A importância do pensamento de ponta a ponta durante o desenvolvimento de medicamentos

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Dr. Kashif Ghaffar

Ao longo de um programa de desenvolvimento de medicamentos, é importante construir robustez e flexibilidade no processo de fabricação. Neste artigo, o Dr. Kashif Ghaffar, farmacêutico de validação de processo na instalação da Pfizer em Freiburg, discute o que precisa ser considerado durante o desenvolvimento do produto na preparação para a fabricação comercial.

Visão ponta a ponta

Durante o desenvolvimento inicial do medicamento, há uma tendência de adotar uma estratégia "adequada ao uso" ao produzir formulações para ensaios clínicos. Essa abordagem é compreensível considerando que apenas um em cada dez compostos que entram em ensaios clínicos se tornará produtos registrados. No entanto, é importante construir robustez para a manufatura no início do desenvolvimento e se preparar para aumento de escala.

Pode haver razões para alterar a formulação ou estratégia de processo durante o desenvolvimento inicial do produto (por exemplo, compressão direta para abordagem de granulação). Como resultado, ser ágil por ter acesso a uma ampla variedade de equipamentos de processamento com capacidade de aumento de escala é extremamente vantajoso.

O uso de estratégias de processamento contínuo, como compactação por rolo e mistura contínua, oferece grande potencial para flexibilidade de tamanho de lote. Para tamanhos de lote maiores, você simplesmente executa o processo por mais tempo. As diretrizes de 'aumento de escala e alterações pós-aprovação' do FDA (SUPAC) 1,2 fornecem uma estrutura útil para aumento de escala de fabricação e é altamente benéfico se equipamentos da mesma classe SUPAC estiverem disponíveis para desenvolvimento, aumento de escala e fabricação comercial .

Figura 1. Certifique-se de que o equipamento de processamento esteja disponível para escala para fabricação em maior escala

Expectativas regulatórias

Os princípios para 'Desenvolvimento Farmacêutico', no que diz respeito às expectativas regulamentares, são descritos no ICH Q8 3 e um elemento importante é a Qualidade por Design (QbD). O princípio básico por trás do QbD é que "a qualidade deve ser incorporada a um produto com uma compreensão do produto e processo pelo qual ele é desenvolvido e fabricado, juntamente com um conhecimento dos riscos envolvidos na fabricação do produto e a melhor forma de mitigar esses riscos" .

O QbD foi adotado pelas agências regulatórias como uma 'prática recomendada' para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos, e o FDA e a EMA publicaram recentemente as conclusões de sua primeira avaliação paralela dos elementos de QbD dos pedidos de autorização de comercialização 4 . Um aspecto importante do QbD é entender e controlar o processo de manufatura do produto e o impacto que cada etapa do processo está tendo entre si e nos atributos críticos de qualidade. Definir os parâmetros de processo de qualidade crítica (por exemplo, fluxo de ar / temperatura, velocidade do rotor, taxa de pulverização) e, em seguida, monitorar esses parâmetros durante a fabricação, é uma prática padrão na fabricação farmacêutica.

Este mapeamento da relação entre as entradas do processo e os atributos críticos de qualidade pode ser descrito como a definição do 'espaço de design' para um processo e é um importante elemento de contribuição para QbD. O conhecimento do produto e do processo adquirido será vantajoso ao longo de todo o ciclo de vida, como no acompanhamento das atividades de validação devido a mudanças no equipamento ou na matéria-prima. Uma excelente revisão de QbD relacionada ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos é fornecida por Yu, et al. 5

Uma representação esquemática do conceito de QbD é mostrada na Figura 2 e a relação de 'Espaço de Design' e QbD é mostrada na Figura 3.

Figura 2 . Conceito de qualidade por design (QbD) conforme apresentado pela US Food and Drug Administration (FDA) 6

Figura 3. Prática atual de desenvolvimento farmacêutico (Q8) versus a abordagem tradicional

Existe uma relação estreita entre as diretrizes ICH Q8 (Desenvolvimento Farmacêutico), Q9 (Gestão de Risco de Qualidade) 7 e Q10 (Sistema de Qualidade Farmacêutica) 8 . Essas diretrizes fornecem uma abordagem estruturada desde o desenvolvimento inicial do produto até o produto comercial e destacam a importância da gestão do conhecimento durante o ciclo de vida do produto. A relação entre essas diretrizes é mostrada na Figura 4.

Figura 4. Esquemático que ilustra a relação entre ICH Q8, Q9 e Q10 ao longo do processo de desenvolvimento de drogas

Antecipar e gerenciar problemas de fabricação

Ter profundo conhecimento e experiência em processos de fabricação de doses orais vendidas ajuda a identificar problemas potenciais e facilita a aplicação de práticas adequadas para prevenir problemas. Por exemplo, a uniformidade do conteúdo do medicamento pode ser um problema durante a mistura do pó devido aos efeitos de segregação, e é importante para um CDMO ter experiência no gerenciamento de tais situações.

Outros problemas podem incluir comprimido 'grudado' em punções de comprimido (o que pode ser resolvido pelo uso de revestimentos antiaderentes em punções de comprimido) e 'geminação' durante o revestimento do comprimido (evitado pelo controle cuidadoso dos parâmetros de revestimento).

Conclusões

Uma visão de ponta a ponta do ciclo de vida do produto durante o desenvolvimento do produto é fundamental. Embora um grau de pragmatismo seja esperado durante o estágio inicial de desenvolvimento, é fundamental estar ciente dos aspectos práticos para atender às demandas futuras de aumento de escala no devido tempo.

Construir uma base sólida no início do ciclo de vida do produto é fundamental para o desenvolvimento bem-sucedido do produto e para fornecer um processo de manufatura robusto e escalável para um novo produto.

Referências

1. SUPAC-IR Guidelines, 1995 (US Food and Drug Administration)
2. SUPAC-MR Guidelines, 1997 (US Food and Drug Administration)
3. ICH Guideline, Pharmaceutical Development, Q8 (R2), agosto de 2009.
4. Programa piloto EMA-FDA para avaliação paralela de aplicações Quality-by-Design: lições aprendidas e perguntas e respostas resultantes da primeira avaliação paralela. EMA / 430501/2013.
5. Yu, LX, et al., Understanding Pharmaceutical Quality by Design.  The AAPS Journal (2014), 16 (4): 771-783.
6. https://www.qualitydigest.com/inside/twitter-ed/taking-holistic-approach-quality-design.html.
7. ICH Guideline, Quality Risk Management, Q9, novembro de 2005.
8. ICH Guideline, Pharmaceutical Quality System, Q10, junho de 2008.

Autor: Dr. Kashif Ghaffar

Biografia: Kashif Ghaffar é Farmacêutico para Validação de Processos na unidade da Pfizer Freiburg e ingressou na Pfizer em abril de 2020. Nessa função, ele é responsável pela validação, aumento de escala e transferência de produtos. Anteriormente, Kashif foi Gerente de Validação de Processo na Ferring Pharmaceuticals, onde manteve o status de validado e aumento de escala dos produtos.

Kashif é um farmacêutico licenciado e possui um Ph.D. em Tecnologia Farmacêutica. Durante sua carreira acadêmica na Universidade de Tuebingen, ele acumulou uma ampla experiência em vários processos de fabricação farmacêutica e desenvolvimento de produtos por meio de seu trabalho científico e palestras.