Seis desafios de API que podem estar retardando seu desenvolvimento e como evitá-los

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Andreas Stolle, Peter Pöechlauer, Ph.D. e Bernt-Dietmar Schober

Os desafios para novos medicamentos que procuram entrar no mercado são numerosos e variados. Mas muitos são autoinfligidos - especialmente no desenvolvimento de pequenas moléculas. Persiste uma percepção perigosa de que, além de APIs altamente potentes, os medicamentos de pequenas moléculas têm requisitos de processo simples. A realidade, entretanto, é que a maioria das APIs exigirá várias etapas ou um trabalho inicial significativo para evitar atrasos no desenvolvimento, retrabalho ou falha total.

Uma das melhores maneiras de se manter dentro do cronograma é começar com um entendimento sólido dos desafios de API mais comuns. A conscientização o ajudará a escolher um parceiro de desenvolvimento com a capacidade de resolver problemas antes que afetem seu cronograma.

Problema nº 1: Moléculas mais complexas
Historicamente, os medicamentos de pequenas moléculas têm sido relativamente simples do ponto de vista da química e da fabricação, mas isso mudou nos últimos 10 anos, e não apenas para medicamentos de alta potência. 1 Novas classes terapêuticas surgiram com base em novas químicas, como antivirais e medicamentos oncológicos, que trazem uma série de novos desafios para o desenvolvimento. Os problemas de tamanho, biodisponibilidade e estabilidade são todos subprodutos desses NCEs mais complexos, que às vezes exigem que o método de entrega seja descoberto no pré-clínico, em vez de na Fase I ou II. Para um gerente de projeto ou diretor CMC com experiência em indústria farmacêutica, o grande número de etapas de síntese pode ser uma grande surpresa - existem exemplos com até 19 transformações químicas consecutivas.

Questão # 2: Problemas da cadeia de suprimentos
Muitos dos candidatos a medicamentos de hoje não são apenas mais complexos de se desenvolver, eles têm cadeias de suprimentos mais complexas. Um maior número de ingredientes - e mais etapas para criá-los - são necessários, exigindo mais fornecedores. Às vezes, espalhar o fornecimento por vários fornecedores reduz o risco, mas, com mais frequência, ele aumenta, pois mais elos na cadeia aumentam a probabilidade de problemas.

Outra questão é a disponibilidade de matéria-prima, que responde por 9% da escassez de medicamentos para terapias aprovadas. 2Como a escassez de medicamentos pode ter um efeito profundo nos pacientes, o momento de garantir um suprimento ininterrupto está na formulação - quando matérias-primas abundantes podem ser selecionadas para evitar problemas futuros. Uma boa maneira de os patrocinadores gerenciarem o risco de matéria-prima é fazer parceria com um CDMO que pode assumir a compra e garantir o fornecimento. Finalmente, embora seja esperado que novos regulamentos tenham impacto sobre a forma como os medicamentos são fabricados, seu efeito não pára por aí. Agora, o transporte e a travessia de materiais também estão sujeitos ao controle regulatório - um problema crescente, dada a globalização do desenvolvimento de medicamentos. No mínimo, os custos podem aumentar devido a impostos de vários países. No entanto, sem a supervisão do gerente de projeto especializado, também é fácil quebrar o cronograma devido à papelada, inspeções ou outros obstáculos regulatórios.

Questão # 3: “Tapa-olhos do próximo marco”
Muitas empresas farmacêuticas ou programas de medicamentos recebem financiamento apenas quando atingem marcos pré-determinados. Embora faça sentido para os investidores, pode ter repercussões significativas para o programa de drogas porque as empresas são forçadas a tomar decisões imprevisíveis com base na falta de fundos e metas de curto prazo. Na Fase II, alterar a especificação da API pode ser muito caro e pode condenar um projeto. Uma mudança de rota, por exemplo, pode alterar o perfil de impurezas, e confiar na formulação para solucionar a má farmacocinética pode adicionar até dois anos ao cronograma de desenvolvimento. 3 Os gerentes de projeto farmacêutico que não pensam em olhar além da toxicologia podem ser pegos de surpresa pelas implicações de tempo e custo da reformulação devido à baixa biodisponibilidade.

Questão # 4: Escalabilidade - ou falta dela
Quanto mais complexa a molécula, mais difícil é escalar. Não é incomum usar materiais não-cGMP durante a pesquisa, mas obviamente essa não é uma opção, já que o momento de ir ao mercado se aproxima. Outro fator a considerar é que no início do desenvolvimento, quando os APIs são medidos em gramas ou quilogramas, o custo dos materiais é insignificante. Mas, em escala comercial, o custo das matérias-primas pode matar a capacidade de comercialização, por isso é essencial pensar nessa realidade no início do desenvolvimento também.

Mesmo se não houver problemas de escala, pode ser que uma API exija vários fornecedores ou etapas que criarão um gargalo em quantidades maiores, ou que não existam instalações de manufatura adequadas nas proximidades, introduzindo obstáculos logísticos e possivelmente regulamentares.

Questão # 5: Regulamentos surpresa Os regulamentos
têm o objetivo nobre de proteger os pacientes - mas também podem ter efeitos negativos nos cronogramas de desenvolvimento. Isso é especialmente verdadeiro em relação a questões de toxicologia com intermediários, uma vez que a pesquisa em toxicologia se concentra principalmente no API. Sem um planejamento cuidadoso, o próprio processo de síntese pode se tornar uma fonte de atraso quando novos métodos usando diferentes solventes precisam ser explorados.

Outras questões regulatórias também podem surgir em torno da segurança térmica do medicamento, transporte e até mesmo o registro de produtos químicos em órgãos como o REACH na UE. Embora os produtos farmacêuticos estejam isentos de certos registros do REACH, as substâncias que são usadas na produção do medicamento, mas não aparecem na forma final, não o são. 4

Questão # 6: Fornecedores de especialidades
Embora possa ser tentador recorrer a especialistas - uma abordagem do “melhor da categoria” para o desenvolvimento - pode sair pela culatra, porque os especialistas só fazem o que são contratados. Em um cenário perfeito, cada especialista executa sua tarefa e passa facilmente para o próximo especialista da fila. No entanto, cenários perfeitos são raros e esse método não oferece valor agregado por meio de insights que simplificam as etapas ao longo da linha. Nem protege contra atrasos de upstream em cascata ao longo do processo, que podem fazer com que uma API perca sua janela com um dos muitos especialistas sob contrato.

Uma solução simples para qualquer desafio de API
Se você não tiver certeza se traz a experiência adequada ou o conhecimento regulatório mais atualizado para orientar sua API por meio de suas questões críticas de desenvolvimento, considere o Patheon, parte da Thermo Fisher Scientific. Temos experiência em todos os tipos de API e dominamos as complexidades inerentes ao seu desenvolvimento. Temos a maior equipe de desenvolvimento de API no mundo ocidental, podemos fabricar APIs com demanda comercial de uma a mais de 800 toneladas por ano e temos considerável experiência em APIs de alta complexidade e alta potência. Também temos a capacidade única de nossas equipes de drogas e produtos farmacêuticos trabalharem juntas, o que demonstrou uma economia média de 14 semanas e US $ 44,7 milhões. 5 Na última década, a Patheon, parte da Thermo Fisher Scientific, apoiou a entrega de tantos medicamentos aprovados pelo NDA quanto os próximos seis CMOs principais combinados - e 2,5 vezes o concorrente mais próximo.

Sobre Patheon e Fisher Clinical Services.
A Thermo Fisher Scientific fornece soluções de desenvolvimento e fabricação de medicamentos de ponta a ponta para clientes de todos os tamanhos por meio da Patheon e da Fisher Clinical Services. Com mais de 40 locais em todo o mundo, a empresa tem amplos recursos, incluindo API, produtos biológicos, desenvolvimento inicial, soluções de testes clínicos e fabricação comercial.

1 A. Shanley, “Pharma APIs: It's Still a Small World,” Pharmaceutical Technology 39 (5) 2015.
2 Biopharminternational. Garantindo uma cadeia de suprimentos de matérias-primas robustas, web.
3 Pharmtech. Começar cedo é a chave para o desenvolvimento de drogas de eliminação de riscos, web.
4 Tammler, U. “REACh - Como isso afeta a indústria farmacêutica? “2008
5 Avaliando os benefícios financeiros de tempos de desenvolvimento mais rápidos: o caso de manufatura terceirizada de fonte única vs. multi-fornecedor, Tufts Center for Drug Development, 2

 

Atributos essenciais da API e o principal impacto que podem ter no desenvolvimento de medicamentos

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Dr. Peter Poechlauer, Thermo Fisher Scientific e Dr. Matthew Jones, Thermo Fisher Scientific

O desenvolvimento do processo químico de um ingrediente farmacêutico ativo (API) ou substância medicamentosa e o desenvolvimento farmacêutico do medicamento final formulado a partir deste API são frequentemente tratados como atividades independentes no processo geral de desenvolvimento de um novo medicamento. Até certo ponto, isso surge da necessidade, uma vez que a substância medicamentosa deve ser gerada e disponibilizada para o desenvolvimento farmacêutico antes do início de qualquer atividade de desenvolvimento de produto. Como resultado, o desenvolvimento do processo químico é frequentemente concluído antes que os requisitos da formulação final tenham sido totalmente definidos. No entanto, ambas as atividades estão intimamente ligadas pela purificação final e etapa de isolamento da síntese química e processo de fabricação, que para APIs sólidos, mais frequentemente, é um processo de cristalização.

Não importa o quão bem projetada e robusta seja a cristalização, se seu desenvolvimento não levar em consideração as propriedades da partícula necessárias para a formulação, o resultado pode ser um API que é difícil de manusear ou requer processamento adicional antes de fabricar a formulação final. Por outro lado, nem todos os APIs podem ser manipulados para fornecer todos os atributos necessários para o desenvolvimento de formulação e atividades de manufatura sem problemas. Uma abordagem integrada para o desenvolvimento de produtos pode servir para evitar armadilhas comuns e concentrar esforços onde problemas reais existem como resultado de uma incompatibilidade entre as propriedades da API e os requisitos colocados no produto formulado.    

Propriedades de API e seu impacto na formulação

É bem conhecido que as propriedades físicas de um API são importantes na seleção da forma de dosagem e na concepção de sua formulação para atender aos requisitos do medicamento. Algumas das propriedades físicas relevantes, como temperatura de fusão, solubilidade de equilíbrio, estrutura de cristal e propriedades mecânicas dependentes da estrutura de cristal, como dureza das partículas, são inerentes a um determinado cristal (por exemplo, polimorfo, sal, solvato / hidrato ou co - cristal) modificação da API e não pode ser alterado. As propriedades a seguir podem ser resultado do processo de cristalização empregado para isolar e purificar o API obtido na etapa final da síntese química e podem ser manipuladas até certo ponto, modificando as condições do processo para o isolamento final:

• hábito e tamanho do cristal
• distribuição de tamanho
• taxa de dissolução
• densidade do pó concentrado e concentrado
• fluidez
• comportamento estático
• compactibilidade
• molhabilidade
• caracterização de outro material

Enquanto o hábito do cristal - a aparência externa e a forma das partículas - é, em primeira aproximação, definido pelo comportamento de crescimento das facetas individuais do cristal e, portanto, uma consequência da estrutura do cristal, fatores externos, como solventes e impurezas na solução a partir da qual o O API é isolado, pode interagir com diferentes faces de cristal e modificar seu comportamento de crescimento. Isso pode resultar em várias relações de aspecto ou mesmo formas ao usar diferentes solventes no processo de cristalização ou se as rotas de síntese forem modificadas ou alteradas, resultando em diferentes subprodutos e perfis de impureza. Similarmente, o tamanho e a distribuição do tamanho dependem das condições de cristalização, pois ambos são uma função do número de partículas geradas durante o processo de cristalização por meio da nucleação (primária e / ou secundária), bem como das taxas de crescimento das partículas. A taxa de dissolução de um API é uma função da área de superfície das partículas, que é determinada pelo tamanho e distribuição de tamanho e, portanto, também uma propriedade dependente do processo. Todas essas propriedades das partículas são parâmetros-chave e precisam ser levadas em consideração ao selecionar uma formulação.

O tamanho da partícula é importante

A solubilidade de equilíbrio em condições fisiológicas e a taxa de dissolução das partículas de API na forma de dosagem são dois fatores importantes que definem as características de liberação da substância medicamentosa no corpo e influenciam a biodisponibilidade da droga. Uma vez que a primeira é uma propriedade intrínseca da substância medicamentosa, é importante identificar o comportamento desfavorável cedo o suficiente no desenvolvimento, a fim de encontrar medidas atenuantes adequadas, como alterar a forma sólida, por exemplo, selecionar um sal ou cocristal para maior solubilidade ou mesmo considerando API amorfa. A taxa de dissolução, por outro lado, não é uma propriedade intrínseca e pode ser modificada até certo ponto, alterando as características do tamanho das partículas. A fim de fornecer uma gama adequada de distribuições de tamanho necessárias para estudar o efeito do tamanho de partícula sobre a taxa de dissolução,

O hábito (formato) do cristal e a distribuição do tamanho das partículas de API podem ter uma influência substancial sobre a processabilidade do pó, seu comportamento de mistura com os excipientes usados ​​na formulação e, finalmente, sobre a qualidade do produto. As formas de partículas altamente anisotrópicas, como agulhas, fibras e placas, frequentemente têm propriedades de fluxo pobres, o que pode resultar em comportamento de mistura pobre com excipientes e dificuldades em obter um produto uniforme e consistente. Mesmo com formatos de partícula favoráveis, podem surgir problemas, especificamente se as distribuições de tamanho de partícula forem amplas ou não corresponderem à distribuição de tamanho de partícula dos excipientes empregados. Distribuições amplas de tamanho de partícula podem resultar em alta compactabilidade do pó de API que, por sua vez, também pode levar a propriedades de fluxo pobres. Além do que, além do mais, convecção granular - popularmente conhecida como muesli ou efeito castanha do Brasil - pode ocorrer durante o processamento. Movimentos, como vibrações, durante o transporte e a dispensação do API, levam à separação espacial das partículas individuais por tamanho, aumentando o risco de problemas de uniformidade de conteúdo no produto final. O mesmo efeito pode ocorrer se o tamanho de partícula API for incompatível com o tamanho de partícula dos excipientes empregados.

Uma abordagem inteligente para o desenvolvimento de produtos

A complexidade decorrente da interação entre todos os fatores descritos acima sugere uma abordagem alternativa para o desenvolvimento de um medicamento que, embora necessariamente comece com a síntese do API, define os requisitos do produto final em um estágio inicial de desenvolvimento. Ao manter um olho no perfil de destino do medicamento e projetar o API para desenvolver um medicamento que atenda aos critérios, um desenvolvimento melhor direcionado de um API com as propriedades de particulado corretas pode ser facilitado para garantir um desenvolvimento de produto mais eficiente e econômico.

Naturalmente, isso requer uma cooperação estreita entre químicos de desenvolvimento e especialistas em estado sólido e cristalização, bem como especialistas em desenvolvimento farmacêutico que tenham o conjunto necessário de habilidades para identificar as propriedades críticas do produto e desenvolver processos de fabricação adequados para fornecer as propriedades API necessárias que garantem a qualidade do medicamento e desempenho. Também exige estruturas organizacionais adequadas para facilitar formas eficientes de trabalho e boa gestão de projetos para direcionar e concentrar os esforços de pesquisa e desenvolvimento onde eles são necessários.

Essa ideia não é totalmente nova. Tanto quanto é do conhecimento deste autor, várias grandes empresas farmacêuticas têm tentado encorajar e reforçar a cooperação mais estreita entre o desenvolvimento químico e farmacêutico com vista a criar fluxos de trabalho de desenvolvimento mais eficientes. O fato de que esta não é uma prática padrão mostra o desafio de implementar tal abordagem. Até certo ponto, o desafio está embutido no próprio processo de desenvolvimento farmacêutico, conforme mencionado acima, e é resultado da necessidade de sintetizar e fabricar um API antes que ele possa ser formulado. É também um pouco uma consequência de diferenças culturais, mesmo entre disciplinas estreitamente relacionadas, como química e farmácia, e compreensão mútua insuficiente dos detalhes das respectivas disciplinas. A maior barreira para uma abordagem integrada, entretanto, é a combinação do custo de desenvolvimento de um novo medicamento e o risco de seu fracasso em qualquer estágio durante os ensaios clínicos. Como resultado, é comum minimizar o esforço de desenvolvimento ao mínimo necessário para possibilitar os respectivos estudos pré-clínicos ou clínicos em cada estágio de desenvolvimento, atrasando atividades aparentemente não críticas enquanto elas podem ser atrasadas. Embora as economias de custo inerentes a essa abordagem sejam óbvias, o risco que ela acarreta é difícil de quantificar.

Embora esses desafios já sejam severos para grandes empresas, eles podem parecer intransponíveis para empresas de pequeno e médio porte que precisam contar com CROs e CDMOs para seu trabalho de pesquisa e desenvolvimento, especialmente se estiverem engajados com vários parceiros. Diferentes parceiros podem sugerir pacotes de trabalho e cronogramas diferentes ou mesmo conflitantes. Estabelecer uma comunicação eficiente entre os parceiros pode ser um desafio. Além disso, as considerações financeiras podem parecer ditar uma abordagem "o mínimo possível", aumentando o risco de problemas em estágios posteriores de desenvolvimento. Uma abordagem "inteligente", ou fazer o trabalho certo na hora certa, não significa necessariamente custos significativamente mais altos. No grande esquema das coisas, o custo de estabelecer as propriedades relevantes da formulação de um novo API com o objetivo de selecionar uma formulação apropriada para o produto final é insignificante quando comparado com o custo total de desenvolvimento. Além disso, os benefícios de compreender as propriedades da API certamente superam em muito o custo de mitigar problemas em um estágio posterior, que poderiam ter sido detectados, resolvidos e retificados anteriormente.

 

A aplicação de manitol em granulação úmida

6 de outubro de 2020  PAO-10-20-CL-01

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A granulação úmida é comumente usada na indústria farmacêutica para fabricar formas de dosagem sólidas orais. Devido a muitos atributos favoráveis, o manitol está encontrando uso crescente como um aglutinante farmacêutico nessas formulações. O manitol cristalizado padrão na forma β-polimórfica, embora seja excelente para granulação em leito fluidizado e granulação úmida em solventes orgânicos, muitas vezes carece de propriedades de ligação e compressão suficientes para uso com processos de granulação úmida de alto / baixo cisalhamento. Em contraste, Parteck ^® Delta M, o único excipiente de manitol disponível comercialmente em cristais δ-polimorfo, oferece a inércia do manitol com excelentes propriedades de ligação, permitindo que os formuladores desenvolvam formulações desafiadoras mais facilmente por meio de granulação úmida.

Granulação na fabricação de produtos farmacêuticos

A granulação é empregada durante a produção de formas de dosagem oral para converter pequenas partículas de ingredientes em pó e o ingrediente farmacêutico ativo (API) em grânulos compressíveis grandes, de fluxo livre, sem poeira, garantindo a distribuição uniforme dos ingredientes em toda a mistura resultante.

Embora a compressão direta seja um método mais fácil para alcançar a produção de comprimidos, a granulação úmida mais tradicional ainda é recomendada em certas aplicações, como formulações nas quais os excipientes não são adequados para compressão direta. Além disso, a granulação úmida é eficaz em fornecer propriedades de fluxo aprimoradas e pode ser preferida para formulações de dose muito baixa para garantir a distribuição uniforme do API. A tecnologia de granulação úmida mais antiga também pode ser selecionada para permitir o uso de excipientes mais simples e mais baratos que sejam compatíveis com esta tecnologia.

A granulação úmida geralmente não é adequada para APIs que se degradam quando expostos à umidade, calor ou oxigênio, porque normalmente é realizada usando água como fluido de granulação. Solventes orgânicos podem ser empregados, embora os perigos associados a materiais inflamáveis ​​devam ser mitigados e controlados. Produtos sensíveis ao custo tendem a não ser produzidos com granulação úmida porque o processo é complexo e envolve uma alta carga de trabalho. 

Métodos de Granulação Múltiplos 

Dos vários processos de granulação disponíveis, o mais amplamente utilizado na indústria farmacêutica é a granulação úmida. O processo de granulação úmida geralmente inclui mistura, umedecimento, estágio de massa úmida, secagem e dimensionamento.

Existem vários tipos de processos de granulação úmida, incluindo mistura de baixo ou alto cisalhamento, granulação de parafuso duplo e granulação em leito fluidizado. Em processos de baixo cisalhamento, um equipamento de mistura simples é empregado e, muitas vezes, é necessário um tempo considerável para atingir um estado de mistura uniforme. Os processos de alto cisalhamento usam equipamentos que misturam o pó e o líquido em uma taxa muito rápida, aplicando altas forças de cisalhamento, acelerando assim o processo de fabricação.

A granulação de parafuso duplo pode fabricar continuamente granulados úmidos com maior rendimento no espaço-tempo e consistência de produto aprimorada. A granulação em leito fluidizado é um processo de várias etapas em que os pós são pré-aquecidos, granulados e secos no mesmo recipiente. Esta abordagem permite um controle próximo do processo de granulação.

Os parâmetros de cada processo são diferentes e podem afetar as propriedades dos grânulos finais e dos comprimidos formados a partir deles. Por exemplo, o teor de água (solvente) dos grânulos produzidos usando processos de mistura de alto e baixo cisalhamento é maior do que nos grânulos obtidos usando granulação em leito fluidizado.

Excipientes desempenham um papel crucial 

O sucesso de um processo de granulação úmida depende da seleção dos excipientes e parâmetros de processo ideais que fornecerão excelentes propriedades de ligação e compactação e fluxo. Entre os enchimentos e aglutinantes mais amplamente usados ​​nas formas de dosagem oral estão a lactose, os derivados da celulose e os fosfatos de cálcio. Excipientes como desintegrantes e lubrificantes são adicionados após a granulação úmida estar completa.

Crescente interesse no manitol 

O interesse no uso de manitol como um enchimento / aglutinante está aumentando devido às suas propriedades físico-químicas, como sua menor higroscopicidade (quando comparado com outros excipientes de enchimento / aglutinante comumente usados, Figura 1 ), inércia química e comportamento de compressão vantajoso, incluindo compactabilidade e a capacidade de graus DC específicos deste material para formar comprimidos extremamente robustos. ¹

O manitol também confere bom sabor (levemente adocicado) e sensação na boca, permitindo seu uso em formulações de comprimidos mastigáveis, sublinguais e orodispersíveis. Além disso, ao contrário da lactose, um excipiente padrão tradicional frequentemente usado como enchimento, o manitol não é um açúcar redutor. Também não há problemas de tolerância humana conhecidos com o manitol, como há com a lactose. ¹ 

Devido a esses muitos atributos favoráveis, o manitol está encontrando uso crescente como um aglutinante farmacêutico e, portanto, se tornando um excipiente padrão em formulações destinadas à granulação úmida (bem como outras rotas de processamento). 

Diferentes polimorfos com diferentes propriedades 

O manitol está disponível em quatro formas polimórficas diferentes - alfa (α), beta (β), delta (δ) e gama ( γ ). A modificação β é a forma cristalina mais estável. Observou-se, entretanto, que a modificação δ mostra propriedades notáveis ​​durante a granulação úmida.

Especificamente, o δ-manitol sofre uma transformação de fase, mudando para a forma cristalina β que leva a um aumento em sua área superficial em até um fator de dez ( Figura 2 ). Deve ser enfatizado que esta transformação de fase de δ- para β-manitol ocorre apenas durante a granulação úmida, e a extensão da conversão se correlaciona diretamente com o conteúdo de água (ver discussão abaixo).
O aumento da área de superfície que ocorre com a transformação de fase de δ- para β-manitol é considerado o principal fator que contribui para melhorar o comportamento de compactação. ² A maior área de superfície está associada a maior compressibilidade, o que permite a produção de comprimidos mais duros com tempos de desintegração mais curtos.

MilliporeSigma é atualmente o único fornecedor de excipiente que oferece a forma polimórfica delta (δ) de D (-) - manitol para aplicações farmacêuticas. O excipiente Parteck ^® Delta M foi projetado especificamente para uso em granulação úmida. Embora monografado como um manitol padrão, Parteck ^®O excipiente Delta M se transforma no polimorfo β durante a granulação, criando uma área de superfície aumentada e uma estrutura porosa, resultando em maior compressibilidade.
As diferenças no perfil de compressão (A) e desintegração (B) do excipiente Parteck ^® Delta M granulado úmido em comparação com o β-manitol padrão são mostradas na Figura 3. Desintegração significativamente mais rápida também foi observada para formulações baseadas no excipiente Parteck® Delta M em comparação com formulações correspondentes com a modificação β e correlacionadas com as áreas de superfície medidas de Brunauer-Emmett-Teller (BET) (Figura 4).

O manitol foi granulado com 10% de água e seco, e os grânulos maiores do que 1 mm foram removidos. Os grânulos restantes foram misturados durante cinco minutos com 1,5% de estearato de magnésio e comprimidos em uma única prensa de punção em várias forças de compressão em comprimidos de 11 mm facetados com um peso final de comprimido de 400 mg. Os comprimidos e grânulos foram analisados ​​usando um testador de desintegração padrão, testador de dureza de comprimido e análise de superfície BET. 

As condições de granulação são importantes 

Várias experiências internamente na MilliporeSigma e de clientes usando Parteck ^® Delta M levantaram questões sobre a importância do conteúdo de água durante a granulação úmida ao usar este novo excipiente. Para explorar essas questões, a MilliporeSigma conduziu um estudo no qual várias concentrações de água de granulação (5%, 10%, 15%, 20%, 25% e 30%, em relação à quantidade total de excipiente Parteck ^® Delta M) foram avaliadas para granulação úmida com o excipiente. Os resultados são mostrados na Figura 5 .

A granulação de alto cisalhamento com até 25% de água mostrou ser um meio ideal para alavancar as propriedades exclusivas do polimorfo δ-manitol; esta abordagem produziu grânulos com boas propriedades de fluxo e compressão e comprimidos com propriedades galênicas otimizadas. 

A análise das modificações de cristal mostrou que pelo menos 10% de água teve que ser adicionado para garantir mais de 80% de conversão do δ- para β-polimorfo ( Figura 5A ). Esse valor depende também do processo aplicado. De um modo geral, 15–20% de água é recomendada para processos de granulação de baixo cisalhamento, enquanto 20–25% pode ser necessária para processos de alto cisalhamento.

A Figura 5B mostra que, conforme a quantidade de fluido de granulação foi aumentada, as propriedades de fluxo dos grânulos resultantes melhoraram. As menores densidades aparentes foram observadas com 10% de água, o que se correlaciona com os resultados da medição da área de superfície. Ao aumentar a concentração de água para 20%, a quantidade de α-polimorfo instável foi reduzida para <1–5% ( Figura 5A ), mantendo uma alta área de superfície e melhorando as propriedades de fluxo devido a um aumento simultâneo no tamanho do grânulo e ângulo de repouso ( Figura 5B ).

Os ensaios de comprimidos dos diferentes granulados demonstraram que o material derivado da granulação de alto cisalhamento resultou em comprimidos com propriedades galênicas muito boas (alta dureza, curto tempo de desintegração, baixa friabilidade, baixas forças de ejeção; dados não mostrados). Este achado pode ser explicado pela otimização das características do pó / grânulo, conforme indicado pelos menores ângulos de repouso e maiores densidades aparentes.

Da mesma forma, embora a granulação úmida usando manitol com solventes orgânicos, como etanol ou propanol, seja possível, devido à falta de água nessas condições, a conversão da forma δ- para β-polimórfica ocorre em menor extensão do que quando a granulação úmida é realizado na presença de água. Como resultado, os grânulos são produzidos com áreas de superfície menores e uma redução correspondente no desempenho de comprimidos. 

Além disso, a granulação em leito fluidizado, embora permita um controle próximo do processo de granulação, é um modo de operação mais seco do que a granulação de alto / baixo cisalhamento. Aqui, novamente, o conteúdo reduzido de água durante o processo de granulação leva a níveis mais baixos de conversão da forma δ- para β-polimórfica do manitol. Verificou-se que, enquanto taxas de pulverização mais altas e / ou temperaturas de ar de entrada mais altas resultaram em alta conversão de polimorfo, no máximo 60% do excipiente Parteck ^® Delta M foi convertido no polimorfo β durante a granulação em leito fluidizado, em comparação com 86-100% durante a granulação úmida de alto cisalhamento ( Figura 6 ). 

O excipiente Parteck ^® M 200, um β-manitol seco por pulverização, já está presente em sua forma β-polimórfica com a área superficial necessária para alta compressibilidade e boas propriedades de fluxo quando usado com APIs solúveis em água e pouco solúveis em água. Portanto, o uso do excipiente Parteck ^® M 200 é benéfico para processos de granulação úmida com solventes orgânicos e em granulação em leito fluidizado, pois retém suas excelentes propriedades de compressão e resulta em comprimidos muito duros com um comportamento de desintegração rápida.

Dissolução melhorada com δ-manitol

A maior porosidade dos comprimidos preparados por granulação úmida usando formulações contendo o excipiente Parteck ^® Delta M oferece o benefício adicional de maior absorção de água, que se traduz em desintegração mais rápida e dissolução de API aprimorada. O aumento da taxa de dissolução pode suportar a absorção mais rápida do API do trato gastrointestinal e ajudar a superar os problemas de biodisponibilidade associados a substâncias medicamentosas pouco solúveis, potencialmente proporcionando melhor biodisponibilidade in vivo .

Para investigar esta hipótese, o efeito de β-manitol e Parteck ^® Delta M δ-manitol na dissolução in vitro de BCS ³O fenofibrato API modelo classe II, que exibe alta permeabilidade, mas muito pobre solubilidade em água, foi avaliado. Para fins de comparação e para avaliar o efeito da granulação no desempenho do comprimido, quatro tipos de comprimido foram criados: cada um dos dois excipientes de manitol foram granulados juntamente com o API (co-granulação) e separadamente, com o API adicionado aos grânulos secos (mistura )

A composição ( Tabela 1) e o processo de fabricação para todos os comprimidos eram idênticos, exceto para a quantidade de água, que foi otimizada para cada processo de granulação. Após umedecimento dos componentes em um misturador universal, a massa úmida foi granulada usando um granulador úmido com rotor oscilante (tamanho de malha 0,8 mm), seco em bandeja a 50 ° C até um teor de água <0,5% e peneirado sobre um 1- peneira mm. Dióxido de silício altamente disperso e estearato de magnésio foram adicionados e misturados com os grânulos secos. As misturas foram então comprimidas em uma prensa de comprimidos instrumentada de punção única equipada com punções biseladas biplanares de 12 mm em comprimidos, cada um com um peso total de comprimido de 500 mg. 

Forças de compressão foram selecionadas para obter comprimidos com dureza igual de 75 ± 5 N para todas as formulações. As áreas superficiais e os volumes dos poros dos grânulos foram avaliados e os comportamentos de dissolução dos comprimidos resultantes foram analisados. 

Taxas de dissolução significativamente mais elevadas foram observadas para formulações com base em δ-manitol em comparação com as formulações correspondentes contendo a modificação β ( Figura 7 ). Os valores de t50% para comprimidos com fenofibrato co-granulado com base em δ-manitol e β-manitol foram 23 e 54 minutos, respectivamente, e os granulados formados usando δ-manitol exibiram uma área de superfície BET significativamente maior, embora ambos os granulados possuíssem muito distribuições de tamanho de partícula semelhantes (valores D50 de 109 μm e 82 μm, respectivamente). ⁴

Para as misturas físicas, os valores de t50% foram 62 e 132 minutos para os comprimidos com base nos granulados δ-manitol e β-manitol, respectivamente, com o primeiro tendo novamente uma área de superfície muito maior. É importante notar que as formulações co-granuladas tiveram melhor desempenho do que as misturas físicas correspondentes. Esta diferença pode ser explicada pelos efeitos de umectação melhorados e maior dispersão de fenofibrato na matriz de manitol dentro das formulações co-granuladas. 

Deve-se notar que as taxas de dissolução mais altas observadas para formulações com base em δ-manitol se correlacionaram com as maiores áreas de superfície BET e volumes de poros dos grânulos produzidos usando o excipiente Parteck ^® Delta M ( Figura 8 ).

Os resultados confirmam que a combinação de características melhoradas de umedecimento e dispersão de API e aumento na área de superfície devido à conversão polimórfica de δ em β durante o processo de granulação resulta em uma taxa de dissolução inicial significativamente maior do API quando granulado junto com Parteck ^® Delta M excipiente. 

Não se esqueça da compressão direta 

Embora a granulação úmida tenha seu lugar na produção de formas farmacêuticas sólidas orais, a compressão direta é uma alternativa atraente, pois é um processo muito mais simples. Mesmo quando a distribuição uniforme do API pode ser um desafio, o uso do excipiente Parteck ^® M 200 pode ser eficaz. Em particular, em formulações contendo partículas micronizadas (<10 µm), o API pode muitas vezes adsorver fisicamente na superfície do excipiente Parteck ^® M 200 na mistura seca para formar misturas ordenadas. ⁵ Nestes casos, não há vantagem em utilizar a granulação úmida, pois é possível obter excelente fluxo e compressibilidade por compressão direta. 

Opções de produto respaldadas por experiência e conhecimento 

O sucesso de um processo de granulação úmida depende do uso de um excipiente com excelentes propriedades de ligação e compactação. O manitol é frequentemente utilizado para este fim em formulações de dosagem sólida devido às suas propriedades físico-químicas; é quimicamente inerte e tem boa compactibilidade e baixa higroscopicidade. ¹ 

Embora os manitóis em geral sejam cada vez mais usados ​​em formulações farmacêuticas, a família de excipientes do manitol Parteck ^® oferece vantagens importantes. Como mostrado nesses estudos, o manitol cristalizado padrão na forma β-polimórfica freqüentemente carece de propriedades de ligação e compressão suficientes para uso com granulação úmida. Em contraste, Parteck ^® Delta M, o único excipiente de manitol disponível comercialmente em cristais δ-polimorfo, oferece a inércia do manitol com excelentes propriedades de ligação, permitindo que os formuladores desenvolvam formulações desafiadoras mais facilmente por meio de granulação úmida. Quando a granulação em leito fluidizado é usada ou a granulação com solventes orgânicos é necessária, Parteck ^® O excipiente M 200 é uma excelente alternativa, pois oferece a área de superfície necessária para fornecer as propriedades de compactação e fluxo desejadas.

A MilliporeSigma também oferece vários outros produtos Parteck ^® para oferecer suporte a uma ampla gama de formas de dosagem oral sólida diferenciada, como o excipiente Parteck ^® SRP 80 à base de álcool polivinílico para produtos de liberação sustentada e o excipiente Parteck ^® ODT para comprimidos de desintegração oral, bem como o Linha de sorbitol Parteck ^® SI com propriedades de partículas personalizadas e um portfólio de lubrificantes. Com esses excipientes Parteck ^® funcionais , ajudamos os clientes a reduzir a complexidade da formulação e, ao mesmo tempo, atingir as propriedades de desempenho desejadas. 

O denominador comum para todos os produtos Parteck ^® são as tecnologias de partículas especializadas desenvolvidas pela MilliporeSigma para atender às demandas de desempenho exclusivas. Trabalhamos em estreita colaboração com os clientes para identificar suas necessidades e criar soluções de excipientes de grau farmacêutico em nossos laboratórios de aplicação global. Também agradecemos a oportunidade de colaborar com os clientes para resolver seus problemas específicos e obter formulações otimizadas.

Com acesso à caixa de ferramentas Parteck ^® de excipientes, nossos recursos de engenharia de partículas e nosso compromisso com a qualidade por design e o uso de modelagem e simulação, MilliporeSigma está idealmente posicionado para identificar a melhor abordagem de formulação (granulação úmida para compressão direta para solubilidade - técnicas de aprimoramento de extrusão de fusão a quente e carregamento de transportador inorgânico e mais) e excipientes ideais para qualquer API e forma de dosagem sólida oral.

Referências

1. Ohrem, HL, et al. “Por que o manitol está se tornando cada vez mais popular como um excipiente farmacêutico em formas de dosagem sólidas?” Desenvolvimento Farmacêutico e Tecnologia . 19: 257-262 (2014). 
2. Yoshinari, T, et al. “As propriedades de compactação aprimoradas do manitol após uma transição polimórfica induzida por umidade.” International Journal of Pharmaceutics.  258: 121–131 (2003). 
3. Amidon, GL, et al. “Uma base teórica para uma classificação de medicamento biofarmacêutico: a correlação entre a dissolução do medicamento in vitro e a biodisponibilidade in vivo”. Pesquisa Farmacêutica. 12: 413–420 (1995). 
4. Koennecke, TG, et al. “Influência do beta e delta manitol na dissolução do fenofibrato de baixa solubilidade”. Reunião e exposição anual da AAPS de 2006 . San Antonio, Texas, EUA. 
5. Ohrem, HL, R. Ognibene, et al. "Obtendo misturas homogêneas estáveis ​​com APIs micronizados." Tecnologia Farmacêutica. 36: 66–72 (2012).