Como obter diferentes perfis de liberação e selecionar excipientes para formulação, desenvolvimento de formas de dosagem de sólidos orais de liberação modificada

Fonte: Recro

As formas de dosagem oral sólidas de liberação modificada são formulações altamente especializadas. Estas formas de dosagem permitem a liberação do fármaco durante um período definido ou em locais específicos dentro do trato gastrointestinal (GI) para administração prolongada ou direcionada do fármaco. Ao mesmo tempo, permitem uma dosagem menos frequente, o que pode aumentar a adesão do paciente e resultar em menos efeitos colaterais, reduzindo os picos e depressões nos níveis sanguíneos.

No entanto, a formulação e a fabricação de liberação modificada são desafiadoras. Para obter o perfil de liberação desejado - ou perfis de liberação se houver mais de um ingrediente farmacêutico ativo (API) - uma abordagem holística é necessária. Conhecimento do API, inclusão de excipientes apropriados e seleção da forma farmacêutica e técnicas de fabricação, todos desempenham um papel. Essas considerações, juntamente com o perfil farmacocinético (PK) desejado, ajudam a construir um sistema robusto que fornece a terapêutica de uma forma que beneficia melhor o paciente. Como este documento irá explicar, várias considerações além daquelas listadas acima entram no planejamento e execução de uma formulação de dosagem oral sólida de liberação modificada bem-sucedida.

Determinando e alcançando o perfil de liberação desejado

A fim de determinar qual perfil de liberação é necessário para atingir o regime de dosagem alvo - seja uma vez por dia, duas vezes ao dia ou algum outro intervalo - o cientista de formulação deve primeiro examinar a literatura e qualquer outra experiência coletiva acessível para ganhar o máximo conhecimento possível das propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas fundamentais de cada API. Os seguintes tipos de informações são especialmente pertinentes.

Farmacocinética (PK)
Compreender a PK em geral e as concentrações séricas que resultam de regimes de dosagem de liberação imediata ajudará a determinar o padrão de liberação necessário para tornar possível o regime de dosagem de liberação modificada alvo. Você precisa de ordem zero (constante) ou liberação pulsátil? E se a pulsação for indicada, quais intervalos e dosagens têm maior probabilidade de manter os níveis séricos dentro da faixa terapêutica? O conhecimento prévio sobre o PK o ajudará a responder a essas perguntas.

Local de absorção
Saber onde no trato gastrointestinal o API é mais bem absorvido indica onde você pode precisar apontar para que ocorra a liberação. Alguns, como os ácidos fracos, são melhor absorvidos no ambiente gástrico de baixo pH. Nestes casos, uma formulação gastrorretentiva pode fazer sentido para aumentar o tempo de residência no estômago e permitir que ocorra a absorção máxima.

Outros APIs requerem o pH neutro a mais alto do duodeno. Estes podem ser ácidos fracos, bases fracas, pequenas moléculas solúveis em lipídios ou outras moléculas para as quais existem sistemas de transporte ativo no GI superior. Além disso, alguns APIs são melhor absorvidos no cólon.

Solubilidade do medicamento
Uma vez que o local de absorção é compreendido, a solubilidade do medicamento deve ser considerada para garantir que o API seja liberado na área alvo. Se a droga for absorvida pelo estômago, deve se dissolver rapidamente ao chegar lá.

Se, por outro lado, a droga deve ser liberada e absorvida no trato gastrointestinal superior, duas coisas devem acontecer. Primeiro, ele deve ser protegido de ser liberado prematuramente no estômago. Se não for solúvel em pH baixo, isso não acontecerá. Mas se for solúvel em pH baixo, pode precisar de um revestimento entérico para sobreviver à passagem pelo estômago.

Por último, se o API não é solúvel no trato gastrointestinal superior - mas precisa ser absorvido ali - ele deve ser preparado com algum adicional, permitindo que a tecnologia aumente sua solubilidade em pH médio-alto. Os aprimoramentos de solubilidade incluem dispersão por spray-dry, micronização ou seleção de uma forma alternativa de sal.

Propriedades do pó e do volume O
quão bem o medicamento flui como um pó e sua processabilidade podem ajudar a orientar a escolha do sistema de entrega: O API pode ser feito em um comprimido ou cápsula ou uma abordagem multiparticulada seria melhor? Se o processamento for um problema, excipientes especiais que ajudam no processamento, além dos excipientes de controle da taxa de liberação, podem precisar ser adicionados à formulação para melhorar a fluidez ou compressibilidade.

Distribuição de tamanho de partícula O tamanho de
partícula pode afetar as taxas de fluxo e solubilidade. Por exemplo, as partículas micronizadas tendem a aderir umas às outras e apresentam desafios de processamento, enquanto as partículas maiores fluem mais livremente. A adição de excipientes de partículas grandes na formulação pode melhorar a fluidez geral e a processabilidade. Por outro lado, devido à sua maior área de superfície total, as partículas micronizadas podem se dissolver mais rapidamente do que as partículas grandes. A taxa de dissolução pode influenciar ainda mais a formulação e a seleção de excipiente para atingir o perfil de liberação desejado. Métodos alternativos de processamento, como técnicas de granulação a seco ou úmida, podem ser empregados para superar as dificuldades de processamento.

Para evitar surpresas e a necessidade de retrabalho posterior, os formuladores devem ter em mente uma visão holística das características acima - e muito mais.

Lidando com cargas de drogas mais altas

Perfis de liberação modificados (particularmente liberação estendida) frequentemente requerem cargas de drogas mais altas e / ou, no caso de drogas combinadas, cargas múltiplas de API. Este volume extra e complexidade apresentam outros desafios de formulação, especialmente porque a maioria dos APIs de hoje têm características de fluxo e processamento pobres, necessitando de excipientes adicionais para auxiliar na capacidade de fabricação. Os formuladores devem ser capazes de trabalhar com cargas de fármaco mais elevadas, ao mesmo tempo que selecionam cuidadosamente os excipientes para que a forma de dosagem final tenha o desempenho desejado enquanto permanece aceitável para o paciente.

Escolha de um sistema de entrega

Tendo feito todo o pré-trabalho - compreender o perfil de liberação alvo e pesquisar o corpo de conhecimento disponível sobre os APIs e suas propriedades físico-químicas e farmacêuticas - é hora de decidir sobre um sistema de entrega. Quanto mais informações forem acumuladas no início, mais racional será a primeira rodada de design, em termos de seleção de excipientes e processos de fabricação.

Omitir essas etapas é como dar um tiro no escuro e provavelmente significará encontrar dificuldades mais tarde que devem ser resolvidas - geralmente voltando para obter essas mesmas informações.

Sistemas de entrega populares As
opções para modificar perfis de liberação variam de acordo com o sistema de entrega selecionado. As escolhas típicas incluem:

• Comprimido de matriz - os comprimidos de matriz hidrofílica monolítica estão entre os produtos de liberação modificada de sólidos orais mais comuns. O API é disperso em uma matriz polimérica. Ele é liberado gradualmente por difusão através da matriz ou conforme a matriz sofre erosão. Isso pode ser difícil de ajustar para dissolução, especialmente com várias APIs. APIs incompatíveis exigirão etapas de processamento adicionais ou alternativas (como fazer um tablet de duas camadas) para protegê-las umas das outras.
• Cápsula - Uma gelatina solúvel ou invólucro de HPMC é preenchido com API e excipientes sólidos, que são liberados quando a cápsula se dissolve. Novamente, o perfil de liberação é determinado pelos componentes da formulação e / ou o próprio invólucro da cápsula, que pode ser especialmente formulado para características de liberação modificada.
• Multiparticulado - Uma cápsula contendo uma ou mais populações de pellets em uma cápsula de gelatina dura facilmente dissolvida ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). As dosagens de API são facilmente ajustadas aumentando ou diminuindo os vários conteúdos de grânulos. Este sistema de entrega pode ser criado com padrões de dissolução complexos, formulando populações de grânulos que se liberam de maneira diferente.

Exemplos de razões para optar por um sistema de entrega em vez de outro
Uma compreensão clara das características da API ajuda a esclarecer qual sistema de entrega faz mais sentido. Por exemplo:

• Se o API for facilmente compressível e o perfil de liberação desejado não for excessivamente complexo, um comprimido de matriz pode ser a melhor escolha.
• Se você está tentando obter um perfil de liberação mais complexo ou precisa de perfis de liberação diferentes em um sistema com uma única API ou várias APIs, pode aproveitar a modularidade de uma multiparticulada.
• Se a carga do medicamento for muito alta para uma multipartícula e o medicamento não for compressível, uma cápsula de pó seco pode ser uma boa escolha.

Selecionando Excipientes

Uma vez que o perfil de liberação necessário do (s) API (s), suas características físico-químicas e o sistema de distribuição são todos conhecidos, os polímeros de controle de liberação devem ser selecionados. A indústria oferece uma infinidade de opções para personalizar onde e com que rapidez suas APIs são lançadas, bem como para aprimorar a capacidade de fabricação.

Polímeros de controle de
liberação Existem muitos agentes de controle de liberação disponíveis: HPMC orgânico, solúvel em água e hidroxipropilcelulose (HPC); o metacrilato de revestimento entérico; ácidos poliacrílicos; óxido de polietileno e assim por diante. Ao procurar atingir uma taxa de liberação específica, muitos aspectos do polímero de controle de liberação em consideração devem ser examinados cuidadosamente, como:

• Peso molecular O peso molecular de
  um polímero afeta diretamente a taxa de liberação; um aumento no peso molecular geralmente retarda o perfil de liberação.
• Dependência do pH
  Uma ampla variedade de polímeros de controle de liberação estão disponíveis que se dissolvem em pHs específicos em uma variedade de taxas, de modo que a taxa de liberação de um API pode ser controlada em pH baixo (por exemplo, no estômago). Alternativamente, para conseguir a liberação mais ao longo do trato GI, um revestimento entérico que seja insolúvel até atingir o pH mais alto do duodeno seria uma boa escolha.
• Processabilidade
  Saber como os polímeros de controle de liberação se comportam no processo proposto e no sistema de entrega em níveis de uso típicos também pode influenciar a seleção. Vai ajudar ou atrapalhar, dadas as tendências da API? Alguns polímeros de controle de taxa são conhecidos por se comportar melhor em certos processos do que em outros. As características que podem fazer a diferença incluem:
  • Ponto de fusão alto ou baixo
  • Fluxo bom ou ruim
  • Boa ou pobre compactabilidade, mesmo se empregando técnicas de granulação a seco

Outros excipientes benéficos
Uma consideração adicional deve ser dada a outros excipientes que não são predominantemente controladores da taxa de liberação, mas podem contribuir potencialmente para a maneira como o fármaco será liberado da forma de dosagem. Estes podem ser usados ​​para melhorar as características de processamento ou transmitir outros atributos desejáveis.

• Por exemplo, se uma carga API aumentada não fluir bem, um excipiente de aumento de fluxo, como dióxido de silício coloidal, pode ajudar.
• Ou, a escolha de um enchimento solúvel ou insolúvel - lactose / manitol vs. celulose microcristalina, por exemplo - pode afetar a taxa de liberação de diferentes maneiras:
  • Pode fazer com que a forma de dosagem se desintegre em agregados granulares no meio de dissolução; esses agregados, tendo maior área de superfície, começarão a se dissolver em uma taxa diferente
  • Pode fazer com que a forma de dosagem se dissolva rapidamente, como com a adição de superdesintegrantes
  • Pode causar a erosão lenta da forma de dosagem ao longo do tempo, em vez de realmente se desintegrar
• Os desintegrantes podem abrir poros como canais em uma forma de dosagem para acelerar a intrusão do meio de dissolução na forma de dosagem e iniciar a liberação.
• O uso de lubrificantes hidrofóbicos na formulação para auxiliar na ejeção de comprimidos após a compressão pode afetar adversamente o perfil de dissolução. Por exemplo, o estearato de magnésio comumente usado tem um efeito à prova d'água que pode retardar a dissolução. Deve-se ter cuidado ao usar lubrificantes para avaliar seu efeito na dissolução.
• Os revestimentos de filme para comprimidos também podem afetar as taxas de liberação:
  • Os revestimentos funcionais podem ser destinados a modular um perfil de dissolução
  • Os revestimentos não funcionais não devem afetar as taxas de dissolução; isso deve ser confirmado por meio de estudos de dissolução
  • Os revestimentos entéricos são feitos para serem insolúveis em pH baixo, permitindo que a forma de dosagem permaneça intacta até a passagem do estômago para a região de pH superior do intestino superior, onde o revestimento é solúvel

Os excipientes afetam a taxa de liberação e a capacidade de processamento e podem ser selecionados para aumentar ou compensar os efeitos API e melhorar as características de processamento de uma formulação e o desempenho de dissolução. É importante perceber que os excipientes não destinados principalmente a controlar a liberação podem, de fato, afetá-la.

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A obtenção de um perfil de liberação específico e a seleção de excipientes para o desenvolvimento de formulações de formas de dosagem sólidas orais de liberação modificada é uma tarefa multifacetada. Requer uma visão holística e bem pesquisada de:

• Perfil de PK desejado
• Regime de dosagem
• Características API
• Considerações de processamento
• Seleção apropriada de excipiente

Pioneiros na liberação modificada desde a década de 1980 em uma das primeiras unidades nos Estados Unidos a aplicar essa tecnologia, os cientistas da Recro Gainesville compartilham décadas de experiência no campo. Com um extenso histórico de fabricação de formas farmacêuticas de liberação modificada, nossas equipes de desenvolvimento e comerciais estão prontas para alavancar seus insights e oferecer soluções para o avanço de seu projeto. Com o tamanho certo, gerenciamento proativo, um histórico comprovado de lidar com as formulações mais complexas e experiência regulatória incomparável, nossos cientistas impulsionarão seu produto de liberação modificada até a linha de chegada.

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