Excipientes Inovadores na Fabricação de Formas Farmacêuticas Sólidas 

Este artigo analisa as principais considerações na seleção de excipientes durante o desenvolvimento da formulação e seu impacto no desempenho do medicamento acabado.

02 de janeiro de 2015

Por Adeline Siew, PhD

Tecnologia Farmacêutica

Volume 39, Edição 1

Fuse / montego666 / GEOFF KIDD / Getty ImagesAs formulações orais, que formam a maior categoria de formas farmacêuticas, tendem a exigir mais excipientes do que outras preparações. Como resultado, as tendências nas formas de dosagem sólidas orais têm um impacto significativo na demanda de excipiente (1).

Tendências em formas de dosagem sólida oral
Embora o alto número de APIs pouco solúveis continue a ser um desafio na formulação de comprimidos e cápsulas, existe agora uma gama mais ampla de opções disponíveis para essas drogas, observa Paul Titley, diretor de desenvolvimento de negócios da Aesica. . "Abordagens como spray drying, hot-melt extrusion, lipid-based drug delivery e multiparticulate systems estão sendo cada vez mais utilizadas tanto no desenvolvimento de medicamentos como na fabricação de formas farmacêuticas sólidas", observa Anil Kane, PhD, chefe global de formulações da Patheon. .

Randy Wald, pesquisador sênior da Bend Research, parte da Capsugel Dosage Form Solutions, acrescenta que a demanda por formas de dosagem especializadas, como formulações pediátricas / geriátricas, de dissuasão por abuso e de liberação controlada, também cresceu na última década.

"Mais do que nunca, as empresas farmacêuticas estão buscando uma abordagem holística que coloque o paciente no centro de tudo o que faz", diz Verena Garsuch, PhD, farmacêutica e gerente sênior de desenvolvimento de formulações da Hermes Pharma. “Uma pesquisa recente (2) destacou que mais de 50% das pessoas acham difícil engolir os comprimidos sólidos tradicionais. Isso apresenta novas e excitantes oportunidades para melhor atender às necessidades dos consumidores, por exemplo, tornando os produtos farmacêuticos mais fáceis de usar. ”  

“Formas de dosagem como grânulos de desintegração oral (ODGs), comprimidos efervescentes, pastilhas, bebidas instantâneas e comprimidos mastigáveis ​​são especificamente projetados para serem mais fáceis de engolir e oferecer uma experiência mais agradável”, explica Martin Köberle, PhD, gerente sênior de desenvolvimento analítico. Hermes Pharma. "Ao criar medicamentos que as pessoas" querem tomar "em vez de" ter que tomar ", temos a oportunidade de melhorar a adesão ao tratamento, aumentando a diferenciação do produto e o reconhecimento da marca."

O processamento contínuo, QbD e PAT
Wald observa que outra tendência importante tem sido no sentido do processamento contínuo, onde várias operações unitárias contínuas são acopladas em um sistema integrado. “O gênero inclui os processos primários na fabricação de formas de dosagem sólidas orais, tais como mistura direta, granulação úmida e seca, tamponamento / encapsulação e revestimento de filme. Os impulsionadores incluem desenvolvimento simplificado, manufatura mais baixa e mais flexível, produtos de maior qualidade e custos líquidos mais baixos ”, diz Wald. “Além disso, com qualidade por projeto (QbD) e tecnologia analítica de processo (PAT) se tornando mais mainstream, os fabricantes estão colocando ênfase crescente em matérias-primas e controles de processo.”

A adoção do QbD continua a melhorar o desenvolvimento farmacêutico. Garsuch observa que mais empresas estão se afastando dos métodos tradicionais e empíricos para uma abordagem racional e sistemática. “O QbD permite uma abordagem mais robusta e uma tomada de decisão mais precisa, já que se baseia em dados e fatos, em vez de depender de tentativa e erro ou instinto”, comenta Köberle. “A adoção do QbD em todo o setor ainda está em andamento, mas com as autoridades reguladoras exigindo que mais processos atendam aos requisitos do QbD, espera-se que essa tendência continue”.

“Os fabricantes de excipientes estão implementando os conceitos de QbD em seus processos de fabricação para melhorar a qualidade e a consistência dos excipientes. Há também uma melhora na qualidade do ponto de vista de maior pureza e menor impureza nos excipientes ”, aponta Kane.

Seleção de Excipientes: Os excipientes formam a maior parte de uma forma de dosagem sólida e desempenham um papel crucial nas propriedades e no desempenho da formulação acabada, como estabilidade, liberação do fármaco, biodisponibilidade, sabor e textura. Garsuch e Köberle enfatizam que a qualidade do excipiente não é apenas essencial para atender aos requisitos estabelecidos nas farmacopeias, mas também é necessário para criar produtos confiáveis ​​e permitir que o processo de produção prossiga sem impedimentos. "Portanto, é essencial caracterizar e entender seus excipientes da forma mais abrangente possível, incluindo o tamanho e a forma das partículas", observam.

“Principalmente, os excipientes farmacêuticos precisam ser listados pelo GRAS (ou seja, geralmente considerados seguros), ter uma certificação livre de encefalopatia espongiforme bovina (BSE) / encefalopatia espongiforme transmissível (EET), folhas de especificações bem estabelecidas e procedimentos de teste de controle e controle ”, explica Kane. “A principal consideração na seleção de excipientes em formas sólidas de dosagem oral é sua aceitação global. A maioria dos produtos desenvolvidos destina-se a mercados globais e raramente vemos produtos focados em um mercado selecionado. Portanto, matérias-primas, excipientes, formatos de embalagem e requisitos de estabilidade são considerados para depósito global. Além de sua aceitação regulatória global, está a funcionalidade dos excipientes.

Wald acrescenta que a seleção de excipientes precisa levar em conta as propriedades químicas e físicas da API (por exemplo, solubilidade, permeabilidade, estabilidade química, propriedades das partículas e forma física); forma de dosagem; e preferências ou restrições do processo de fabricação. “Também é importante considerar o desempenho farmacocinético requerido (especialmente o perfil de absorção e os alvos plasmáticos necessários, conforme previsto na modelagem farmacocinética-farmacodinâmica) e os excipientes funcionais usados ​​para absorção aprimorada, liberação controlada ou modificada, estabilidade química, mascaramento de sabor, ou viabilidade comercial do processo de manufatura ”continua Wald.

O papel do excipiente é uma consideração chave, de acordo com Titley. “Por exemplo, você perguntaria: o que esperamos que esse excipiente consiga? Nós entendemos as diferenças entre os vários graus? Estamos a usá-lo da maneira correta? Qual peso precisaremos por forma de dosagem - é muito alto para o tamanho do alvo? ”No entanto, a familiaridade é também um dos fatores na seleção de excipientes, aponta Titley. “O farmacêutico ou cientista de formulação considerará, já usamos este excipiente antes; é no nosso banco de dados; o gerente de garantia de qualidade aprovou a fonte? ”

"Outros fatores, como variação de lote para lote, limitações de estoque e flutuações de preço, também podem ter um impacto no fornecimento de excipientes confiáveis ​​e bem caracterizados", observa Köberle. "Nestes casos, é essencial saber se os excipientes que você seleciona terão o desempenho esperado, continuarão disponíveis de maneira confiável e se podem ser facilmente substituídos em caso de necessidade."

Garsuch explica que adotar uma abordagem de QbD para selecionar excipientes envolve um processo racional e sistemático que avalia esses fatores de risco. Muitas vezes, essa abordagem inclui a realização de estudos de compatibilidade ou a aplicação de abordagens de projeto de experimento (DoE) para coletar os dados necessários para entender melhor como os excipientes irão desempenhar durante o desenvolvimento e a fabricação da formulação. “Se as empresas farmacêuticas não prestarem muita atenção à qualidade do excipiente, elas correm o risco de criar produtos que estão fora das especificações. Isso pode levar ao tempo de inatividade da fabricação, escassez de suprimento, aumento de custos e danos às relações comerciais estabelecidas ”, diz Garsuch.