A granulação úmida é comumente usada na indústria farmacêutica para fabricar formas de dosagem sólidas orais. Devido a muitos atributos favoráveis, o manitol está encontrando uso crescente como um aglutinante farmacêutico nessas formulações. O manitol cristalizado padrão na forma β-polimórfica, embora seja excelente para granulação em leito fluidizado e granulação úmida em solventes orgânicos, muitas vezes carece de propriedades de ligação e compressão suficientes para uso com processos de granulação úmida de alto / baixo cisalhamento. Em contraste, Parteck ® Delta M, o único excipiente de manitol disponível comercialmente em cristais δ-polimorfo, oferece a inércia do manitol com excelentes propriedades de ligação, permitindo que os formuladores desenvolvam formulações desafiadoras mais facilmente por meio de granulação úmida.
Granulação na fabricação de produtos farmacêuticos
A granulação é empregada durante a produção de formas de dosagem oral para converter pequenas partículas de ingredientes em pó e o ingrediente farmacêutico ativo (API) em grânulos compressíveis grandes, de fluxo livre, sem poeira, garantindo a distribuição uniforme dos ingredientes em toda a mistura resultante.
Embora a compressão direta seja um método mais fácil para alcançar a produção de comprimidos, a granulação úmida mais tradicional ainda é recomendada em certas aplicações, como formulações nas quais os excipientes não são adequados para compressão direta. Além disso, a granulação úmida é eficaz em fornecer propriedades de fluxo aprimoradas e pode ser preferida para formulações de dose muito baixa para garantir a distribuição uniforme do API. A tecnologia de granulação úmida mais antiga também pode ser selecionada para permitir o uso de excipientes mais simples e mais baratos que sejam compatíveis com esta tecnologia.
A granulação úmida geralmente não é adequada para APIs que se degradam quando expostos à umidade, calor ou oxigênio, porque normalmente é realizada usando água como fluido de granulação. Solventes orgânicos podem ser empregados, embora os perigos associados a materiais inflamáveis devam ser mitigados e controlados. Produtos sensíveis ao custo tendem a não ser produzidos com granulação úmida porque o processo é complexo e envolve uma alta carga de trabalho.
Métodos de Granulação Múltiplos
Dos vários processos de granulação disponíveis, o mais amplamente utilizado na indústria farmacêutica é a granulação úmida. O processo de granulação úmida geralmente inclui mistura, umedecimento, estágio de massa úmida, secagem e dimensionamento.
Existem vários tipos de processos de granulação úmida, incluindo mistura de baixo ou alto cisalhamento, granulação de parafuso duplo e granulação em leito fluidizado. Em processos de baixo cisalhamento, um equipamento de mistura simples é empregado e, muitas vezes, é necessário um tempo considerável para atingir um estado de mistura uniforme. Os processos de alto cisalhamento usam equipamentos que misturam o pó e o líquido em uma taxa muito rápida, aplicando altas forças de cisalhamento, acelerando assim o processo de fabricação.
A granulação de parafuso duplo pode fabricar continuamente granulados úmidos com maior rendimento no espaço-tempo e consistência de produto aprimorada. A granulação em leito fluidizado é um processo de várias etapas em que os pós são pré-aquecidos, granulados e secos no mesmo recipiente. Esta abordagem permite um controle próximo do processo de granulação.
Os parâmetros de cada processo são diferentes e podem afetar as propriedades dos grânulos finais e dos comprimidos formados a partir deles. Por exemplo, o teor de água (solvente) dos grânulos produzidos usando processos de mistura de alto e baixo cisalhamento é maior do que nos grânulos obtidos usando granulação em leito fluidizado.
Excipientes desempenham um papel crucial
O sucesso de um processo de granulação úmida depende da seleção dos excipientes e parâmetros de processo ideais que fornecerão excelentes propriedades de ligação e compactação e fluxo. Entre os enchimentos e aglutinantes mais amplamente usados nas formas de dosagem oral estão a lactose, os derivados da celulose e os fosfatos de cálcio. Excipientes como desintegrantes e lubrificantes são adicionados após a granulação úmida estar completa.
Crescente interesse no manitol
O interesse no uso de manitol como um enchimento / aglutinante está aumentando devido às suas propriedades físico-químicas, como sua menor higroscopicidade (quando comparado com outros excipientes de enchimento / aglutinante comumente usados, Figura 1 ), inércia química e comportamento de compressão vantajoso, incluindo compactabilidade e a capacidade de graus DC específicos deste material para formar comprimidos extremamente robustos. 1
O manitol também confere bom sabor (levemente adocicado) e sensação na boca, permitindo seu uso em formulações de comprimidos mastigáveis, sublinguais e orodispersíveis. Além disso, ao contrário da lactose, um excipiente padrão tradicional frequentemente usado como enchimento, o manitol não é um açúcar redutor. Também não há problemas de tolerância humana conhecidos com o manitol, como há com a lactose. 1
Devido a esses muitos atributos favoráveis, o manitol está encontrando uso crescente como um aglutinante farmacêutico e, portanto, se tornando um excipiente padrão em formulações destinadas à granulação úmida (bem como outras rotas de processamento).
Diferentes polimorfos com diferentes propriedades
O manitol está disponível em quatro formas polimórficas diferentes - alfa (α), beta (β), delta (δ) e gama ( γ ). A modificação β é a forma cristalina mais estável. Observou-se, entretanto, que a modificação δ mostra propriedades notáveis durante a granulação úmida.
Especificamente, o δ-manitol sofre uma transformação de fase, mudando para a forma cristalina β que leva a um aumento em sua área superficial em até um fator de dez ( Figura 2 ). Deve ser enfatizado que esta transformação de fase de δ- para β-manitol ocorre apenas durante a granulação úmida, e a extensão da conversão se correlaciona diretamente com o conteúdo de água (ver discussão abaixo).
O aumento da área de superfície que ocorre com a transformação de fase de δ- para β-manitol é considerado o principal fator que contribui para melhorar o comportamento de compactação. 2 A maior área de superfície está associada a maior compressibilidade, o que permite a produção de comprimidos mais duros com tempos de desintegração mais curtos.
MilliporeSigma é atualmente o único fornecedor de excipiente que oferece a forma polimórfica delta (δ) de D (-) - manitol para aplicações farmacêuticas. O excipiente Parteck ® Delta M foi projetado especificamente para uso em granulação úmida. Embora monografado como um manitol padrão, Parteck ®O excipiente Delta M se transforma no polimorfo β durante a granulação, criando uma área de superfície aumentada e uma estrutura porosa, resultando em maior compressibilidade.
As diferenças no perfil de compressão (A) e desintegração (B) do excipiente Parteck ® Delta M granulado úmido em comparação com o β-manitol padrão são mostradas na Figura 3. Desintegração significativamente mais rápida também foi observada para formulações baseadas no excipiente Parteck® Delta M em comparação com formulações correspondentes com a modificação β e correlacionadas com as áreas de superfície medidas de Brunauer-Emmett-Teller (BET) (Figura 4).
O manitol foi granulado com 10% de água e seco, e os grânulos maiores do que 1 mm foram removidos. Os grânulos restantes foram misturados durante cinco minutos com 1,5% de estearato de magnésio e comprimidos em uma única prensa de punção em várias forças de compressão em comprimidos de 11 mm facetados com um peso final de comprimido de 400 mg. Os comprimidos e grânulos foram analisados usando um testador de desintegração padrão, testador de dureza de comprimido e análise de superfície BET.
As condições de granulação são importantes
Várias experiências internamente na MilliporeSigma e de clientes usando Parteck ® Delta M levantaram questões sobre a importância do conteúdo de água durante a granulação úmida ao usar este novo excipiente. Para explorar essas questões, a MilliporeSigma conduziu um estudo no qual várias concentrações de água de granulação (5%, 10%, 15%, 20%, 25% e 30%, em relação à quantidade total de excipiente Parteck ® Delta M) foram avaliadas para granulação úmida com o excipiente. Os resultados são mostrados na Figura 5 .
A granulação de alto cisalhamento com até 25% de água mostrou ser um meio ideal para alavancar as propriedades exclusivas do polimorfo δ-manitol; esta abordagem produziu grânulos com boas propriedades de fluxo e compressão e comprimidos com propriedades galênicas otimizadas.
A análise das modificações de cristal mostrou que pelo menos 10% de água teve que ser adicionado para garantir mais de 80% de conversão do δ- para β-polimorfo ( Figura 5A ). Esse valor depende também do processo aplicado. De um modo geral, 15–20% de água é recomendada para processos de granulação de baixo cisalhamento, enquanto 20–25% pode ser necessária para processos de alto cisalhamento.
A Figura 5B mostra que, conforme a quantidade de fluido de granulação foi aumentada, as propriedades de fluxo dos grânulos resultantes melhoraram. As menores densidades aparentes foram observadas com 10% de água, o que se correlaciona com os resultados da medição da área de superfície. Ao aumentar a concentração de água para 20%, a quantidade de α-polimorfo instável foi reduzida para <1–5% ( Figura 5A ), mantendo uma alta área de superfície e melhorando as propriedades de fluxo devido a um aumento simultâneo no tamanho do grânulo e ângulo de repouso ( Figura 5B ).
Os ensaios de comprimidos dos diferentes granulados demonstraram que o material derivado da granulação de alto cisalhamento resultou em comprimidos com propriedades galênicas muito boas (alta dureza, curto tempo de desintegração, baixa friabilidade, baixas forças de ejeção; dados não mostrados). Este achado pode ser explicado pela otimização das características do pó / grânulo, conforme indicado pelos menores ângulos de repouso e maiores densidades aparentes.
Da mesma forma, embora a granulação úmida usando manitol com solventes orgânicos, como etanol ou propanol, seja possível, devido à falta de água nessas condições, a conversão da forma δ- para β-polimórfica ocorre em menor extensão do que quando a granulação úmida é realizado na presença de água. Como resultado, os grânulos são produzidos com áreas de superfície menores e uma redução correspondente no desempenho de comprimidos.
Além disso, a granulação em leito fluidizado, embora permita um controle próximo do processo de granulação, é um modo de operação mais seco do que a granulação de alto / baixo cisalhamento. Aqui, novamente, o conteúdo reduzido de água durante o processo de granulação leva a níveis mais baixos de conversão da forma δ- para β-polimórfica do manitol. Verificou-se que, enquanto taxas de pulverização mais altas e / ou temperaturas de ar de entrada mais altas resultaram em alta conversão de polimorfo, no máximo 60% do excipiente Parteck ® Delta M foi convertido no polimorfo β durante a granulação em leito fluidizado, em comparação com 86-100% durante a granulação úmida de alto cisalhamento ( Figura 6 ).
O excipiente Parteck ® M 200, um β-manitol seco por pulverização, já está presente em sua forma β-polimórfica com a área superficial necessária para alta compressibilidade e boas propriedades de fluxo quando usado com APIs solúveis em água e pouco solúveis em água. Portanto, o uso do excipiente Parteck ® M 200 é benéfico para processos de granulação úmida com solventes orgânicos e em granulação em leito fluidizado, pois retém suas excelentes propriedades de compressão e resulta em comprimidos muito duros com um comportamento de desintegração rápida.
Dissolução melhorada com δ-manitol
A maior porosidade dos comprimidos preparados por granulação úmida usando formulações contendo o excipiente Parteck ® Delta M oferece o benefício adicional de maior absorção de água, que se traduz em desintegração mais rápida e dissolução de API aprimorada. O aumento da taxa de dissolução pode suportar a absorção mais rápida do API do trato gastrointestinal e ajudar a superar os problemas de biodisponibilidade associados a substâncias medicamentosas pouco solúveis, potencialmente proporcionando melhor biodisponibilidade in vivo .
Para investigar esta hipótese, o efeito de β-manitol e Parteck ® Delta M δ-manitol na dissolução in vitro de BCS 3O fenofibrato API modelo classe II, que exibe alta permeabilidade, mas muito pobre solubilidade em água, foi avaliado. Para fins de comparação e para avaliar o efeito da granulação no desempenho do comprimido, quatro tipos de comprimido foram criados: cada um dos dois excipientes de manitol foram granulados juntamente com o API (co-granulação) e separadamente, com o API adicionado aos grânulos secos (mistura )
A composição ( Tabela 1) e o processo de fabricação para todos os comprimidos eram idênticos, exceto para a quantidade de água, que foi otimizada para cada processo de granulação. Após umedecimento dos componentes em um misturador universal, a massa úmida foi granulada usando um granulador úmido com rotor oscilante (tamanho de malha 0,8 mm), seco em bandeja a 50 ° C até um teor de água <0,5% e peneirado sobre um 1- peneira mm. Dióxido de silício altamente disperso e estearato de magnésio foram adicionados e misturados com os grânulos secos. As misturas foram então comprimidas em uma prensa de comprimidos instrumentada de punção única equipada com punções biseladas biplanares de 12 mm em comprimidos, cada um com um peso total de comprimido de 500 mg.
Forças de compressão foram selecionadas para obter comprimidos com dureza igual de 75 ± 5 N para todas as formulações. As áreas superficiais e os volumes dos poros dos grânulos foram avaliados e os comportamentos de dissolução dos comprimidos resultantes foram analisados.
Taxas de dissolução significativamente mais elevadas foram observadas para formulações com base em δ-manitol em comparação com as formulações correspondentes contendo a modificação β ( Figura 7 ). Os valores de t50% para comprimidos com fenofibrato co-granulado com base em δ-manitol e β-manitol foram 23 e 54 minutos, respectivamente, e os granulados formados usando δ-manitol exibiram uma área de superfície BET significativamente maior, embora ambos os granulados possuíssem muito distribuições de tamanho de partícula semelhantes (valores D50 de 109 μm e 82 μm, respectivamente). 4
Para as misturas físicas, os valores de t50% foram 62 e 132 minutos para os comprimidos com base nos granulados δ-manitol e β-manitol, respectivamente, com o primeiro tendo novamente uma área de superfície muito maior. É importante notar que as formulações co-granuladas tiveram melhor desempenho do que as misturas físicas correspondentes. Esta diferença pode ser explicada pelos efeitos de umectação melhorados e maior dispersão de fenofibrato na matriz de manitol dentro das formulações co-granuladas.
Deve-se notar que as taxas de dissolução mais altas observadas para formulações com base em δ-manitol se correlacionaram com as maiores áreas de superfície BET e volumes de poros dos grânulos produzidos usando o excipiente Parteck ® Delta M ( Figura 8 ).
Os resultados confirmam que a combinação de características melhoradas de umedecimento e dispersão de API e aumento na área de superfície devido à conversão polimórfica de δ em β durante o processo de granulação resulta em uma taxa de dissolução inicial significativamente maior do API quando granulado junto com Parteck ® Delta M excipiente.
Não se esqueça da compressão direta
Embora a granulação úmida tenha seu lugar na produção de formas farmacêuticas sólidas orais, a compressão direta é uma alternativa atraente, pois é um processo muito mais simples. Mesmo quando a distribuição uniforme do API pode ser um desafio, o uso do excipiente Parteck ® M 200 pode ser eficaz. Em particular, em formulações contendo partículas micronizadas (<10 µm), o API pode muitas vezes adsorver fisicamente na superfície do excipiente Parteck ® M 200 na mistura seca para formar misturas ordenadas. 5 Nestes casos, não há vantagem em utilizar a granulação úmida, pois é possível obter excelente fluxo e compressibilidade por compressão direta.
Opções de produto respaldadas por experiência e conhecimento
O sucesso de um processo de granulação úmida depende do uso de um excipiente com excelentes propriedades de ligação e compactação. O manitol é frequentemente utilizado para este fim em formulações de dosagem sólida devido às suas propriedades físico-químicas; é quimicamente inerte e tem boa compactibilidade e baixa higroscopicidade. 1
Embora os manitóis em geral sejam cada vez mais usados em formulações farmacêuticas, a família de excipientes do manitol Parteck ® oferece vantagens importantes. Como mostrado nesses estudos, o manitol cristalizado padrão na forma β-polimórfica freqüentemente carece de propriedades de ligação e compressão suficientes para uso com granulação úmida. Em contraste, Parteck ® Delta M, o único excipiente de manitol disponível comercialmente em cristais δ-polimorfo, oferece a inércia do manitol com excelentes propriedades de ligação, permitindo que os formuladores desenvolvam formulações desafiadoras mais facilmente por meio de granulação úmida. Quando a granulação em leito fluidizado é usada ou a granulação com solventes orgânicos é necessária, Parteck ® O excipiente M 200 é uma excelente alternativa, pois oferece a área de superfície necessária para fornecer as propriedades de compactação e fluxo desejadas.
A MilliporeSigma também oferece vários outros produtos Parteck ® para oferecer suporte a uma ampla gama de formas de dosagem oral sólida diferenciada, como o excipiente Parteck ® SRP 80 à base de álcool polivinílico para produtos de liberação sustentada e o excipiente Parteck ® ODT para comprimidos de desintegração oral, bem como o Linha de sorbitol Parteck ® SI com propriedades de partículas personalizadas e um portfólio de lubrificantes. Com esses excipientes Parteck ® funcionais , ajudamos os clientes a reduzir a complexidade da formulação e, ao mesmo tempo, atingir as propriedades de desempenho desejadas.
O denominador comum para todos os produtos Parteck ® são as tecnologias de partículas especializadas desenvolvidas pela MilliporeSigma para atender às demandas de desempenho exclusivas. Trabalhamos em estreita colaboração com os clientes para identificar suas necessidades e criar soluções de excipientes de grau farmacêutico em nossos laboratórios de aplicação global. Também agradecemos a oportunidade de colaborar com os clientes para resolver seus problemas específicos e obter formulações otimizadas.
Com acesso à caixa de ferramentas Parteck ® de excipientes, nossos recursos de engenharia de partículas e nosso compromisso com a qualidade por design e o uso de modelagem e simulação, MilliporeSigma está idealmente posicionado para identificar a melhor abordagem de formulação (granulação úmida para compressão direta para solubilidade - técnicas de aprimoramento de extrusão de fusão a quente e carregamento de transportador inorgânico e mais) e excipientes ideais para qualquer API e forma de dosagem sólida oral.
Referências
- Ohrem, HL, et al. “Por que o manitol está se tornando cada vez mais popular como um excipiente farmacêutico em formas de dosagem sólidas?” Desenvolvimento Farmacêutico e Tecnologia . 19: 257-262 (2014).
- Yoshinari, T, et al. “As propriedades de compactação aprimoradas do manitol após uma transição polimórfica induzida por umidade.” International Journal of Pharmaceutics. 258: 121–131 (2003).
- Amidon, GL, et al. “Uma base teórica para uma classificação de medicamento biofarmacêutico: a correlação entre a dissolução do medicamento in vitro e a biodisponibilidade in vivo”. Pesquisa Farmacêutica. 12: 413–420 (1995).
- Koennecke, TG, et al. “Influência do beta e delta manitol na dissolução do fenofibrato de baixa solubilidade”. Reunião e exposição anual da AAPS de 2006 . San Antonio, Texas, EUA.
- Ohrem, HL, R. Ognibene, et al. "Obtendo misturas homogêneas estáveis com APIs micronizados." Tecnologia Farmacêutica. 36: 66–72 (2012).
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