torna a chave para identificar possíveis problemas e trabalhar juntos para resolvê-los.

Implementar mudanças significativas como essas nos procedimentos de uma empresa pode ser difícil e, sem o dinheiro e a experiência, pode até ser impossível. Uma alternativa é procurar um parceiro que já tenha considerado e abordado esta questão. Trabalhar com um parceiro experiente elimina a necessidade de mudanças organizacionais demoradas e potencialmente perturbadoras. Também permite um rápido ganho de compreensão e tempo, fazendo uso total do conhecimento e da experiência de seu parceiro ao definir a melhor estratégia para um desenvolvimento contínuo de uma substância a outro.

1. Organização de inovação em biotecnologia (BIO), Clinical Development Success Rates 2006-2015 - https://www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker ,% 20Amplion% 202016.pdf

Publicado em 17/08 PATH0705

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