A evolução da segurança da cadeia de suprimentos - maior foco na variabilidade da matéria-prima

Fonte: Cytiva

Há pouco mais de uma década, a indústria farmacêutica foi abalada quando a heparina importada adulterada causou mortes e ferimentos. A investigação desses eventos adversos revelou que um composto semelhante, mas tóxico, foi usado para fabricar os lotes culpáveis ​​de medicamentos para diluir o sangue. Essa crise abriu os olhos da indústria para a necessidade de maior segurança e transparência da cadeia de suprimentos.

Como uma formulação letal de heparina passou pelos pontos de controle regulamentados e chegou à clínica? E como a indústria pode evitar que tal ocorrência aconteça novamente?

Produtos biológicos exigem maior controle de materiais

No caso da heparina, as respostas se estreitaram em direção à necessidade de padrões de matéria-prima mais robustos, rastreabilidade, recursos de teste de material de entrada, documentação e diversidade de fornecimento.

Para manter o continuum da bancada à cabeceira, as empresas devem examinar criticamente suas cadeias de suprimentos e agir para mitigar a exposição a eventos adversos de fornecimento. Qualificar dois fornecedores, aumentar a capacidade, implementar uma metodologia de scorecard para fornecedores estratégicos e pesquisar fornecedores quanto ao seu número de linhas de produção são formas importantes de garantir o fornecimento estável de materiais e tecnologias - mas devemos garantir que também seja dada atenção especial às matérias-primas.

Fig 1. Uma compreensão completa das características da matéria-prima e seus efeitos no desempenho do produto proporcionará títulos e rendimentos mais altos, garantirá a qualidade e controlará os custos.

Um aumento no desenvolvimento de medicamentos biológicos e específicos para pacientes também reforçou a demanda por controles de materiais mais intensos. Matérias-primas como meios de cultura de células podem ter um grande impacto na robustez do processo de biofabricação e, em última análise, no próprio medicamento.

A origem da matéria-prima e a composição dos oligoelementos são indicadores úteis do desempenho do produto, informando se o processo de produção precisa ser modificado. Uma compreensão completa das características da matéria-prima e seus efeitos no desempenho do produto proporcionará títulos e rendimentos mais elevados, garantirá a qualidade e controlará os custos.

Como criar redes de fornecedores mais transparentes

Na Cytiva, o multi-sourcing está sendo usado como uma estratégia para reduzir o risco. O processo de mapeamento ajuda a identificar, avaliar e qualificar os segundos fornecedores para manter as operações caso os materiais do fornecedor principal fiquem indisponíveis. Mas esse exercício nem sempre é tão simples quanto parece.

Durante o mapeamento de sua base de fornecimento de matéria-prima de cultura de células , nossa equipe de sourcing conseguiu obter uma imagem mais completa de nossa cadeia de suprimentos. O processo de mapeamento revelou que, em alguns casos, os fornecedores estavam reembalando ou testando novamente os materiais. Seguindo os regulamentos do sistema de qualidade 1 do FDA , esses fornecedores estavam legitimamente reivindicando o status de fabricante. Na prática, isso significa que alguns distribuidores e fornecedores estavam adquirindo suas matérias-primas na mesma fonte de fabricação.

A análise cuidadosa deste tipo de informação é necessária para determinar os verdadeiros níveis de risco, permitindo que planos de mitigação apropriados sejam desenvolvidos. Para resolver esse problema, a equipe decidiu se concentrar em encontrar e qualificar verdadeiros fornecedores de fonte secundária para fortalecer o impulso de nossas organizações em direção à segurança da cadeia de suprimentos .

Fig 2. O teste no local evita que materiais contaminados entrem no fluxo de trabalho e permite planejamento antecipado e ajustes de estoque caso as matérias-primas previstas sejam consideradas inadequadas.

Com várias opções ativas para fornecedores, o teste e a verificação dos componentes confirmam a confiabilidade consistente das mercadorias recebidas. Para garantir a identificação antecipada de materiais abaixo do padrão, a equipe testa as métricas de qualidade na entrega em comparação com o instantâneo estático fornecido em um certificado de análise. Os testes no local evitam que materiais contaminados entrem no fluxo de trabalho e permitem o planejamento antecipado e ajustes de estoque caso as matérias-primas previstas sejam consideradas inadequadas.

Os cientistas devem determinar os métodos de detecção de impurezas antes de definir os limites de especificação aceitáveis. As concentrações de oligoelementos permitidas são estabelecidas com base no risco apresentado ao desempenho do produto final. Com este conhecimento em expansão vêm as especificações em evolução e a consistência aprimorada do produto.

Ao aprender com o caso da heparina, nossa equipe de meios de cultura de células também começou a se concentrar em um escrutínio mais aprofundado de nossa cadeia de suprimentos e exigir transparência do fornecedor de nível 1 e nível 2 sempre que possível. As especificações dos lotes foram disponibilizadas prontamente para as equipes de suporte técnico, permitindo aos clientes acesso às principais métricas específicas de seus produtos. A divulgação antecipada de modificações potenciais nas características do material ou processamento permite a solução proativa de problemas em comparação com o combate a incêndios reativo.

Estamos trabalhando ativamente para aumentar a transparência da cadeia de suprimentos para todos os nossos clientes em todas as nossas áreas de produtos. Para entregar produtos de alta qualidade e baixo risco de soro fetal bovino (FBS) necessários na produção de vacinas e biofármacos, implementamos um programa de rastreabilidade baseado em teste independente com a Oritain para autenticar o país de origem. Como diferentes países de origem apresentam diferentes níveis de risco de contaminação por vírus, a Oritain está testando amostras de lote de FBS da Austrália, Nova Zelândia e Estados Unidos. Os clientes podem então recuperar um certificado de verificação independente vinculado ao lote de soro que compraram.

O aumento da diversidade molecular pode criar desafios de purificação

As operações da unidade de cromatografia são geralmente robustas à variabilidade nos atributos da resina de cromatografia , como densidade de ligante. Existem casos, no entanto, em que a variabilidade nos atributos da resina, juntamente com os parâmetros do processo, afetaram a qualidade do produto e / ou o desempenho do processo. Além disso, o aumento da diversidade molecular pode gerar desafios de purificação mais delicados que exigem uma maior compreensão das operações da unidade cromatográfica, incluindo resinas.

Fig 3. Nossa unidade em Uppsala possui uma das maiores instalações de fabricação de resinas para cromatografia do mundo.

Para determinar quando incluir atributos de resina como parte da caracterização do processo, uma abordagem estruturada baseada em risco é recomendada. Esse entendimento mais profundo do processo permite o desenvolvimento de estratégias de controle baseadas em princípios de qualidade pelo projeto. A qualidade desde o projeto ajuda a mitigar o efeito da variação nos parâmetros do processo ou dentro dos limites das especificações do fabricante da resina. Em última análise, essa estratégia garantirá que o processo de cromatografia permaneça robusto e previsível em escala total de fabricação. Para apoiar este trabalho, lançamos Kits de Caracterização de Processo para estudar a variabilidade da resina durante a caracterização do processo.

Também implementamos um segundo fornecedor de agarose, um produto à base de algas marinhas que serve como principal matéria-prima para nossas resinas de cromatografia. Quando estudos e avaliações abrangentes revelaram que a qualidade das algas marinhas pode afetar a qualidade da resina, rastreamos a origem da agarose e estabelecemos relacionamentos com fornecedores em todas as subetapas da cadeia de suprimentos. Enfatizar a importância das algas marinhas para os agricultores que as fornecem ajudou a reforçar seu compromisso em manter a mais alta qualidade.

A implementação de protocolos focados em rastreamento e rastreamento, avaliação e mitigação de riscos e promoção da transparência da cadeia de suprimentos contribuíram para um panorama de fornecimento ponta a ponta mais robusto - mas a indústria tem espaço para avançar ainda mais. Estamos trabalhando continuamente para encontrar e incorporar as muitas outras maneiras pelas quais as informações das matérias-primas podem ser utilizadas para informar a cadeia de suprimentos e melhorar a segurança do produto.

Cadeia de suprimentos do futuro - está chegando e é digital

As transformações da cadeia de suprimentos digital estão em andamento e preparadas para elevar a logística da cadeia de suprimentos e o gerenciamento de riscos do fornecedor. Mudar de certificados de análise em papel para documentos digitais à prova de violação proporcionará aos fabricantes acesso imediato a dados críticos de qualidade antes da produção.

Com dados de qualidade prontamente disponíveis, as operações podem se adaptar proativamente e antecipar as mudanças necessárias com base nas características das matérias-primas recebidas. Além disso, a capacidade de rastrear o desempenho e analisar os efeitos variáveis ​​da matéria-prima e do processo ao longo do tempo capacitará o fabricante a obter novos insights, otimizar seus processos e gerar uma matriz mais previsível.

Fig 4. Aumentamos a capacidade de produção anual de meios de cultura de células em pó em dez vezes em nossas instalações em Pasching, Áustria.

Anunciamos um programa de colaboração para troca de dados digitais com a Amgen. Este programa se concentrará no uso de análises de dados avançadas para entender melhor a relação entre a variabilidade da matéria-prima e o desempenho do processo durante a fabricação de medicamentos biológicos. Como parte dessa iniciativa, Cytiva e Amgen instalarão uma conexão contínua para transferência de dados entre as unidades de fabricação da Cytiva e o centro de desenvolvimento de processos inovadores da Amgen em Cambridge, MA.

Este programa representa a próxima etapa na otimização de recursos digitais para ajudar os biofabricantes a compreender melhor o impacto que as matérias-primas têm no desempenho do processo de biofabricação, nos produtos e nos pacientes.

Novos recursos abrem caminho para um melhor controle de matéria-prima

Ao avaliar o risco com antecedência, o impacto da variabilidade e disponibilidade da matéria-prima pode ser determinado e planejado. Novos conhecimentos, capacidades analíticas, tecnologia de fabricação e consciência da indústria estão contribuindo para uma cadeia de suprimentos mais transparente e funcional, mas ainda há muito trabalho a ser feito. Reduzir o risco geral e lidar com as limitações e desafios atuais do gerenciamento da cadeia de suprimentos exigirá um esforço conjunto da indústria.

A Biofarma deve estar disposta a aprender com os erros anteriores e ir além para obter uma compreensão verdadeira do quadro geral. Com ideias compartilhadas para melhorar e modificar as práticas atuais, podemos aumentar a probabilidade de sucesso coletivo na face inevitável da mudança.

1. FDA.gov. Regulamento do Sistema de Qualidade CFR 21 820. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=820 . Atualizado em 1 de abril de 2019. Acessado em 8 de janeiro de 2020.

Perguntas frequentes

De onde vêm nossas matérias-primas, e podemos rastrear cada matéria-prima até sua fonte original?

Essas foram as perguntas iniciais feitas pelos clientes dos meios de cultura de células da Cytiva depois que a heparina adulterada propositalmente chegou ao mercado. Cytiva começou a rastrear rigorosamente as informações básicas do fornecedor e a completar mapas de fornecedores e análises da cadeia de suprimentos. Ações adicionais garantiram que os fornecedores usassem os mesmos materiais, processos e equipamentos para produzir as matérias-primas recebidas.

Após uma investigação cuidadosa dos atributos da mídia e das práticas existentes, este trabalho provou ser um passo significativo, mas preliminar, para alcançar uma cadeia de suprimentos com rastreabilidade e transparência proativas.

Quais componentes nossas matérias-primas contêm?

Embora a contaminação do produto possa se originar de uma tentativa deliberada de modificar um produto, os problemas com a variabilidade da matéria-prima vão além do reino das atividades nefastas. Por exemplo, produtos de meio de cultura de células são altamente complexos e podem ser compostos de até 100 componentes, alguns dos quais são formulados para desempenho ideal do produto. Outros compostos incluem contaminantes, como metais, oligoelementos e solventes residuais, introduzidos de fontes de matéria-prima, inadequações de fabricação ou armazenamento e manuseio. Essa variabilidade inerente da matéria-prima pode causar atributos de mídia inconsistentes entre os lotes, mesmo quando os mesmos fornecedores e processos são usados ​​na produção.

Quando se trata de resinas de cromatografia, desafios semelhantes se manifestam. A importância dos produtos químicos que apoiam a ativação do processo na manufatura não pode ser subestimada. As equipes da Cytiva trabalham multifuncionalmente para avaliar a criticidade da matéria-prima no que se refere ao bom desempenho e consistência do acabamento. Em seguida, desenvolvemos medidas, controles e atividades de mitigação de risco adequados para garantir que os produtos atendam às expectativas dos clientes e apoiem a prestação segura de cuidados aos pacientes.

Qual o efeito da variação no desempenho dos meios de cultura de células?

Inconsistências de matéria-prima em um processo de biofabricação podem causar variabilidade de produção para clientes farmacêuticos. Mesmo a menor impureza pode influenciar a capacidade dos meios de cultura de células de apoiar o crescimento celular em estágios posteriores de desenvolvimento ou produção de terapia. O desempenho imprevisível pode afetar potencialmente a qualidade do medicamento e os rendimentos previsíveis, reduzir o tempo de atividade de fabricação, aumentar os custos gerais, diminuir a confiança do cliente e impactar negativamente os pacientes.

Uma das mudanças de paradigma mais significativas na indústria biofarmacêutica nos últimos tempos foi a compreensão entre pesquisadores e produtores de terapia de que o controle rigoroso dos parâmetros da matéria-prima é essencial para garantir o desempenho do processo repetível, desde o laboratório de pesquisa até o desenvolvimento do processo e a produção em escala real .

 

Chaves para um lançamento comercial rápido de sucesso

Fonte: Catalent

INTRODUÇÃO
As empresas farmacêuticas e de biotecnologia estão gastando anos e milhões de dólares desenvolvendo medicamentos ou prometendo novos produtos biológicos, tudo com a esperança de salvar ou melhorar a vida dos pacientes. Em alguns casos, é uma “corrida até o fim” e, quanto mais rápido uma empresa conseguir levar seu produto aos pacientes, melhor.

O FDA aprovou 48 novos medicamentos em 2019, o terceiro maior número de aprovações em mais de duas décadas. Dos produtos aprovados, 17 foram designados como via rápida, 13 eram terapias inovadoras, 28 eram revisão prioritária e outros 9 receberam aprovação acelerada (Figura 1). Sessenta por cento das 48 aprovações de novos medicamentos foram designadas em uma ou mais das quatro categorias aceleradas. Com novos medicamentos adicionais planejados para aprovação nos próximos anos, juntamente com modalidades novas e emergentes, é imperativo que as empresas invistam tempo e recursos adequados no planejamento estratégico e atividades de preparação para garantir as melhores chances de um lançamento comercial bem-sucedido.

“Garantir que a empresa patrocinadora e o parceiro de fabricação estejam alinhados é absolutamente a chave para o sucesso do lançamento de um produto. A Catalent, tendo atingido quase 50% das aprovações do FDA nos últimos 10 anos, tem experiência para levar produtos biológicos, pequenas moléculas, vacinas e muito mais ao mercado para patrocinadores de medicamentos ”, disse Jason Spacek, vice-presidente de operações comerciais da América do Norte Catalent Biologics.

COMO PLANEJAR UM LANÇAMENTO TRADICIONAL
A seguir estão as principais considerações que o cliente e o parceiro de lançamento devem considerar durante a fase de planejamento do lançamento comercial:

• Concordar com o cronograma: o cliente e o parceiro de lançamento precisam concordar com um cronograma, incluindo a aprovação da arte.
• Entenda as principais entradas e relacionamentos: Identifique as principais partes interessadas para auxiliar no gerenciamento do fluxo de informações e na comunicação entre os grupos para identificar e mitigar riscos.
• Identificar riscos e criar planos de mitigação: A identificação de riscos pode incluir o processo de aprovação para documentação subsequente, trabalho de validação necessário e produção subsequente e liberações de qualidade. Planos de mitigação devem ser criados para antecipar cenários nos quais os requisitos não são atendidos de acordo com o cronograma.
• Forneça atualizações diárias: atualizações diárias para a equipe do projeto e a equipe do cliente são essenciais para o planejamento do sucesso de um lançamento. Ele garante a cooperação e a comunicação entre os parceiros e ajuda a identificar os riscos e garantir que os planos de mitigação estejam em vigor.
• Pratique a comunicação aberta: a comunicação aberta e precisa entre os parceiros é a chave para o sucesso de qualquer lançamento comercial. Você precisa ter discussões abertas e diretas sobre o plano do projeto para seguir em frente e ficar à frente do cronograma acordado.
• Entenda as funções: é importante entender quais contrapartes seniores em ambas as organizações precisam ser avaliadas, de forma que, se os problemas precisarem ser escalados, alguém do patrocinador e do fabricante esteja em posição de ajudar.

Denis Johnson, vice-presidente e gerente geral das instalações da Catalent Biologics em Bloomington, Indiana, vê a empresa formando parcerias estratégicas para ajudar os produtos farmacêuticos e de biotecnologia a lançar produtos no mercado com mais rapidez. “Muitas vezes, um lançamento tradicional pode não ser o melhor para o paciente. Se um medicamento é o primeiro de seu tipo para uma doença com risco de vida, a Catalent pode trabalhar com seus parceiros para acelerar esse processo por meio do que chamamos de lançamento rápido ”, diz Johnson.

O QUE É UM LANÇAMENTO RÁPIDO?
Combinar um lançamento rápido após a aprovação regulatória com mensagens eficazes e serviços pós-lançamento é a chave para tornar seu lançamento bem-sucedido e obter uma vantagem competitiva. Um lançamento rápido permite que o patrocinador e o parceiro de fabricação trabalhem juntos para fornecer medicamentos aos pacientes o mais rápido possível após a aprovação regulatória.

A Catalent Biologics tem sido líder da indústria em impulsionar o rápido lançamento de produtos para uma variedade de clientes na última década, fornecendo uma entrega rápida ao mercado, o que é imperativo em alguns casos para os pacientes.

ESTUDOS DE CASO DE LANÇAMENTO RÁPIDO
Vamos dar uma olhada em exemplos do mundo real de lançamentos rápidos possibilitados pela experiência da Catalent e pela parceria com empresas patrocinadoras.

Estudo de caso 1: Lançamento de produto para um novo mercado em 30 dias A
Catalent trabalhou com um patrocinador de medicamento que queria que seu produto biológico chegasse ao mercado em 30 dias após a aprovação regulatória - não é uma abordagem típica para um lançamento rápido, exigindo comunicação e colaboração extremamente próximas. Eles exigiam um lançamento de produto subsequente de um único produto com dois SKUs e oito componentes.

O lançamento do projeto começou no ponto em que o material a granel já havia sido envasado na unidade. Veja a Figura 2 para cronograma.

1. O verdadeiro início do cronograma para a equipe do projeto foi o recebimento da arte finalizada . Este é o desenho da arte aprovado pela região onde o produto foi lançado.
2. As próximas etapas envolveram uma série de processos de aprovação , incluindo a aprovação do rascunho da arte, a pré-aprovação e a aprovação final entre a Catalent, o fornecedor de impressão e a empresa patrocinadora.
3. A Catalent requer um controle de alterações para documentar o lançamento inicial no mercado. Com a aprovação do patrocinador, também podemos precisar atualizar a arte para refletir uma determinada necessidade ou exigência naquele mercado.
4. Se necessário, passamos para a preparação de validação . Devido a diferentes aspectos de componentes ou desenvolvimento de receita, vários tipos de validação do trabalho de engenharia podem ser necessários para garantir a fabricação precisa no dia da produção. Se necessário, um protocolo de equipamento é elaborado e executado, juntamente com um relatório resumido de qualificação de processo (PQ), finalizado antes do registro do lote. No entanto, este projeto não exigiu preparação para validação.
5. A próxima etapa foi a documentação e a ordem de execução do lote, incluindo Master Batch Records (MBR), folha de especificação de material e mestre de itens. Esses itens foram agrupados e movidos pelo processo de revisão e aprovação, com a aprovação da Catalent e do patrocinador.
6. Em seguida, a Catalent trabalhou ativamente com fornecedores de impressão para garantir um retorno rápido na entrega da impressão. Na maioria dos casos, temos um tempo de resposta garantido de 15 dias, desde o recebimento da arte finalizada até a finalização da entrega à Catalent.
7. Após o recebimento do componente, os materiais de impressão eram movidos para o controle de qualidade de entrada da Catalent para inspeção e liberação para manufatura posterior. Após o lançamento, o produto passou por rotulagem e embalagem conforme orientação do MBR aprovado.
8. A etapa final inclui a liberação de qualidade do site da Catalent para o cliente. Devido ao cronograma de execução, normalmente trabalhamos por meio de uma liberação acelerada, mitigando desvios à medida que avançamos no processo de fabricação para garantir um retorno rápido na liberação de qualidade.
9. Assim que a liberação de qualidade da Catalent foi concluída, os registros do lote foram carregados em um site comum do SharePoint®, com a empresa patrocinadora completando sua revisão de qualidade e liberação desses registros antes de enviar o lote para o próximo nó de fornecimento (normalmente o centro de distribuição regional).

Estudo de caso 2: Lançamento rápido 24 horas A
Catalent tinha um relacionamento estratégico com um patrocinador que pretendia lançar um produto 24 horas após a aprovação do FDA. Esta foi uma abordagem de lançamento rápido altamente incomum, exigindo que ambos os parceiros fossem extremamente diligentes em suas comunicações e planos de execução, o que lhes permitiu trabalhar juntos para concluir o primeiro de vários lançamentos rápidos da Catalent.

As seguintes etapas foram realizadas para realizar o lançamento rápido de 24 horas:

1. A Catalent iniciou imediatamente o processo de planejamento com uma série de exercícios de planejamento de cenários de risco , usando essas ferramentas para esclarecer com o patrocinador como seria um lançamento bem-sucedido das perspectivas de custo, prazo e tolerância ao risco.
2. A equipe do projeto passou para uma série de fluxos de processo detalhados , identificando as atividades que precisavam acontecer para tornar a linha do tempo uma realidade e quem seria o responsável pela execução de cada atividade.
3. A equipe observou quais pessoas ou grupos eram responsáveis ​​por empurrar ou puxar informações pela instalação, ao mesmo tempo em que identificava cada grupo que interagiria com o produto.
4. Durante o planejamento e execução, a equipe da Catalent reuniu e agiu com base em feedback útil das partes interessadas envolvidas. Foram estabelecidos canais de comunicação claros para que, caso houvesse uma preocupação, houvesse clareza sobre onde e como obter respostas precisas e oportunas.
5. Antes do lançamento real do produto, atualizações detalhadas e resumos eram fornecidos para a equipe multifuncional e outras partes interessadas diariamente . Essa prática ajudou a garantir pontos de contato frequentes e comunicação sobre o status do projeto.

DESAFIOS CONHECIDOS NOS LANÇAMENTOS RÁPIDOS
Os lançamentos comerciais rápidos sempre trazem desafios. Aqui, damos uma olhada em alguns dos desafios e principais lições ao lidar com possíveis obstáculos que podem surgir durante o processo.

• Atrasos na aprovação de arte
• Alinhamento de Especificação
• Requisitos de validação (se necessário)
• Falha de componente
• Execução (planejamento, usinabilidade, recursos)
• Desvios (Prevenção de Liberação em Lote)

Atrasos na aprovação de obras de arte são um desafio comum durante os lançamentos rápidos. Cada agência reguladora tem seus próprios prazos contra os quais trabalha ao obter a aprovação do trabalho artístico. Assim que a revisão da arte regulatória for concluída, a agência reguladora pode atrasar a liberação dessa aprovação. A aprovação da arte pode levar de 24 horas a várias semanas. É importante calcular esse risco em seu plano de mitigação de lançamento.

Outro desafio que pode surgir é o alinhamento das especificações. As especificações devem ser verificadas pelo parceiro de lançamento antes do encaminhamento para aprovação. Se as especificações não forem alinhadas ou alteradas durante o processo de revisão da agência, a arte deve ser devolvida para ser reescrita e reaprovada, causando mais atrasos.

Os requisitos de validação também podem afetar a data de lançamento se forem exigidos e não forem detectados na revisão da arte. Isso pode incluir uma mudança no tamanho do componente, uma mudança na impressão de um componente ou requisitos de validação conhecidos, como uma mudança na serialização.

Para mitigar a possibilidade de falhas de componentes, o patrocinador do medicamento deve se concentrar no fornecedor de impressão que fornece rótulos, bulas e embalagens nas quais o produto será embalado. Quando esses componentes passam pela inspeção de entrada, existe o risco de falha. Essas falhas normalmente exigem uma revisão da equipe de qualidade para determinar se essa falha específica do produto atrasará um componente de chegar ao mercado.

Todos esses desafios estão relacionados à execução do cronograma de lançamento. Qualquer falha de componente ou requisito de validação pode atrasar a data de produção planejada. A usinabilidade ou os recursos também podem ser outro desafio que pode ser mitigado para garantir a execução dentro do prazo.

Por último, desvios , que são itens que exigem investigação ou documentação adicional antes da liberação do lote, podem colocar a data de liberação em risco.

CHAVE PARA O SUCESSO

Desafio 1: Complexidade - o lançamento do produto é um processo de várias etapas e altamente regulamentado; as equipes são compostas por colaboradores internos e externos de processo com conhecimento, com uma urgência para a transferência de informações, apresentando um desafio para cumprir os marcos planejados.

Chaves para o Sucesso : Planejamento e Gerenciamento de Riscos - Inclui articular a declaração do problema, entender como são bons resultados, praticar com um propósito, estabelecer uma base para medir o progresso e investir no planejamento de cenário apropriado.

Desafio 2: Compreensão cultural de urgência - Este desafio pode incluir complacência com o status quo, tempo de resposta, lidar com informações, cenários push versus pull e fechar a lacuna entre a execução e o planejamento.

Chaves para o sucesso : mecanismos de comunicação e operação - Pratique a comunicação excessiva, participe de discussões iniciais face a face, comemore vitórias graduais e projete um mecanismo de relações públicas de maneira eficaz.

Desafio 3: Processo de escalonamento - Uma pressão intensa para entregar sucesso, distância da execução do processo e um baixo nível de controle aumentam os desafios.

Chaves para o Sucesso : Governança e Liderança - Utilizando canais de escalonamento com eficácia, aproveitando a estrutura de liderança de cada organização conforme necessário e gerando relatórios de projeto concisos, fáceis de entender e frequentes.

SOBRE CATALENT BIOLOGICS
Por mais de duas décadas, a Catalent Biologics construiu capacidades e experiência em desenvolvimento, fabricação e serviços analíticos para novas entidades biológicas, terapias gênicas, biossimilares e conjugados anticorpo-droga. A empresa trabalhou com 600+ mAbs e 80+ proteínas, e mais de 120 testes clínicos ativos e 13 produtos comercializados usaram a tecnologia de engenharia de linha celular GPEx®. Outros 35+ produtos comercialmente aprovados empregaram os recursos da Catalent Biologics até o preenchimento / acabamento do medicamento.

Catalent Cell & Gene Therapy, uma unidade da Catalent Biologics, é um parceiro de serviço completo para vetores de vírus adeno-associados (AAV) e imunoterapias CAR-T, com profunda experiência em aumento de escala e produção de vetores virais. A Catalent adquiriu recentemente a MaSTherCell, agregando experiência no desenvolvimento e fabricação de terapia celular autóloga e alogênica. A Catalent produziu mais de 100 lotes de cGMP em mais de 70 programas clínicos e comerciais.

Usando tecnologia avançada e soluções personalizadas para clínicas por meio de fornecimento comercial, a Catalent Biologics oferece melhores tratamentos biológicos aos pacientes, com mais rapidez.

 

Obstáculos regulatórios de dose sólida oral e como abordá-los

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Gillian Miller e Beth Kendserky

Em sua busca para atender aos requisitos regulamentares para seu projeto de sólidos orais, você pode encontrar obstáculos significativos. Antecipar isso no início e planejar cuidadosamente sua abordagem pode ajudar. Especialistas na rede global Pfizer CentreOne, Gillian Miller, líder em tecnologia analítica de processos e análise de dados e Beth Kendsersky, líder em química regulatória global, fabricação e controles (CMC) discutem desafios regulatórios comuns e como abordá-los.

Meu produto oral sólido adicionou complexidade

As expectativas regulatórias dependem da complexidade da forma de dosagem oral sólida. Há algum excipiente novo ou compendial em sua forma de dosagem que requeira controles adicionais para garantir a qualidade e estabilidade do produto? O seu processo é compreendido bem o suficiente para saber quais parâmetros têm um impacto na capacidade do seu produto de atender aos atributos críticos de qualidade, ou seja, você tem uma estratégia de controle adequada? A sua forma de dosagem tem características de liberação modificadas? Existem métodos validados? Estas são apenas algumas das questões que devem ser consideradas para entender os riscos regulatórios potenciais para suas formas de dosagem orais.

O desenvolvimento de um bom método analítico também é fundamental para permitir o monitoramento da qualidade de um produto. Especificamente, a dissolução é um atributo de qualidade crítico para as formas de dosagem oral e o desenvolvimento de um método de dissolução discriminante é importante. As especificações apropriadas também devem estar em vigor para monitorar a identidade, resistência, qualidade, pureza e potência de seu produto ao longo de seu ciclo de vida e essas especificações são frequentemente um ponto a ser negociado com agências reguladoras globais. Especificações que são muito vagas correm o risco de passar por lotes que não são de um padrão adequado, enquanto as especificações que são muito rígidas podem causar a rejeição de lotes com qualidade aceitável. Para enfrentar este desafio, as empresas e reguladores estão cada vez mais focados no que é denominado especificações clinicamente relevantes(CRS). São especificações que levam em consideração o impacto clínico das variações nos atributos críticos de qualidade (CQA) e parâmetros do processo, garantindo um desempenho consistente do produto.

Meu lote foi rejeitado

Razões comuns para rejeições de lote 1 incluem lacunas na qualidade do produto, lacunas no processo de investigação e questões mais amplas de gerenciamento de qualidade dentro de uma organização.

Para minimizar o risco de qualquer tipo de rejeição, é importante melhorar a qualidade fundamental do produto, adotando uma abordagem de ciclo de vida de ponta a ponta e estabelecendo um processo harmonizado de melhores práticas dentro de sua organização. Dentro do próprio processo, também é possível mitigar a rejeição do lote por meio de testes completos no processo, implementando a tecnologia analítica de processo (PAT) e projetando os controles apropriados.

Também é importante utilizar uma abordagem multifuncional internamente e se envolver com as próprias autoridades regulatórias para garantir uma chance maior de sucesso do projeto. No Pfizer CentreOne, formamos uma equipe multifuncional durante o desenvolvimento, consistindo em P&D analítico, P&D químico, desenvolvimento de produtos, operações comerciais e suprimentos e membros regulamentares do CMC. Trabalhando em conjunto, essa equipe pode identificar os riscos para o programa, desenvolver uma estratégia para mitigar esses riscos e decidir quando buscar feedback regulatório sobre sua estratégia.

As reuniões regulatórias são uma das melhores ferramentas para buscar clareza e discutir soluções diretamente com o regulador. É importante colaborar de perto com os reguladores desde o início de um projeto e chegar para discutir os riscos e problemas potenciais antes que a autorização de comercialização seja registrada. Existem também organizações dentro das agências regulatórias que podem fornecer ajuda adicional se você tiver um processo complexo ou inovador ou uma forma de dosagem complexa, como a equipe de tecnologia emergente (ETT) da FDA .

Meu produto de sólidos orais é destinado a vários mercados

A falta de harmonização regulatória internacional para medicamentos significa que ainda existem diferentes requisitos em todo o mundo para obter a aprovação de seus produtos de forma farmacêutica oral sólida. O segredo é garantir que você conheça bem os requisitos desses mercados ou trabalhar com um parceiro experiente que os conheça.

Os requisitos regulamentares nos principais países ICH (ou seja, EUA, UE e Japão) estão bem documentados, mas frequentemente sujeitos a interpretação. Além disso, um obstáculo comum para outros mercados em todo o mundo é não estar suficientemente ciente dos requisitos regulatórios regionais, particularmente nos mercados da África, Oriente Médio, América Latina ou Ásia-Pacífico. Por exemplo, informações detalhadas do método, dados de validação do processo final , formatos exclusivos para informações resumidas e outros documentos auxiliares do tipo GMP são necessários em várias dessas submissões do mercado para obter aprovações regulatórias.

Do ponto de vista logístico, você deve estar ciente de onde seu produto será comercializado para garantir que a forma farmacêutica possa suportar os requisitos de envio. Características como a dureza do comprimido podem ser críticas se um produto está sendo enviado globalmente e estudos de envio são necessários para avaliar como ele é afetado em trânsito. Também pode haver diferenças na imagem comercial (tamanho do comprimido, formato, marcação) em mercados que exigirão maior escrutínio do sistema de qualidade.

Há uma lacuna em minha solicitação de novo medicamento (arquivamento de NDA)

Os comprimidos e cápsulas representam cerca de metade de todos os NDAs, o que os torna a forma farmacêutica mais comum atualmente 2 . Embora haja um precedente extenso e menos complexidade em comparação com as formas de dosagem não tradicionais, o trabalho de desenvolvimento por trás de um produto de dosagem sólida oral ainda pode se tornar um obstáculo regulatório se for insuficiente.

A falta de um trabalho de desenvolvimento detalhado no início da cobertura de questões de função do excipiente e características da molécula, por exemplo, pode levar a lacunas ao preencher o seu NDA. Você pode estar trabalhando com uma formulação adequada à finalidade, mas não perfeita, o que resultará em um aumento no número de alterações do CMC após a aprovação. Isso geralmente acontece com um produto inovador quando o desenvolvimento do produto foi acelerado. Independentemente disso, as avaliações de risco de seu produto e processo e o estabelecimento de uma estratégia de controle apropriada são necessárias para mitigar os riscos regulatórios. Isso pode ser feito usando uma abordagem de qualidade por design (QbD) para desenvolver uma dose sólida oral que seja robusta e atenda a todos os requisitos regulamentares.

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1 Tendência de dados de deficiência de inspeção MHRA GMP 2016; Análise de WLs FDA de 2015-2017

2 https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018

 

Desmascarando mitos e equívocos sobre softgels

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Kaspar van den Dries, Diretor Sênior de Ciência e Inovação, Thermo Fisher Scientific

Softgels são uma forma de dosagem popular entre os consumidores devido à sua fácil deglutição e rápido início de ação. Os desenvolvedores de produtos farmacêuticos muitas vezes não consideram as cápsulas gelatinosas a melhor escolha para formulações de medicamentos com receita, preferindo os comprimidos e as cápsulas duras. A desconexão entre as preferências do consumidor e do formulador de medicamentos prescritos pode ser devido em parte a equívocos em torno do processo de desenvolvimento de cápsulas e suas limitações percebidas. Aqui, damos uma olhada em alguns mitos comuns sobre cápsulas moles e exploramos por que os desenvolvedores de medicamentos podem querer reconsiderar seus métodos de entrega go-to.

Mito: As cápsulas são caras e complicadas de fabricar.

Ao contrário da crença popular, as cápsulas são comparáveis ​​a outras formas de dosagem oral sólidas em termos de preço e complexidade de fabricação. O motivo é que o ingrediente farmacêutico ativo (API) impulsiona o custo da maioria das formulações, não o método de entrega. Na verdade, o benchmarking interno da Thermo Fisher Scientific mostra que os softgels custam o mesmo ou menos caro do que outras formas de dosagem oral sólidas, como comprimidos ou cápsulas. Uma exceção à regra podem ser tablets feitos de baixo custo por meio da compressão direta, embora poucos novos APIs possam ser fabricados com sucesso dessa maneira. Em vez disso, a maioria das novas formulações de comprimidos requer processos de produção complexos que aumentam o custo do produto acabado.

O fato de o preço dos softgels ser muito competitivo com o dos comprimidos e cápsulas não deve ser uma surpresa. Basta examinar a seleção de medicamentos de venda livre (OTC) disponíveis em supermercados e farmácias para ver o grande número de formulações de cápsulas gelatinosas disponíveis. Se as cápsulas fossem realmente mais caras e complicadas de fabricar do que outros formatos de entrega oral, não representariam uma parcela tão grande do mercado de OTC e com tanta variedade.

Mito: Softgels não são tão estáveis ​​quanto comprimidos e cápsulas.

Os desafios de estabilidade não são exclusivos das cápsulas; eles podem ocorrer com qualquer formulação, incluindo comprimidos e cápsulas. Um fator principal na estabilidade de uma formulação é como os excipientes interagem com o API e, portanto, lidar com esses problemas requer testes de compatibilidade e ajustes semelhantes em todas as formas de dosagem sólida oral.

É importante notar que os softgels têm uma vantagem sobre os tablets em termos de estabilidade em alguns casos. Por natureza, a gelatina é impermeável ao oxigênio e, portanto, as cápsulas podem proteger melhor os APIs sensíveis ao oxigênio do que uma formulação de comprimido típica.

Mito: Softgels não são realmente apropriados para medicamentos prescritos.

É um equívoco pensar que as cápsulas não são adequadas para o mercado de medicamentos controlados. Bilhões de cápsulas são produzidas todos os anos para medicamentos controlados, portanto, há um mercado substancial para esses tipos de formulações.

Não se pode negar que os comprimidos e as cápsulas dominam o mercado de medicamentos controlados, entretanto. A tendência dos formuladores de escolher comprimidos e cápsulas em vez de cápsulas pode estar enraizada em seu treinamento em universidades, onde o foco das aulas é tipicamente tecnologias como comprimidos, cápsulas de gelatina dura, cremes, pomadas e soluções líquidas, com muito menos ênfase na fabricação de cápsulas de gelatina mole e o desenvolvimento. Se as cápsulas não forem uma parte essencial do currículo, os cientistas farmacêuticos entram na força de trabalho sem familiaridade com a tecnologia e pode levar anos até que eles trabalhem com cápsulas em primeira mão. Portanto, mais educação é necessária sobre cápsulas - um formato maduro e amplamente usado que oferece inúmeros benefícios para formuladores e consumidores.

Mito: você deve escolher o que sabe - tablets.

Muitos clientes nos procuram para formular suas moléculas como comprimidos porque estão mais familiarizados com esse formato. Às vezes, os tablets são a solução perfeita. Em outros casos, como com APIs altamente potentes, criar um comprimido é extremamente complexo e o risco de produzir um comprimido não uniforme é muito alto. Como tal, cápsulas moles são uma opção muito melhor para formulações de baixas doses.

Softgels também são vantajosos quando a biodisponibilidade do API é uma preocupação. As moléculas tornaram-se cada vez mais complexas e muitas têm baixa solubilidade em água com biodisponibilidade subótima. Esses desafios podem ser tratados usando técnicas de aumento de solubilidade, como sistemas à base de lipídios - a base de uma cápsula mole. Com essa técnica, podemos aumentar a biodisponibilidade do API, aumentar a exposição e reduzir a quantidade de API necessária para atingir o efeito desejado nos pacientes.

Mito: Softgels são principalmente apropriados para nutracêuticos e produtos OTC.

Softgels são amplamente utilizados nos campos nutracêuticos e de saúde do consumidor. Nutracêuticos como vitamina D e vitamina A têm excelente compatibilidade com formulações de cápsulas moles, enquanto ácidos graxos poliinsaturados, como ômega-3, se beneficiam da prevenção da oxidação observada anteriormente.

As cápsulas também são frequentemente preferidas pelos consumidores porque são fáceis de engolir e também de administrar a outras pessoas como crianças. Algumas cápsulas também estão disponíveis em formato mastigável, aumentando a aceitabilidade do paciente e melhor adesão.

Uma vez que os consumidores também podem ser pacientes que precisam de prescrições, eles esperam os mesmos benefícios importantes das cápsulas (por exemplo, engolir, conveniência e rápido início de ação) em medicamentos prescritos.

Mito: As cápsulas não são tão seguras ou eficazes quanto os comprimidos e as cápsulas.

Softgels têm o mesmo perfil de segurança ou eficácia que comprimidos ou cápsulas. Geralmente, o API é o maior fator determinante na segurança e eficácia do produto, não a forma farmacêutica.

Em alguns casos, as cápsulas podem realmente melhorar a segurança e eficácia de uma formulação, como no caso de medicamentos que sofrem efeitos alimentares. Nestes casos, se o medicamento estiver em comprimido, pode ser recomendado que os pacientes tomem o medicamento imediatamente antes ou após uma refeição, ou duas horas após ou antes de uma refeição, para garantir a segurança e eficácia. Por outro lado, ao formular o API em um sistema lipídico como com cápsulas moles, os efeitos dos alimentos podem ser reduzidos e o efeito de tomar o medicamento com ou sem alimentos varia menos. Os sistemas lipídicos ajudam a melhorar a solubilidade do medicamento em parte ao estimular os eventos fisiológicos semelhantes que ocorrem ao consumir o medicamento com alimentos, embora em menor grau.

Mito: as cápsulas não são adequadas para todas as zonas climáticas devido a problemas de estabilidade.

Comercializamos cápsulas de gel em todo o mundo, inclusive em países com climas relativamente amenos, como na Europa Ocidental e nos Estados Unidos, bem como em países com condições de zona climática III e IV (ou seja, condições quentes e secas ou quentes e úmidas). As cápsulas podem suportar facilmente todas essas condições, e regularmente testamos a estabilidade de uma formulação em uma variedade de zonas climáticas.

Resumo

Muitos pacientes preferem cápsulas moles por serem mais fáceis de engolir e rápido início de ação. Softgels são amplamente utilizados nos mercados de medicamentos nutracêuticos e OTC e são cada vez mais encontrados em medicamentos prescritos. Com benefícios para a formulação de APIs altamente potentes ou aqueles com efeitos alimentares, cápsulas moles devem ser a melhor opção entre os formuladores. É necessária mais educação sobre os mitos e equívocos em torno do desenvolvimento e da capacidade de fabricação da cápsula de gel, para que os desenvolvedores não hesitem em usar este formato amigável para o paciente tanto para medicamentos OTC quanto para medicamentos prescritos.