Biodisponibidade, Biofarmácia, Préformulação, Bioequivalência, Perfil de dissolução.

A Biodisponibilidade define uma característica biofarmacêutica de um medicamento administrado a um organismo vivo intacto e que expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade na qual o fármaco alcança a circulação sanguínea geral, a partir de seu local de administração.

Esta fase consiste, na identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo e compreende a farmacodinâmica e a farmacocinética, e os fatores que afetam a dissolução e absorção dos fármacos.

a)Farmacologia clinica

     - Farmacocinética: Estudo in vivo do fármaco 

A fase farmacocinética, corresponde ao estudo do movimento do fármaco “in vivo”, que esquematicamente se resume nos processos de Liberação, Absorção, Distribuição, Metabolismo (biotransformação) e Excreção de fármacos “LADME”.

Esta fase consiste, na identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo.

- Farmacodinâmica: Estuda a intensidade de duração do efeito do fármaco.

A fase farmacodinâmica, estuda a interação de um fármaco específico com seu receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações moleculares e celulares correspondentes (efeito farmacológico), o que culmina no aparecimento do efeito terapêutico requerido.  

                      

b)Farmacotécnica:

Estudo físico-químico do fármaco + excipientes, processos de fabricação, estudo de estabilidade do medicamento

BIOFARMÁCIA : Ciência que estuda a relação entre a Farmacologia e a Farmacotécnica para o desenvolvimento de um NOVO MEDICAMENTO.

O efeito ou resposta terapêutica, é o resultado dos fenômenos que ocorrem após administração de um medicamento e estes dependem:

- Das características do fármaco,

- Das características do indivíduo,

- A mais importante, a interação entre o fármaco e o indivíduo.

A fase farmacêutica estuda a liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. É constituída pela liberação e dissolução do fármaco, compreendidas entre a administração do medicamento e a absorção propriamente dita, os quais determinam a intensidade e velocidade com que ocorre a entrada da substância ativa no organismo.

É uma importante etapa do estudo da resposta terapêutica é um dos objetos de estudo da Biofarmácia, que além de estudar a liberação e dissolução do fármaco, avalia também as interações, entre o fármaco e o organismo (local de administração), que determinam sua biodisponibilidade.

Liberação: Ao ser administrada a forma farmacêutica solida o fármaco deve ser liberado.
A liberação ocorrerá sob influência do meio biológico de aplicação [ exemplo: pH e peristaltismo do trato gastrintestinal (TGI) nas vias enterais (oral e retal)].

As formas farmacêuticas sólidas(pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas) necessitam desintegrar-se para então liberar o fármaco, a finalidade desta etapa é obter uma dispersão no estado sólido do fármaco, no meio aquoso de administração que permitirá o cumprimento da etapa posterior de dissolução.

Dissolução: Esta etapa, por sua vez compreende a formação de uma dispersão molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco, essencial para sua posterior absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica e não local. 

A dissolução muitas vezes é a etapa determinante da velocidade do processo de absorção.

Para um bom desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas devemos nos concentrar nos fatores que afetam a dissolução e absorção dos fármacos, entre eles: 

a) Solubilidade do fármaco :

Independentemente do local de administração, em solução aquosa, os fármacos são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em solução oleosa, suspensão ou forma sólida, porque misturam-se mais prontamente à fase aquosa no local da absorção.

Podemos dizer que quanto maior a lipossolubilidade de um fármaco melhor será seu processo de absorção, desde que ele esteja dissolvido no meio de absorção.

  O grau de lipossolubilidade ou hidrossolubilidade pode ser medido pelo coeficiente de partição óleo/água ou lipídeo/água, apresentado anteriormente.

O pH no local de absorção altera a solubilidade de um fármaco em seu local de absorção especialmente no trato gastro intestinal (TGI).

O ácido acetilsalicílico (AAS) é um exemplo de fármaco relativamente insolúvel em meio ácido-gástrico

b) Velocidade de dissolução: 

Pode ser um fator limitante da absorção dos fármacos administrados em formas farmacêuticas sólidas, pois a solubilização no meio de absorção é condição essencial para a ocorrência do processo. A molécula de um fármaco deve ter hidrossolubilidade suficiente para se dissolver nos líquidos do local de absorção do organismo e lipossolubilidade para atravessar a bicamada lipídica das membranas celulares pôr difusão passiva.

 c) Tamanho das partículas do fármaco :Fármacos administrados na forma de partículas de tamanho reduzido(maior área superficial do sólido em contato com o meio de dissolução), em geral, dispersam-se mais rapidamente por toda a superfície de contato para absorção, o que favorece a velocidade de dissolução e consequentemente o processo de absorção do fármaco, especialmente se este é limitado pela dissolução.

Muito cuidado deve ser tomado durante o desenvolvimento quando se trabalha com pós micronizados (5,0 mm ou menor) nas preparações sólidas. O decréscimo no tamanho das partículas algumas vezes pode causar interferência no movimento das mesmas, trocas no potencial elétrico, impermeabilização de suas ligações por camadas moleculares de solvente e outras influências indesejáveis, acarretando aumento das propriedades hidrofóbicas.

Nestes casos, partículas pequenas podem causar diminuição na velocidade de dissolução.

Quanto a higroscopicidade, as formas anidras dos fármacos apresentam atividade termodinâmica maior em relação aos seus hidratos correspondentes e, consequentemente, maior solubilidade e velocidade de dissolução em relação às formas hidratadas.

Somente os fármacos dissolvidos nos líquidos do trato gastrintestinal podem ser absorvidos, o que requer determinada hidrossolubilidade, entretanto, o fármaco deve apresentar também certa lipossolubilidade para atravessar as membranas biológicas que são de natureza lipoprotéica; os compostos relativamente insolúveis têm absorção incompleta ou irregular.

c) Forma cristalina ou amorfa

Muitos fármacos podem existir em diferentes formas cristalinas, propriedade conhecida como "polimorfismo" de "Polimorfos" (diferentes formas cristalinas).

 Diferentes fármacos também se apresentam na natureza em forma não cristalina também chamada de amorfa, a qual não possui forma definida e são, por conseguinte irregulares em suas três dimensões.

O caráter amorfo e cristalino causa diferenças na difração do raio X, densidade, ponto de fusão e outros fatores do ponto de vista farmacêutico que podem interferir na solubilidade e velocidade de dissolução.

As características amorfa e cristalina do fármaco podem influenciar no processo de fabricação, estabilidade e biodisponibilidade do medicamento.

Como exemplo, podemos citar a benzilpenicilina potássica ou sódica que é inativa na forma amorfa e ativa em sua forma cristalina.

A falta de coesão das moléculas de um composto em seu estado amorfo, normalmente, proporciona-lhe maior solubilidade que a estrutura cristalina, pois necessita-se menor energia para separá-las.

d) Hidratação

A forma cristalina pode existir em diferentes estados, graus de hidratação e solvatação.

Quanto maior o grau de solvatação no cristal, menor será sua solubilidade e a velocidade de dissolução em solvente idêntico ao de solvatação das moléculas.

Assim, as substâncias hidratadas têm menor velocidade de dissolução em água que as anidras.

Quando o cristal solvatado é colocado em solvente diferente ao de solvatação da molécula, ocorre um aumento da solubilidade e velocidade de dissolução.

e) Modificações na forma química dos fármacos: Podem influir em sua dissolução e, consequentemente, no processo de absorção.

A formação de sais a partir de um fármaco, normalmente aumenta a solubilidade do mesmo. Sais sódicos e potássicos de ácidos orgânicos fracos e cloridratos de bases orgânicas fracas dissolvem-se muito mais facilmente que as respectivas bases e ácidos livres. 

Por exemplo, o fenobarbital sódico possui velocidade de absorção aproximadamente 800 vezes maior que a do fenobarbital puro.

A formação de éster, éteres e amidas com determinados fármacos pode modificar a solubilidade dos mesmos, sem interferir em suas propriedades farmacológicas, o que aumenta suas possibilidades de aplicação.

Além de melhorar a solubilidade da substância, estas transformações podem também melhorar sua estabilidade, caracteres organolépticos e prolongar sua ação.

f) Processo de obtenção de Fármacos (rotas de sínteses): 

Os processos de obtenção dos fármacos (rotas de sínteses) e suas propriedades físico-químicas exercem influência na dissolução dos fármacos. Exemplo: O mesmo fármaco produzido por fabricantes diferentes utilizando rotas de síntese diferentes, podem ter propriedades físico químicas diferentes, entre elas a dissolução.

g) Polimorfismo: 

A existência de polimorfismo pode influenciar a biodisponibilidade, na estabilidade química e física do fármaco e ter implicações no desenvolvimento e estabilidade da forma farmacêutica, levando-se em consideração as alterações ocorridas nas características dos cristais.

Polimorfismo é a propriedade que certas substâncias apresentam de cristalizar sob distintas formas cristalinas, quimicamente idênticas, mas com diferentes propriedades físicas (ponto de fusão, solubilidade).

Tal fato decorre das condições empregadas na síntese e purificação da substância, dependendo, por exemplo, do tipo de solvente utilizado e da temperatura da reação.

•        Dois polimorfos de um mesmo fármaco apresentam diferentes estruturas cristalinas e diferentes propriedades como se fossem dois compostos distintos.

•        Deve-se tomar muito cuidado pois essas diferenças manifestam-se enquanto o fármaco está no estado sólido, pois, uma vez obtida a solução as diferentes formas cristalinas não podem mais ser distinguidas.

•        Portanto, podem ser esperadas diferenças na ação do fármaco, em termos farmacológicos e por consequência terapêuticos devido à presença de polimorfos nas formas farmacêuticas sólidas e suspensões.

•        Se no início do desenvolvimento do produto, na especificação da matéria-prima fármaco não constar qual é o polimorfo correto a ser utilizado, pode-se obter um produto com baixa ou sem eficácia terapêutica, devido ao comprometimento da dissolução do fármaco e, consequentemente, de sua biodisponibilidade. 

•        O controle da rota de síntese de substâncias de interesse farmacológico, é de extrema importância e devemos conhecer  o comportamento estereoquímico das moléculas.

O polimorfo menos estável tende a se transformar no polimorfo mais estável (transição polimórfica), o que pode ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compressão utilizado e da redução do tamanho de partículas.

h) Quirais são moléculas de composição química idêntica, mas que não são sobrepostas com sua imagem no espelho.

Grande parte das moléculas biológicas são quirais, sendo isoladas normalmente como um único estereoisômero (Shargel & Yu, 1999).

A maior parte das rotas de síntese empregadas atualmente dá origem a racematos, ou seja, uma mistura de estereoisômeros, pelo fato de serem rotas menos complexas em termos tecnológicos.

Por mais insignificantes que sejam as quantidades destes estereoisomeros estes podem causar atividades biológicas distintas ou diferenças significativas em relação à intensidade da ação farmacológica.

Caro real:

Certa vez estávamos desenvolvendo um genérico em uma importante indústria farmacêutica e recebemos amostras da matéria-prima do fármaco de diversos fabricantes e aprovamos apenas um que atendia as nossas especificações quanto ao tamanho de partículas, maquinabilidade e dissolução.

Solicitamos uma quantidade maior para aumento de escala, entretanto os resultados de dissolução (perfil de dissolução) não reproduziu como o da amostra enviada inicialmente.                                                                                                                                                         Contatamos o fabricante da matéria-prima(fármaco), e ele nos informou que a quantidade que nos foi enviada era de outra fábrica que haviam comprado recentemente e que utilizavam uma rota de síntese diferente da amostra anteriormente enviada da matéria-prima. 

IMPORTANTE :

ANTES DE INICIAR QUALQUER DESENVOLVIMENTO SOLICITE AOS FABRICANTES DE MATÉRIAS-PRIMAS “FÁRMACOS E EXCIPIENTES” PARA QUE FORNEÇAM O DRUG MASTER FILE(DMF),  QUE É UM DOCUMENTO QUE CONTÉM A PARTE NÃO CONFIDENCIAL ROTA DE SÍNTESE, E AS IMPUREZAS.

O IDEAL É QUALIFICAR OS FABRICANTES DE MATÉRIAS-PRIMAS, PARA QUE NÃO OCORRAM PROBLEMAS QUE AFETEM A QUALIDADE, SEGURANÇA E EFICÁCIA DOS MEDICAMENTOS.

i)Tecnologia de fabricação:

 Os processos envolvidos na fabricação dos medicamentos também podem influenciar a dissolução e a biodisponibilidade.

O desenvolvimento de um produto na sua última etapa que chamamos de SEMI – INDUSTRIAL, que corresponde a fabricação de 3 lotes semi-industriais, sendo que cada lote reproduz em uma menor escala o tamanho do lote industrial e seus processos de fabricação.

Faz parte da legislação da ANVISA que seja colocado os resultados de qualificação destes 3 lotes, assim como os resultados de estudo de estabilidade acelerado na documentação para registro do produto.

Qualquer alteração na fórmula ou processo de fabricação do produto já comercializado, novamente os três lotes semi-industriais devem ser fabricados assim como o respectivo estudo de estabilidade acelerado e uma justificativa de alteração de fórmula ou processo de fabricação é enviado para a ANVISA.

Recomendo que seja fabricado 1 lote industrial antes de iniciar o planejamento de vendas e o início de sua produção para vendas, para que possam ter absoluta certeza que seu processo é seguro.

Os 3 lotes semi industriais foram qualificados quanto a qualidade das matérias-primas, máquinas, equipamentos, processos e mão de obra, portanto qualquer alteração quanto a fabricantes de matérias-primas ou de equipamentos e mão de obra e processos nova qualificação deve ser efetuada.

Não se deve fabricar sem ter certeza que os resultados são conformes. Deve-se informar ANVISA, relatando os resultados das mudanças referentes a fórmula e equipamentos.

Reflita se ocorre uma mudança de fabricante da matéria-prima do fármaco e o tamanho e forma dos cristais são diferentes do padronizado, ou tenha polimorfos, ou se o novo equipamento tem características de funcionalidade diferente, ou a mão de obra não é adequadamente treinada e os processos foram modificados sem qualificar.  

O trabalho de Desenvolvimento Farmacotécnico é um dos mais importantes para a indústria farmacêutica, pois é através do desenho do produto e a sua otimização na fábrica que a qualidade, segurança e eficácia do produto é obtida e o que faz destacar a imagem institucional da empresa.

Por este motivo a Empresa deve dar ao Desenvolvimento Farmacotécnico todos os recursos necessários (espaço físico, maquinas e equipamentos e mão de obra), para que um bom trabalho seja realizado.

Reflita se os medicamentos produzidos forem rejeitados ou aprovados com restrições, se reclamações do mercado começarem a aparecer, ou se um lote ou vários tiverem que ser recolhidos do mercado.

Forma Farmacêutica seu perfil de dissolução e sua biodisponibilidade: 

Pelas características já estudadas as formas farmacêuticas sólidas de uso oral apresentam maiores problemas de biodisponibilidade em relação as outras formas farmacêuticas.

Como é de nosso conhecimento a dissolução do fármaco influi na biodisponibilidade, portanto, é importante realizar o teste de dissolução “in vitro” do fármaco a partir da forma farmacêutica.

Perfil de dissolução: É um teste de dissolução “in vitro” onde podemos visualizar como a dissolução ocorre em função do tempo. Esse teste derivou-se do teste de dissolução de um único ponto que consta nas farmacopeias.

O Perfil de Dissolução é uma importante ferramenta utilizada no Desenvolvimento Farmacotécnico para o desenvolvimento de formulações, uma vez que indica diferenças na dissolução em relação ao tempo causadas por fatores ligados ao fármaco, aos excipientes, máquinas equipamentos e à técnica de fabricação empregada. 

 

As farmacopeias descrevem como realizar  o teste de dissolução, caso não encontrem nas farmacopeias, consultem a literatura, e se necessário desenvolvam uma metodologia analítica qualificada e validada para sua forma farmacêutica.

Para obter o perfil de dissolução deve-se realizar várias coletas do meio de dissolução, em tempos estabelecidos, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvido a cada tempo.

 A partir da curva resultante (concentração x tempo) pode-se determinar a cinética do processo de dissolução, bem como calcular diversos parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farmacêutica (tempo para o início do processo de desintegração) e a eficiência de dissolução.

No desenvolvimento de um medicamento genérico na forma farmacêutica sólida, o desenvolvimento farmacotécnico deve buscar reproduzir no produto em desenvolvimento o mesmo perfil de dissolução obtido com o medicamento de referência, adotando como critério de semelhança entre os perfis o fator f2, cujo resultado deverá estar entre 50 e 100 (Liu et al., 1997; Shah et al., 1998).

Importante: Obter a semelhança entre os perfis de dissolução ”in vitro” do produto que está sendo desenvolvido e o produto de referência não garante que os produtos serão bioequivalentes.

O medicamento que está sendo desenvolvido e que é candidato a genérico ou similar, após a realização do seu perfil de dissolução frente ao produto de referência e ter comprovado a sua equivalência farmacêutica apresentando o perfil de dissolução semelhante ao medicamento de referência corre o risco de não passar pelo teste de bioequivalência “in vivo”.

O valor para a execução do teste de bioequivalência é alto, e não se deve correr o risco no investimento para sua execução mesmo que comprovada a equivalência farmacêutica e apresentar perfis de dissolução semelhantes.

Uma boa opção é, aquelas empresas que se interessarem em ter um custo adicional e não arriscarem dispendendo de imediato um alto valor em dinheiro na bioequivalência, realizarem  “teste piloto” de bioequivalência com menor número de voluntários(seis por exemplo) para avaliar o comportamento da formulação que está sendo desenvolvida. (Marques, M.R.C. – Information and Standards Development Department, US Pharmacopoeia – Comunicação pessoal, 2004).

Os resultados com menor número de voluntários sendo satisfatórios, realizam-se os testes de bioequivalência oficiais.

Elaborado por DARCIO CALLIGARIS 

Escrevi uma apostila de Formas Farmacêuticas Sólidas(pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas), onde utilizei em sua elaboração conceitos teóricos e práticos adquiridos durante 40 anos nos departamentos de controle de qualidade, produção e desenvolvimento farmacotécnico​ na Industria Farmacêutica. Está em pdf e corresponde a ​cerca ​de 100 folhas de papel A4 (frente). O valor é R$30,00 Os interessados peço a gentileza de entrarem em contato pelo e-mail: darcio8@gmail.com, ou pelos telefones:(11) 5563-98-63; (11) 99486-23-21.