Estratégias para melhoria da solubilidade e biodisponibilidade da API: seleção de tecnologias e excipientes

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Sanjay Konagurthu, Ph. D., Diretor Sênior, Ciência e Inovação, e Tom Reynolds, Cientista Principal

A baixa solubilidade aquosa é um grande problema encontrado durante o desenvolvimento da formulação de moléculas de drogas. Uma droga que não é capaz de se dissolver no trato gastrointestinal de um paciente não pode ser absorvida sistemicamente e, como resultado, apresenta um risco maior de falha durante o desenvolvimento. 1 Portanto, com cerca de 70 a 90 por cento dos medicamentos em desenvolvimento caindo nas duas classes de baixa solubilidade do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), 2 é fundamental que os cientistas de formulação usem a tecnologia de aumento de solubilidade e estratégias de formulação mais adequadas para melhorar a biodisponibilidade de drogas pouco solúveis.

Os métodos tradicionais para concluir essas tarefas consomem muito tempo e trabalho, e muitas vezes dependem de testes de tentativa e erro ou apenas usando o excipiente e a tecnologia que foram os mais confiáveis ​​no passado. Em vez disso, como uma empresa descobriu, o uso de modelagem computacional no desenvolvimento de medicamentos pode simplificar a tomada de decisões e mitigar incertezas, dando ao seu produto a melhor chance de sobrevivência em um mercado cada vez mais competitivo.

Enfrentando os desafios da solubilidade em um mercado em mudança

O panorama da indústria atual parece muito diferente do que era há apenas uma década. A inovação no desenvolvimento de medicamentos está criando novas possibilidades interessantes no atendimento ao paciente. Melhorias na química sintética e triagem de alto rendimento abriram o espaço químico de pequenas moléculas, levando a novos compostos com a potência desejável. No entanto, eles também apresentam maiores desafios de solubilidade. Além disso, os químicos medicinais visando entidades menos "drogáveis" devem usar compostos lipofílicos para capturar a potência, também resultando em diminuição da solubilidade. 3 Esses obstáculos, em combinação com as taxas de desgaste típicas durante o desenvolvimento de medicamentos e testes clínicos, tornam incrivelmente difícil o avanço de uma nova entidade química (NCE) para um produto comercializado.

A responsabilidade recai sobre os cientistas de formulação para garantir que projetem uma formulação robusta que forneça biodisponibilidade, estabilidade e capacidade de fabricação adequadas. Isso requer que eles tenham conhecimento adequado sobre as propriedades da substância medicamentosa, como elas interagem e quaisquer problemas potenciais que o cientista possa enfrentar durante o desenvolvimento da formulação. Se o composto cair na classe II ou IV do BCS, o cientista da formulação deve selecionar uma abordagem de solubilização para melhorar a absorção oral e a biodisponibilidade. Uma variedade de opções pode incluir 4

• Secagem por pulverização - codissolvendo drogas e excipientes poliméricos para formar um solvente orgânico mutuamente compatível. A solução é então pulverizada através de um bico para formar partículas sólidas que podem ser coletadas em um pó seco.
• Extrusão de fusão a quente - usando um processo de fusão térmica para formar dispersões sólidas amorfas
• Grânulos revestidos - dissolvendo o API e um polímero adequado em solventes orgânicos e pulverizando sobre um substrato, depositando uma camada de fármaco / polímero amorfo
• Formulações à base de lipídios - usando lipídios para solubilizar e administrar o composto da droga
• Redução de tamanho - usando uma abordagem "de cima para baixo" ou "de baixo para cima" para reduzir o tamanho da partícula, o que expande a área de superfície para a razão de massa, aumentando assim a taxa de dissolução do API
• Amorfo - dissolução de um API cristalino em um solvente orgânico adequado e, em seguida, secagem por pulverização
• Cocristais - usam estruturas cristalinas compostas por API e um coformador para melhorar as propriedades físicas do API (proporcionando melhores características de dissolução e estabilidade)
• Complexos - formando um complexo de inclusão usando a API e a molécula companheira, preservando a integridade da API

Historicamente, os formuladores navegaram neste cenário por tentativa e erro. Este processo não só consome muitos recursos e tempo, mas também pode levar a atrasos desnecessários nos cronogramas de desenvolvimento do produto. Em um caso específico, um cliente procurou a Thermo Fisher Scientific depois de testar quase 50 formulações para um composto em cinco tecnologias diferentes, sem sucesso. Nós prontamente encontramos uma solução apropriada para melhorar a biodisponibilidade deste fármaco pouco solúvel e rapidamente progredimos para estudos clínicos em humanos usando nossa abordagem Patheon Quadrant 2 ™  .

Patheon Quadrant 2 ™: Uma abordagem baseada na estrutura para o aumento da solubilidade

O processo empírico de seleção de excipientes e tecnologia de solubilidade é semelhante a uma bola quicando em um labirinto. Ele chegará a muitos becos sem saída antes de finalmente encontrar sua saída. No entanto, no desenvolvimento de medicamentos, cada beco sem saída significa mais tempo e dinheiro sendo investidos e, em última análise, desperdiçados. O cliente que buscou nossa ajuda já havia perdido uma quantidade considerável de recursos com seus próprios testes internos, então o tempo era fundamental.

Uma equipe de especialistas criou uma abordagem única para selecionar a tecnologia de aprimoramento de solubilidade e os excipientes mais apropriados para a molécula de um cliente, sem usar testes extensos e desnecessários. Essa ferramenta, conhecida como Patheon Quadrant 2 ™ , usa um algoritmo de computador proprietário para selecionar o aprimoramento de solubilidade mais eficaz para um composto, bem como quais excipientes devem ser usados ​​para formulação e desenvolvimento de processo. Ao fazer isso, o Patheon Quadrant 2 ™  reduz significativamente os cronogramas de desenvolvimento da formulação. Seus algoritmos foram validados com um alto grau de precisão preditiva.

O algoritmo Patheon Quadrant 2 ™ requer as seguintes informações:

• uma estrutura química de API
• propriedades físico-químicas de um API, como o ponto de fusão

A saída da seleção de tecnologia é exibida como um semáforo: verde indica as tecnologias que têm a maior probabilidade de aumentar efetivamente a solubilidade e a biodisponibilidade; amarelo implica uma discussão e possivelmente uma avaliação adicional é necessária; e o vermelho indica que há uma baixa probabilidade de a tecnologia funcionar conforme necessário.

Quando os excipientes são necessários para o aumento da solubilidade, a próxima etapa é descobrir a formulação. O algoritmo, baseado em décadas de experiência de uma equipe de cientistas de formulação e químicos computacionais, analisa como a droga e os excipientes potenciais interagem em um nível molecular e classifica qual excipiente e opção de carga de droga têm as interações mais favoráveis ​​com a API. Ele usa uma série complementar de análises envolvendo modelagem mecânica quântica, simulações dinâmicas moleculares e modelagem estatística para identificar os cinco a seis principais excipientes que teriam a melhor chance de funcionar como dispersões amorfas.

Para o composto acima mencionado, a secagem por pulverização revelou-se uma das principais abordagens para melhorar a biodisponibilidade. Após a triagem de uma ampla gama de excipientes, Patheon Quadrant 2 ™  selecionou cinco excipientes de polímero candidato, que foram testados em modelos animais. As dispersões feitas pelos cinco diferentes polímeros apresentaram maior biodisponibilidade em relação ao fármaco cristalino. A experimentação adicional estreitou o excipiente principal e resultou na seleção do candidato principal para a progressão para estudos clínicos em humanos. O trabalho subsequente envolveu o desenvolvimento de processo e aumento de escala para a fabricação de comprimidos contendo o intermediário de dispersão amorfa seco por pulverização.

O trabalho de formulação de viabilidade baseado no processo de seleção de excipiente Patheon Quadrant 2 ™  foi conduzido em um secador por spray em escala de laboratório. Este processo foi ampliado com sucesso para o secador por spray em escala piloto de 10+ kg no local de desenvolvimento inicial da Thermo Fisher Scientific localizado em Bend, OR. A ampliação do processo de secagem por pulverização foi conduzida invocando modelos termodinâmicos fundamentais desenvolvidos internamente na Thermo Fisher, bem como aplicando princípios de Design de Experimentos (DOE) baseados em Quality by Design (QbD) para estabelecer o espaço de design do processo. Além disso, uma forma de dosagem de comprimido robusta também foi desenvolvida com base em uma estratégia de formulação que otimizou os atributos de desempenho, capacidade de fabricação e estabilidade do medicamento. Essa abordagem levou a um resultado de fase bem-sucedido para o cliente.

No final, a Thermo Fisher foi capaz de usar um plano experimental direcionado para fornecer ao cliente um plano mais eficaz e estratégico e entrega no prazo para as necessidades da empresa e do paciente. A Thermo Fisher Scientific também possui uma unidade comercial de secagem por spray em Florença, SC, onde os clientes agora têm acesso a uma solução ponta a ponta para produtos com desafios de solubilidade e biodisponibilidade.

Conclusão

Obstáculos que podem retardar o progresso de um medicamento em uma via clínica não apenas aumentam os custos e as pressões do desenvolvimento do medicamento, mas também podem atrasar a entrega de medicamentos aos pacientes que precisam. Desenvolvemos uma estratégia computacional e de formulação racional baseada nas propriedades físico-químicas de uma molécula de medicamento. Esta abordagem ignora os métodos convencionais de tentativa e erro para desafios de solubilidade e seleção de excipiente. Com essa abordagem, você pode eliminar testes desnecessários, melhorar a eficácia de sua formulação e aumentar sua velocidade geral para o mercado.

1. Ventosa-Andres, P. & Fernandez, Y. (2010), Gadea Pharmaceutical Group, Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques - http://www.ucd.ie/t4cms/Gadea_HOW%20TO%20DO...Drug%20solubility .pdf
2. Konagurthu, S., Reynolds, T., Wessel, M., and & Crew, M., Development of a Technology Selection Tool for Solubility Enhancement of Poorly Soluble Compounds, número do pôster 24M0300 na reunião e exposição anual da AAPS de 2016, Denver, CO.
3. Wessel, M., Reynolds, T., Konagurthu, S., & Crew, M., Pharma Services, Thermo Fisher Scientific, How Broadening The Analysis Of Compound Factors Allows For Predictive Solubility Solutions -   https://www.bioprocessonline.com / doc / como-ampliando-a-análise-de-fatores-compostos-permite-para-soluções-de-solubilidade-preditiva-0002 
4. Konagurthu, S., Reynolds, T., Wessel, M., & Crew, M., Pharma Services, Thermo Fisher Scientific (2017), A Structure-Based Approach To Solubility Enhancement: From Molecule To Clinic , número do pôster T3100 no 2017 AAPS Annual Meeting & Exposition, San Diego, CA.