SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS EM FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS.




Os termos liberação prolongada, lenta ou sustentada são aplicados às formas farmacêuticas desenvolvidas para liberarem o fármaco gradualmente, mantendo a concentração plasmática em níveis terapêuticos por período de tempo prolongado, com a vantagem de requerem administrações menos frequentes se comparadas às convencionais, aumentando a adesão do paciente ao tratamento.

Também reduzem as oscilações na concentração sanguínea do fármaco, evitando níveis sub-terapêuticos ou tóxicos).

Uma maior quantidade de formas farmacêuticas sólidas (pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas) estão disponíveis no mercado e destinam-se a liberar o fármaco no organismo de modo que ele seja absorvido rapidamente e completamente, enquanto, uma menor quantidade de outras formas farmacêuticas sólidas deve liberar o fármaco lentamente para que a ação farmacológica seja prolongada.

As formas farmacêuticas sólidas que liberam o fármaco lentamente para que a ação farmacológica seja prolongada, apresentam diferentes classificações conforme a tecnologia utilizada em seu desenvolvimento e fabricação: liberação sustentada, liberação controlada, liberação prolongada (estendida), liberação programada, liberação por tempo ou a liberação contínua, retardada e entérica.

Liberação prolongada, significa a liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica ou um sistema de liberação durante um período prolongado.

“Sistema de liberação do fármaco”, refere-se a tecnologia utilizada para levar o medicamento a um local determinado no organismo onde o fármaco deve ser liberado e absorvido (seringa, sistemas transdérmicos)

Liberação controlada, significa que a velocidade de liberação do fármaco é controlada com a maior precisão do que a liberação prolongada.

  

Vantagens do controle de liberação dos fármacos:

a) Redução das flutuações da concentração do fármaco.                                                                                                                                                                

b) Redução na frequência da dose e maior conveniência e cooperação do paciente (maior adesão):

Liberam mais de uma dose do medicamento em um determinado intervalo de tempo, sendo assim são ingeridos com menor frequência.

Exemplo: ao invés de ingerir dois comprimidos ingere apenas um. Os pacientes que ingerem uma a duas unidades por dia de comprimidos de ação prolongada tem menor probabilidade de esquecer de ingerir do que quando ingerem o medicamento três a quatro vezes por dia.

É mais fácil para o paciente com doenças crônicas que ingere medicação diurna e noturnamente, pois os números de doses são reduzidos, e não é necessário tomar uma dose do medicamento no meio da noite.

c) Redução dos efeitos colaterais:

Se o processo de obtenção da liberação foi devidamente controlado lote a lote, raramente ocorrerá picos de concentração do fármaco no sangue superiores a variação terapêutica do medicamento, e também na variação tóxica. Os efeitos colaterais são verificados com menor frequência.

d) Custo/benefício:

 O custo inicial é mais elevado do que as formas farmacêuticas de liberação imediata.

O benefício é que o custo médio do tratamento em períodos prolongados pode ser reduzido.

Com a menor frequência das doses, o benefício terapêutico ampliado com reduzidos efeitos colaterais, o tempo dispensado pelos profissionais de saúde no atendimento, administração e monitorização dos pacientes fica reduzido.

Muitas doenças como por exemplo a tuberculose poderão ser diminuídas devido a maior adesão pelo paciente ao tratamento.  

Algumas formas farmacêuticas sólidas orais liberam sequencialmente duas doses completas em uma única unidade medicamentosa possibilitando que o paciente fique sob a ação do medicamento por períodos maiores quando comparado a forma convencional de uma única dose. 

São chamados de comprimidos ou cápsulas de ação repetitiva.

A fabricação de formas farmacêuticas sólidas orais de ação prolongada, requer uma tecnologia rígida no que se refere ao controle de liberação do fármaco, não pode existir falhas pois caso ocorram se transformam em grande risco a saúde.

A maioria das formas farmacêuticas de liberação prolongada são desenvolvidas e fabricadas de tal forma que a administração de uma só unidade de dose libere imediatamente uma quantidade de fármaco que prontamente produz o efeito terapêutico desejado, e em sequência a liberação gradual e contínua de quantidades adicionais de fármaco para manter o nível de efeito terapêutico durante o período prolongado definido, em geral 8 a 12 horas.

Durante o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas orais de ação prolongada deve ser realizado um planejamento baseado nas características físicas, químicas e biológicas de cada fármaco, pois para manter o nível de fármaco constante no organismo ele deve ser liberado na velocidade que substitua a quantidade de fármaco metabolizado e excretado, sendo que para cada fármaco esta quantidade é individualizada.

Portanto, o que pode ser uma forma farmacêutica efetiva para um fármaco, pode não ser para outro.

Os fármacos que melhor se adaptam as formas farmacêutica sólidas orais de ação prolongada têm as seguintes características:

•        Não tem velocidades muito lentas nem muito rápidas de absorção e excreção: Se a velocidade for lenta não necessita ser de ação prolongada, se a velocidade for rápida as doses devem ser grandes, isto é inaceitável.

•        São uniformemente absorvidos no trato gastrointestinal: não ocorre flutuação na liberação e absorção no trato gastro-intestinal.

•        São administrados em doses relativamente pequenas:

 Se as doses únicas forem grandes a dose unitária para manter o nível terapêutico no sangue teria que ser muito grande e provavelmente o paciente não conseguiria engolir a forma farmacêutica.

•        São usados no tratamento das condições crônicas:

Exigem menor controle clínico da dose do que os exigidos para os medicamentos de condições agudas.

Diversas tecnologias podem ser empregadas para promover a liberação gradual de um fármaco veiculado em uma forma farmacêutica sólida oral, e seleção do método mais adequado depende de fatores como custo, perfil de liberação desejado, propriedades do fármaco, excipientes e outros.

As tecnologias utilizadas na obtenção de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada e aspectos tecnológicos e biofarmacotécnicos são:

- Sistemas monolíticos

- Sistemas multiparticulados.

Nos sistemas monolíticos, a unidade funcional de liberação é única (formas farmacêuticas: grânulos, microgrânulos, pelletes comprimidos e cápsulas) e a dose não está dividida, isto é, ela faz parte de uma unidade.

Os sistemas multiparticulados contêm o fármaco dividido em várias subunidades funcionais de liberação, que podem ser as formas farmacêuticas: grânulos, pelletes (aglomerados de partículas sólidas com formato esférico) ou mini comprimidos (comprimidos com diâmetro inferior a 3 mm), essas subunidades, são veiculadas em cápsulas gelatinosas duras e em comprimidos (nesse caso, as subunidades são misturadas a excipientes e submetidas à compressão), que desintegram rapidamente após a administração, liberando as mesmas no trato gastrointestinal.

Existe grande interesse nos sistemas multiparticuladas, devido as vantagens tecnológicas e farmacológicas que apresentam sobre as monolíticas, como segue:

- O revestimento permite a modulação (regular a liberação), proteção (isolamento) de fármacos incompatíveis, coloração elegante dos grânulos, microgrânulos e mini comprimidos e tornando fácil a identificação e a obtenção de dosagens diferentes para o mesmo produto. 

As diferentes dosagens são obtidas apenas pela modificação da proporção existentes entre as partículas com e sem fármaco, não havendo necessidade de se proceder alterações na fórmula.

Obtenção de sistemas multiparticulados : As subunidades da forma farmacêutica multiparticuladas apresentam diferentes tamanhos e formas e podem ser produzidas por uma variedade de processos, dentre os quais podem ser destacados a granulação e o revestimento em leito fluidizado, a extrusão/esferonização e a compressão.

Vantagens:

- Menor risco de irritação da mucosa do trato gastro-intestinal: As formas farmacêuticas dispersam-se ao longo do trato gastro-intestinal evitando a liberação concentrada do fármaco em uma pequena área, reduzindo também o risco de lesão da mucosa por fármacos irritantes.

- Menor risco de “dose dumping”:  menor probabilidade de ocorrência de liberação rápida do fármaco a partir de uma forma farmacêutica sólida oral de liberação prolongada, em função de um defeito que pode ocorrer no medicamento, por exemplo, em decorrência do rompimento de um revestimento de um comprimido gastroresistente.

Nos sistemas multiparticulados, a possibilidade de haver esse tipo de falha é muito baixa, uma vez que a dose se encontra dividida em muitas subunidades e é bastante improvável que o defeito ocorra em todas elas, causando uma liberação significativamente maior que a desejada, mas tal fato não justifica a falta de homogeneidade e controles durante o revestimento nas subunidades. 

Tecnologias: As tecnologias disponíveis para sustentar a liberação de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas de liberação oral, são os sistemas matriciais e reservatório ou osmóticos.

 Independente do sistema e do tipo de forma farmacêutica, o uso de excipientes específicos se faz necessário. Esses excipientes são específicos e geralmente são polímeros com características e propriedades especiais, tais como: capacidade de formação de estruturas (matrizes ou membranas) microporosas/semipermeáveis, capacidade de intumescimento (expansão) em contato com a água e capacidade de complexação com fármacos.

Exemplos :

a) Matrizes com excipientes hidrofílicos: Hipromelose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma xantana, alginato de sódio, polióxido de etileno, copolímeros do ácido acrílico.

b) Matrizes com excipientes insolúveis (hidrofóbicos ou inertes): Cera de carnaúba, cera de abelha, parafina, polietileno, etilcelulose, cloreto de polivinila, copolímero do metacrilato de amônio.

c) Reservatório: Copolímero de metilmetacrilato, copolímero de etilacrilato, copolímero de metacrilato de amônio, etilcelulose.

d) Bomba Osmótica: Acetato de celulose, poliuretano, etilcelulose, peróxido de etileno. 

Tecnologias utilizadas para prolongar a liberação de fármacos:

 Sistemas matriciais:

As matrizes são soluções ou dispersões de um fármaco em uma ou mais substâncias capazes de modular (regular) a sua liberação, geralmente polímeros de natureza hidrofílica ou inerte.

 Essas matrizes podem ser elaboradas sob as formas farmacêuticas de comprimidos, cápsulas, grânulos, pellets ou mini comprimidos.

Nos sistemas matriciais, a liberação do fármaco pode envolver processos de intumescimento do polímero, difusão e erosão da matriz. Em alguns casos, o fármaco pode estar ligado quimicamente à cadeia polimérica e ser liberado pela quebra hidrolítica ou enzimática dessa ligação.

Nas matrizes hidrofílicas, a liberação é regulada pelos processos de intumescimento, difusão e erosão.

Um ou mais desses processos podem regular a liberação em uma mesma forma farmacêutica sólida oral, dependendo do tipo de polímero empregado e das propriedades físico-químicas do fármaco. 

Quando a forma farmacêutica entra em contato com os fluidos gastrintestinais, o polímero na sua superfície é hidratado e intumesce, formando uma camada gelificada. A camada gelificada é posteriormente dissolvida, promovendo a erosão do comprimido. Outras camadas de gel são formadas e dissolvidas sucessivamente na superfície da forma farmacêutica.

 O fármaco é liberado por difusão através dessas camadas gelificadas e/ou erosão da matriz.

Nas matrizes insolúveis, constituídas por ceras (matrizes hidrofóbicas) ou polímeros insolúveis em água (matrizes inertes), o fármaco é liberado essencialmente por difusão (para matrizes hidrofóbicas, pode haver um mecanismo de erosão associado).

 Em decorrência de sua insolubilidade, a matriz ou parte dela pode ser eliminada nas fezes, mas isso não significa que não houve liberação total do fármaco no tratogastro-intestinal.

Sistemas reservatório e Hidrocoloidal:

 Nestes sistemas, um reservatório (núcleo) contendo o fármaco é revestido por uma membrana polimérica. O núcleo pode ser um comprimido, um grânulo, um pellet ou um mini comprimido. O fármaco é liberado por difusão através da membrana de revestimento, que pode ser microporosa ou não.

 Quando uma membrana não porosa é utilizada, a liberação é governada pela difusão da substância ativa através do polímero e, assim, pode ser modulada pela seleção de um polímero no qual ela apresente a difusividade adequada. No caso de membranas microporosas, a difusão do fármaco no meio que estiver preenchendo os poros (fluidos gastro-intestinais) determinará o processo de liberação.

Outra forma de se obter liberação prolongada mediante o uso de um sistema de reservatório neste caso pode chamar-se também de sistema hidrocoloidal é preparar uma forma farmacêutica solida oral que contenha camadas alternadas de ativo e de um polímero hidrossolúvel.

O fármaco será liberado gradualmente à medida que cada camada de polímero dissolver, sendo que a velocidade do processo estará condicionada pela velocidade de dissolução do filme polimérico e dependerá da sua espessura e do tipo de polímero empregado.

Bombas osmóticas: São sistemas que utilizam pressão osmótica para modular (regular) a liberação do fármaco.

A forma farmacêutica é constituída por um núcleo (comprimido, cápsula gelatinosa dura ou mole) revestido com uma membrana semipermeável, é uma bomba osmótica composta por um núcleo (comprimido) e um revestimento semipermeável que possui um orifício feito a laser para a saída do fármaco.

O comprimido revestido funciona sob os princípios da pressão osmótica, o núcleo contém um agente osmótico, que pode ser o fármaco ou outro material, a membrana semipermeável permite a entrada do fluido gastro-intestinal dissolvendo o fármaco.

O Orós é um sistema oral sofisticado de liberação de fármacos, funciona como uma bomba osmótica no qual a velocidade de liberação pode ser controlada alterando-se a área superficial, a espessura ou a natureza da membrana e/ou alterando-se o diâmetro do orifício de liberação. 

Alguns sistemas osmóticos possuem dois compartimentos: um contém o fármaco e outro um polímero hidrofílico (agente osmótico). Quando o solvente penetra na forma farmacêutica, o polímero é hidratado e intumesce, impulsionando o fármaco junto com o solvente para fora, através do orifício no revestimento. Esses sistemas são chamados de sistema osmótico ORÓS “pushpull”.

O sistema Modas ( Multidirectional Osmotic Drug Absorption Sistem(Sistema Multidirecional de Absorção Osmótica de Fármacos) é um dispositivo osmótico que libera o fármaco solubilizado através de uma membrana permeável fixa, projetada de modo a admitir umidade e excretar o fármaco solúvel através da mesma membrana em pressão constante. O fármaco sai por toda área superficial do comprimido em velocidade constante.

Formas farmacêuticas sólidas orais de Ação Repetitiva:

Alguns comprimidos permitem a liberação de duas doses de fármaco com a ingestão de um único comprimido, eliminando a administração mais frequente.

Eles são preparados de modo a liberar uma dose inicial do fármaco pela superfície do comprimido e uma segunda dose a partir de um núcleo interno isolado da camada externa por uma barreira de revestimento de permeabilidade lenta. Em geral, a barreira de revestimento é penetrada e o fármaco do núcleo é exposto aos fluidos do trato gastrointestinal mais ou menos 4 a 6 horas após a deglutição do comprimido.

Como ocorre com as formas farmacêuticas de ação prolongada as formas de ação repetitiva são mais adequadas para os fármacos de baixa dosagem empregados nas condições crônicas e para os que têm padrões regulares de absorção com altas velocidades de absorção e excreção.

Formas farmacêuticas solidas orais de Ação Tardia (Retardada)

A liberação do fármaco da forma farmacêutica pode ser retardada, por alguns motivos, até que atinja o meio intestinal, entre eles o fármaco:

- Pode ser destruído pelo meio ácido do suco gástrico.

- Ser irritante ao revestimento estomacal, ou causar náuseas.

- Ser melhor absorvido no intestino do que no estômago.

As formas farmacêuticas solidas orais com revestimentos que não desintegram no estômago, mas que desintegram no intestino são denominados gastroresistentes, ou com revestimento entérico.

O revestimento pode ser composto por um material que resiste a ação do suco gástrico, depende do pH do meio intestinal para se romper ou de material que devido à umidade sofre erosão no tempo necessário para que a forma farmacêutica sólida oral atinja os intestinos.

Outros tipos de revestimento podem ser rompidos devido a ação hidrolítica de certas enzimas intestinais.

Formas farmacêuticas solidas orais de liberação programada com formação de complexos:

Certos fármacos solúveis no trato gastrointestinal associados a substâncias químicas formando complexos que dependendo do pH dos fluídos gastrointestinais diminui a solubilidade promovendo sua liberação programada.

Temos ainda outras formas farmacêuticas solidas orais de liberação programada como resinas com permuta de íons e lipossomas.

Podemos chamar as formas farmacêuticas sólidas orais de ação prolongada de formas farmacêuticas especiais devido a tecnologia sofisticada envolvida.

No seu desenvolvimento estas requerem um minucioso planejamento no desenho da fórmula e escolha dos processos de obtenção, qualificação dos processos e validação do produto, fabricação, embalagem transporte e estocagem, as vantagens, desvantagens, custos de materiais e fabricação devem ser levados em conta, tudo deve ser contabilizado para uma acertada decisão e garantir a qualidade, segurança e eficácia do medicamento. 

Nas embalagens de distribuição das formas farmacêuticas sólidas de orais de ação prolongada existentes no mercado constam as siglas (XR, SR, AP, CR, etc) que são colocadas logo após seus nomes comerciais ou genéricos. Na minha opinião deveriam padronizar estas siglas para o tipo de ação prolongada.

Recomendo aos farmacêuticos que atuam em farmácias de dispensação para quando observarem na prescrição médica estas siglas, que procurem ler a bula para melhor orientar o paciente, além de alertá-lo de que todas as apresentações referentes à liberação prolongada ou retardada não podem ser mastigadas ou esmagadas, dissolvidas ou divididas pois sua estrutura de liberação será destruída e sua finalidade completamente perdida. 

Exemplo: comprimidos revestidos no qual o revestimento tem a função de proteger do suco gástrico, ou garantir sua liberação controlada, nunca devem ser partidos ao meio.

Exemplos de Formas Farmacêuticas de ação prolongada:

•        Anafranil® SR Novartis Cloridrato de clomipramina 75 mg Comprimidos  

                                                                                 

A dose diária de 75 mg, administrada tanto como 1 drágea de Anafranil® 25 mg três vezes ao dia, ou como 1 comprimido de Anafranil® SR 75 mg uma vez ao dia, produz concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steadystate) entre 20 a 175 ng/mL.

•        Adalat® Retard Bayer Nifedipino 10 e 20 mg Comprimidos, liberação retardada. O nifedipino é absorvido rapidamente e quase completamente após administração oral. A disponibilidade sistêmica de nifedipino administrado oralmente é de 45 – 56%, devido ao efeito de primeira passagem. Atingem-se as concentrações séricas e plasmáticas máximas em 1,5 a 4,2 h com Adalat^® retard 20 mg.

•         Adalat® Oros Bayer Nifedipino 20, 30 e 60 mg comprimidos.

•        Biofenac® LP Aché Diclofenaco sódico 100 mg Cápsulas contendo microgrânulos .

A ação de Biofenac LP inicia-se aproximadamente meia hora após sua ingestão, prolongando-se por 24 horas, graças ao sistema de cápsulas com microgrânulo de liberação programada (LP).​ BIOFENAC LP é particularmente adequado para pacientes cujo quadro clínico necessite de doses diárias de 100 mg. A possibilidade de prescrever o medicamento em dose única diária simplifica consideravelmente o tratamento em longo prazo e ajuda a evitar a possibilidade de erros na dosagem.

•        Cardizem® CD Boehringer Ingelheim Cloridrato de diltiazem 180 e 240 mg Cápsulas contendo microgranulos.

A vantagem de CARDIZEM CD em relação aos medicamentos semelhantes é que seu efeito ocorre de forma gradual e isso o torna mais bem tolerado. O efeito se inicia cerca de 3 horas após ser tomado.

•        Diamicron® MR Servier Gliclazida 30 mg Comprimidos Propriedades Farmacocinética: Após a administração de DIAMICRON MR, as concentrações plasmáticas aumentam progressivamente até a 6ª hora, evoluindo para a forma de platô entre a 6ª e a 12ª hora. A meia-vida de eliminação da gliclazida é de aproximadamente 16 horas (entre 12 e 20 horas).

  A tomada única diária de DIAMICRON MR permite a manutenção de uma concentração plasmática eficaz da gliclazida durante 24 horas.

  

•        Lescol® XL Novartis Fluvastatina sódica 80 mg Comprimido  

 Farmacocinética:                                                                                                                                                                                           

Absorção: A fluvastatina é absorvida rápida e completamente (98%) após administração oral de uma solução em voluntários em jejum. Após a administração oral de LESCOL XL, e em comparação com as cápsulas, a proporção da taxa de absorção da fluvastatina é quase 60% mais lenta, enquanto o tempo médio da permanência da fluvastatina é aumentado em aproximadamente 4 horas. Em indivíduos alimentados, o fármaco é absorvido em velocidade reduzida.

•        Efexor® XR Wyeth Cloridrato de venlafaxina 75 ou 150 mg Cápsulas contendo microgranulos, Tempo estimado para início da ação terapêutica de é de 3 a 4 dias, liberação controlada.

Flodin® Duo Zodiac Diclofenaco sódico 150 mg Comprimidos       

Biodisponibilidade:
Libera-se rapidamente 25 mg do princípio ativo no estômago enquanto que os 125 mg restantes são liberados de forma contínua na passagem intestinal e reabsorvidos no duodeno. Inicialmente chega-se a uma rápida concentração plasmática da substância ativa (Tmáx aproximadamente de 1 hora) com o qual, com aproximadamente 300 ng/mL não se alcança valores de Cmáx extraordinariamente elevados. No entanto, a formulação especial permite alcançar níveis de ação terapêutica ao redor de 100 ng/mL mesmo depois de 24 horas.

•        Polaramine Reptabs, Schering-Plough Maleato de dexclorfeniramina 6 mg Drágeas  

  Cada drágea de POLARAMINE Repetabs contém 6 mg de maleato de dexclorfeniramina, distribuído em duas camadas: 3 mg na camada externa, e rápida  absorção e pronto efeito, e 3 mg no núcleo central para prolongamento e manutenção da ação.

•        Tegretol® CR Divitabs Novartis Carbamazepina 200 e 400 mg Comprimidos.

Ao se administrar os comprimidos de Tegretol CR DIVITABS, unitária e repetidamente, estes apresentam picos de concentração da substância ativa 25% mais baixo no plasma do que os comprimidos convencionais, sendo que estes picos são atingidos em 24 horas. Os comprimidos CR DIVITABS promovem redução do índice de flutuação estatisticamente significativa, mas não uma redução significativa na Cmín no steady-state (estado de equilíbrio).
A flutuação das concentrações plasmáticas com um regime posológico de duas administrações diárias é baixa. A biodisponibilidade para os comprimidos CR DIVITABS é cerca de 15% mais baixa do que a de outras formas farmacêuticas orais.

•        Rebaten® LA EMS Sigma Pharma Cloridrato de propranolol 80 e 160 mg Cápsulas contendo microgranulos.

Rebaten® LA contém cloridrato de propranolol sob a forma de cápsulas de liberação prolongada para administração em uma única dose diária. Deve-se tomar cuidado para assegurar a eficácia terapêutica desejada naqueles pacientes que faziam uso de propranolol comprimidos e estão mudando para Rebaten® LA. A relação 1mg para 1mg não deve ser considerada quando da substituição de propranolol comprimidos para Rebaten® LA.

 Rebaten® LA apresenta características farmacocinéticas diferentes, produzindo níveis séricos mais baixos. Pode haver necessidade de uma reavaliação da posologia de forma a garantir a eficácia terapêutica, especialmente próxima do final do período de 24 horas.

•        Voltaren® SR 75 Novartis Diclofenaco sódico 75 mg Comprimido                              

  Farmacocinética -       

     Absorção Baseado na recuperação na urina do diclofenaco e seus metabólitos hidroxilados, a quantidade de diclofenaco liberada e absorvida a partir dos comprimidos de desintegração lenta é a mesma em relação aos comprimidos gastrorresistentes. 

      

     Entretanto, a disponibilidade sistêmica do diclofenaco a partir dos comprimidos de desintegração lenta é, em média, cerca de 82% da disponibilidade sistêmica atingida a partir de uma dose equivalente na forma farmacêutica comprimidos gastrorresistentes (possivelmente devido ao metabolismo de primeira passagem).

 Como resultado da liberação mais lenta do ativo a partir dos comprimidos de desintegração lenta, os picos de concentrações plasmáticas atingidos são menores que os observados após administração dos comprimidos gastrorresistentes.

Os picos médios das concentrações plasmáticas de 0,4 mg/mL (1,25 mcmol/L) são atingidos em média 4 horas após a ingestão de um comprimido de desintegração lenta de 75 mg. Alimentos não têm influência clinicamente relevante na absorção e na disponibilidade sistêmica de Voltaren® SR. Por outro lado, concentrações plasmáticas médias de 40 nmol/L podem ser registradas 16 horas após a administração de Voltaren® SR.

•        Voltaflex® AP EMS Sigma Pharma

Todas as apresentações referentes à liberação prolongada não podem ser mastigadas ou esmagadas, dissolvidas ou divididas pois sua estrutura será destruída e sua finalidade completamente perdida. No caso de comprimidos revestidos no qual o revestimento tem a função de proteger do suco gástrico, ou garantir sua liberação controlada, nunca devem ser partidos ao meio.

Escrevi uma apostila de Formas Farmacêuticas Sólidas(pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas), onde utilizei em sua elaboração conceitos teóricos e práticos adquiridos durante 40 anos nos departamentos de controle de qualidade, produção e desenvolvimento farmacotécnico​ na Industria Farmacêutica. Está em pdf e corresponde a ​cerca ​de 100 folhas de papel A4 (frente). O valor é R$30,00 Os interessados peço a gentileza de entrarem em contato pelo e-mail: darcio8@gmail.com, ou pelos telefones:(11) 5563-98-63; (11) 99486-23-21.