Visão geral da funcionalidade adicionada de excipientes coprocessados ​​para comprimidos orodispersíveis

Visão geral da funcionalidade adicionada de excipientes coprocessados ​​para comprimidos orodispersíveis

Os comprimidos de desintegração oral são uma tendência emergente no novo sistema de administração de medicamentos e têm recebido uma demanda cada vez maior durante as últimas décadas. Os comprimidos de desintegração oral ODTs são a forma de dosagem que se desintegrará na boca em segundos sem necessidade de água. Este tipo de propriedade na forma de dosagem pode ser obtido pela adição de diferentes variedades de excipientes. Mas o número de cargas / aglutinantes /desintegrantes que podem ser usados ​​para formulações ODT é limitado porque esses excipientes a granel precisam atender a requisitos especiais, como ser solúvel em água, sabor agradável, sensação na boca, doçura e rápida dispersibilidade. Nos últimos anos, os cientistas de formulação de medicamentos reconheceram que os excipientes de componente único nem sempre fornecem o desempenho necessário para permitir que certos ingredientes farmacêuticos ativos sejam formulados ou fabricados adequadamente.

Novas combinações de excipientes existentes são uma opção interessante para melhorar a funcionalidade do excipiente atualmente. Nos excipientes , o manitol é usado como diluente, mas agora está disponível um manitol modificado diário que fornece fluxo extenso, compressão e dispersibilidade rápida ao comprimido, por exemplo, como Orocel, Mannogem EZ e Pearlitol SD 200 . O presente artigo de revisão está preparado para dar uma olhada no desenvolvimento recente na tecnologia de excipientes e nas abordagens envolvidas no desenvolvimento de tais excipientes. Enfatiza os diferentes exemplos de materiais adicionados de funcionalidade, também chamados de excipientes coprocessados ​​multifuncionais disponíveis no mercado, como Ludiflash , Pharmburst e F-MELT .

Introdução

Os comprimidos de desintegração oral (ODTs) têm sido referidos como comprimidos de fusão rápida, comprimidos orodispersíveis, formas de dosagem de desintegração rápida, entre outros, e esses termos são frequentemente usados ​​de forma intercambiável. Em 1998, os ODTs foram classificados como uma nova forma de dosagem pelo Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e definidos como: “forma de dosagem sólida contendo substâncias medicinais que se desintegra rapidamente, geralmente dentro de um questão de segundos, quando colocados sobre a língua.”

Um documento de orientação para a indústria publicado pela FDA em 2008 descreve ainda um ODT como uma forma de dosagem que pode ser administrada com ou sem água 1  e se desintegra em 30 segundos. com base no método de teste de desintegração da Farmacopeia dos Estados Unidos ou alternativa. Embora arbitrário, o critério de 30 seg. o tempo de desintegração, bem como um peso do comprimido não superior a 500 mg, destinam-se a diferenciar os ODTs dos comprimidos mastigáveis ​​e comprimidos convencionais 2 .

Os desintegrantes são agentes adicionados ao comprimido e algumas formulações encapsuladas para promover a quebra do comprimido e cápsula "lesmas" em fragmentos menores em um ambiente aquoso, aumentando a área de superfície disponível e promovendo uma liberação mais rápida do fármaco. Eles promovem a penetração de umidade e dispersão da matriz do comprimido. A via oral de administração de drogas é talvez a via mais atraente para a entrega de drogas. Das várias formas de dosagem administradas por via oral, o comprimido é uma das formas de dosagem mais preferidas devido à sua facilidade de fabricação, conveniência na administração, dosagem precisa, estabilidade em comparação com líquidos oraise porque é mais inviolável do que as cápsulas. O trato gastrointestinal fornece líquido suficiente para facilitar a desintegração da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco. A grande área de superfície da mucosa gástrica favorece a absorção do fármaco. Portanto, a via oral continua a ser a via mais atraente para a entrega de drogas, apesar dos avanços feitos nos novos sistemas de entrega de drogas. Os comprimidos de desintegração rápida receberam muita atenção nos últimos anos, pois são preferidos por pacientes pediátricos e geriátricos.

Além disso, a dissolução do fármaco é facilitada pela rápida desintegração dos comprimidos. A maneira mais simples de obter uma desintegração rápida é usar um superdesintegrante junto com diluentes adequados. Superdesintegrantes como croscarmelose sódica , crospovidona e glicolato de amido sódicosão freqüentemente usados ​​em formulações de comprimidos para melhorar a taxa e a extensão da desintegração do comprimido e, assim, aumentar a taxa de dissolução do fármaco. A administração de comprimidos orais a pacientes é um problema significativo e tornou-se objeto de atenção pública. O problema pode ser resolvido pela criação de formas orais de rápida dispersão ou dissolução, que não requerem água para ajudar na deglutição. Entre os vários métodos para projetar uma forma de dosagem de ODT, o uso de excipientes funcionais coprocessados ​​personalizados para o desenvolvimento de ODT é uma opção atraente para alcançar um design de produto ideal com bom desempenho de fabricação.

Esses excipientes coprocessados ​​são predominantemente baseados em polióis (manitol, xilitol , sorbitol , etc.) ou carboidratos, em combinação com desintegrantes e, em alguns casos, com aglutinantes, dióxido de silício e materiais inorgânicos. A combinação é projetada para modificar fisicamente suas propriedades de uma maneira não alcançável por simples mistura física e sem alteração química significativa. No geral, esses excipientes coprocessados ​​afirmam ter propriedades físico-mecânicas aprimoradas (por exemplo, sensação agradável na boca, baixa higroscopicidade, melhor fluxo e compactabilidade) para suportar o processamento, particularmente por compressão direta em prensas de comprimidos convencionais para fabricar ODTs mais duros e menos friáveis ​​sem comprometer tempos de desintegração2 .

O Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos (IPEC) define excipiente como “Substâncias, além do API em forma de dosagem finalizada, que foram adequadamente avaliadas quanto à segurança e incluídas em um sistema de administração de medicamentos para auxiliar no processamento ou na fabricação, proteger, apoiar, aumentar a estabilidade, biodisponibilidade ou aceitabilidade do paciente, auxiliar na identificação do produto ou melhorar quaisquer outros atributos da segurança e eficácia geral do sistema de administração de drogas durante o armazenamento ou uso”.

Tabela 1: Excipientes coprocessados ​​comercializados para comprimidos orodispersíveis³

Nome Comercial	Composição	Fabricante	País
Pearlitol 200 SD	Manitol (80%) e Amido (20%)	roquete	China
F-Melt Tipo C a	Carboidratos, desintegrantes e inorgânicos	Fuji Chemicals	Japão
Ludiflash	Manitol, Kollidon CLSF , Kollicoat SR 30D	BASF	Alemanha
Ludipress	Lactose, Kollidon 30 , Kollidon CL	BASF	Alemanha
MicroceLac	MCC , Lactose	Meggle	Alemanha
PharmatoseDCL 40	Beta-lactose, lactitol	Detran Veghel	Holanda
Starcap 1500	Amido de milho, Amido pré-gelatinizado	Colorcon	goa
Star Lac	Lactose, amido de milho	roquete	China
Pearlitol Flash	Manitol (80%) e amido (20%)	roquete	China
Glucidex TI	Maltodextrina e xarope de glucose seco	roquete	China
Pharmaburst XP-500	Poliol e desintegrante	SPI Pharma	EUA
Mannogem EZ	Manitol seco por spray	SPI Pharma	EUA
Advantose TM  100	Carboidrato seco por pulverização	SPI Pharma	EUA
Parteck ODT	D-manitol e croscarmelose sódica	Merck	EUA
Trealose P, Trealose G	Trealose em pó ou grânulos	Asahi-Kasei	Japão
GalenIQ TM 720 e 721 a	isomalte	BENEO -Palatinit	Alemanha
Avicel HFE 102	MCC, Manitol	FMC Biopolímero	EUA
Barcroft CS 90	Carbonato de cálcio, amido	Polióis SPI	França
Barcroft Premix St	Al2(OH)3,Mg2(OH)3 e Sorbitol	Polióis SPI	França
Carbofarma GM11	Carbonato de Cálcio, Maltodextrina	Resinas Industriais	Argentina
Destab 90	Sulfato de Cálcio, Amido	Desmo Chemical Co.	EUA

Leia mais

Sanjay S. Patel, Siddhi V. Shah. Visão geral sobre a funcionalidade adicionada de excipientes coprocessados ​​para comprimidos orodispersíveis. Jornal Asiático de Pesquisa Farmacêutica 2022; 12(4):323-4. doi: 10.52711/2231-5691.2022.00052

 

Diluição de tensoativos altamente ativos

Fonte: Silverson Machines, Inc.

Por Matt Smith

Surfactantes como o Sodium Laureth Sulphate (SLES) são amplamente utilizados em xampus, banhos de espuma, detergentes líquidos e outros produtos de limpeza, e são tradicionalmente fornecidos e usados ​​em uma concentração de 25-28%.

Também estão disponíveis surfactantes “Altamente Ativos” com uma concentração de 65-70%, oferecendo economia nos custos de transporte e armazenamento.

Eles também são mais resistentes ao ataque microbiológico e contêm menos impurezas.

O processo

A diluição de 70% de tensoativos pode ser feita em batelada ou continuamente, desde que observadas duas regras:

• O concentrado é adicionado à água, NUNCA o contrário.
• A concentração na diluição nunca excede 27%.

Os surfactantes altamente ativos têm uma alta viscosidade, embora com a aplicação de cisalhamento apropriado possam ser bombeados com relativa facilidade. Concentração (conforme ilustrado no gráfico), temperatura e aeração também afetam a viscosidade. Os requisitos adicionais do processo incluem:

• Os Tensoativos de Alta Atividade devem ser diluídos antes da adição de outros ingredientes, principalmente aqueles que aumentam a viscosidade, como cloreto de sódio (sal).
• Comprimento mínimo do tubo.
• Aço inoxidável 316 necessário para partes molhadas do equipamento de mistura.
• A faixa de temperatura do processo deve ser 75-95ºF (25-35ºC).

O gráfico ilustra como os surfactantes altamente ativos são propensos a mudanças drásticas de viscosidade. As fases “M” e “V” não são processáveis, e a concentração de 70% pode apresentar certas dificuldades de diluição.

O problema

• Os surfactantes altamente ativos e a água têm viscosidades muito diferentes. Se os surfactantes forem bombeados para a água no recipiente, eles não serão facilmente misturados por agitadores convencionais. Isso pode fazer com que os glóbulos de surfactante permaneçam não diluídos ou sejam parcialmente diluídos.
• Longos tempos de processo são necessários para garantir um produto uniforme.
• Algumas formulações são muito viscosas para misturadores convencionais e bombas centrífugas.
• Se a concentração na diluição exceder 27%, o SLES forma um gel altamente viscoso.
• A introdução de ar aumenta muito a viscosidade, portanto a aeração deve ser evitada.

A solução

Sistemas em Lote

A diluição é melhor realizada usando um misturador In-Line de alto cisalhamento. Um misturador Silverson In-Line pode ser usado conforme ilustrado na figura 1 abaixo. A água é carregada no recipiente e recirculada pelo misturador Silverson In-Line de bombeamento automático. O surfactante altamente ativo é bombeado para o fluxo de água imediatamente antes do misturador em linha. A cabeça de trabalho do rotor/estator do misturador garante uma mistura uniforme que é então recirculada de volta para o recipiente.

Sistemas Contínuos

Todos os ingredientes são medidos em um misturador Silverson Multi-stage In-Line para diluição contínua de passagem única.

As vantagens

• Um misturador Silverson In-Line tem a capacidade de misturar rapidamente a água e o surfactante, apesar das viscosidades muito diferentes.
• Os tempos de processamento são substancialmente reduzidos.
• A ação de autobombeamento do misturador em linha pode lidar com formulações de viscosidade mais alta e recircular o produto de volta ao recipiente sem a necessidade de equipamento de bombeamento adicional.
• A operação é realizada em sistema fechado, dispensando aeração.
• Com grandes lotes, o ciclo de diluição pode ser iniciado durante o carregamento de água, reduzindo ainda mais o tempo do processo.
• Os sistemas podem ser configurados para misturar materiais em mais de um recipiente.
• Modelos de alta viscosidade disponíveis

 

Cobertura de superfície de estearato de magnésio em comprimidos e cristais de drogas: insights do mapeamento elementar SEM-EDS

Cobertura de superfície de estearato de magnésio em comprimidos e cristais de drogas: insights do mapeamento elementar SEM-EDS

A espectroscopia de raios-X por dispersão de energia baseada em microscopia eletrônica de varredura (SEM-EDS) é proposta como uma ferramenta versátil para quantificar a cobertura da área de superfície (SAC) por estearato de magnésio (MgSt) em comprimidos e partículas farmacêuticas. Nossa abordagem envolveu mapeamento elementar rápido e subsequente quantificação do SAC por análise de imagem. O estudo foi conduzido usando um sistema multicomponente, mas o mapeamento em nível de partícula foi limitado a cristais de ingredientes farmacêuticos ativos (API). Tanto para comprimidos quanto para partículas API, o SAC calculado contra o carregamento de MgSt proporcionou uma correlação linear positiva ao longo da faixa de níveis de MgSt examinados neste trabalho.

Na superfície do comprimido, verificou-se que o MgSt estava preferencialmente concentrado nos contornos dos grãos ou próximo a eles, apoiando a ideia de migração e realocação de MgSt impulsionadas pela compressão dentro do comprimido. Na superfície da partícula, apenas agregados discretos de MgSt foram observados, ao contrário do fenômeno amplamente aceito da formação de um filme lubrificante fino ao redor das partículas hospedeiras. A seleção de condições de operação SEM-EDS adequadas e os desafios enfrentados no mapeamento de superfície de partículas são discutidos em detalhes.

Leia mais

Chamara A. Gunawardana, Angela Kong, Daniel O. Blackwood, C. Travis Powell, Joseph F. Krzyzaniak, Myles C. Thomas, Changquan Calvin Sun, Cobertura de superfície de estearato de magnésio em comprimidos e cristais de drogas: insights do mapeamento elementar SEM-EDS, International Journal of Pharmaceutics, Volume 630, 2023, 122422, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.122422.

 

Dióxido de silício coloidal AEROSIL® Pharma – informações técnicas

AEROSIL® Pharma dióxido de silício coloidal - informações técnicas 1424 da Evonik

A Evonik é uma das principais CDMOs do mundo para administração avançada de medicamentos. Nosso portfólio integrado de excipientes funcionais, tecnologias e serviços para o desenvolvimento de formulações, ampliação do processo e fabricação de cGMP de medicamentos orais e parenterais complexos pode reduzir o risco do seu projeto, aumentar o desempenho e aumentar a preferência da marca.

Veja aqui as novas informações técnicas 1424 da Evonik de “AEROSIL® Pharma coloidal silicon oxide” :

AEROSIL®:

Projetado para fluxo de pó melhorado
e produção de forma de dosagem sólida econômica

 

1. Glidants: o fundamento da produção de comprimidos de baixo custo

Despesas mais altas com saúde devido ao envelhecimento da população aumentam constantemente a pressão de custos sobre os produtores farmacêuticos. A economia de produção recebe um foco maior nos últimos anos, principalmente na fabricação de genéricos. Por causa disso, processos eficientes, como a compressão direta, ganharam impulso, pois exigem menos etapas de processamento e excipientes na formulação.

A implementação bem-sucedida da compressão direta de comprimidos depende fortemente de condições de fluxo favoráveis ​​da mistura de pó empregada1. O fluxo de pó ideal é um pré-requisito para operações de compactação altamente produtivas. Além dos fatores econômicos, o fluxo de pó inadequado pode levar a problemas de variabilidade de peso do comprimido e lotes fora da especificação. AEROSIL® Pharma glidants2 ajudam a otimizar o fluxo de pó, o que é vital para a produção econômica de comprimidos de alta qualidade.

 

O fluxo de pó favorável não é apenas um pré-requisito para a compressão direta, mas também está relacionado a outros processos no setor de saúde, como:

 

Enchimento de cápsulas e saquetas com pós farmacêuticos

O enchimento de cápsulas e sachês de pó requer um fluxo de pó ideal para alcançar alta produtividade e uniformidade de conteúdo.

Dosagem automática de ingredientes

Com o aumento da produção farmacêutica contínua, um bom fluxo de pó é fundamental para ter produtividade favorável e consistência na produção.

Manipulação de APIs com tamanho de cristal pequeno

A micronização de cristais pode ser uma forma eficaz de melhorar a dissolução de alguns APIs, bem como garantir a uniformidade de dosagem de formulações contendo ativos altamente potentes. No entanto, quanto menores os cristais de API ficam, o fluxo se torna pior e a tendência de aglomeração aumenta. A mistura de dióxido de silício coloidal AEROSIL® Pharma3 com esses APIs micronizados pode inibir a aglomeração, preservando o efeito desejado.

 

1.1. Modelos teóricos para escoamento de pó

Como o fluxo de pó favorável é um pré-requisito para a produção de formas farmacêuticas sólidas, é importante entender as razões pelas quais o fluxo de pó pode ser impedido. Modelos típicos para as propriedades de fluxo de pós observam o equilíbrio de forças que uma partícula experimenta em uma situação definida. A maioria dos modelos usa as forças gravitacionais que atuam na partícula como o condutor do fluxo de pó. As forças atrativas entre as partículas no pó e entre a partícula e a parede do recipiente se opõem às forças gravitacionais (ver Figura 1).

Os pós fluem bem se as forças gravitacionais forem maiores que a soma das forças atrativas contrárias. Normalmente, este é o caso de pós com partículas grandes e alta densidade de partículas. Para partículas menores e menos densas, a fluidez do pó se deteriora se o tamanho da partícula cair abaixo de um valor crítico4.

As forças atrativas podem ser devidas a interações de van der Waals, forças eletrostáticas (Coulomb) em pós secos ou pontes líquidas entre as partículas se o pó for úmido ou higroscópico. Para pós secos em repouso, com curtas distâncias interpartículas, as forças de van der Waals são as atrações dominantes. Hamaker descreveu essas forças atrativas para partículas idealmente esféricas com a conhecida equação dada na Figura 2.

Em pós úmidos ou higroscópicos, os líquidos podem se acumular nas cavidades ou poros das partículas e, assim, resultar na formação de pontes entre as partículas. Essas pontes exercem forças de atração especialmente altas entre as partículas (figura 3).

 

2. Destaque para os deslizantes de dióxido de silício coloidal AEROSIL®

O dióxido de silício coloidal AEROSIL® Pharma é a escolha preferida na fabricação farmacêutica devido à sua alta pureza, qualidade consistente e eficiência. A Tabela 1 fornece uma visão geral de todos os produtos AEROSIL® e AEROPERL® Pharma com suas propriedades físico-químicas características e sua conformidade com as diferentes monografias da farmacopéia.

Dióxido de silício coloidal AEROSIL® Pharma – informações técnicas 1424 da Evonik_Tabela 1

 

AEROSIL® 200 Pharma é o deslizante tradicional, ajudando a obter o fluxo de pó ideal exigido pelas atuais prensas de comprimidos de alta velocidade. Desde a primeira vez que o AEROSIL® 200 Pharma foi usado como glidant9, os desafios na formulação de formas farmacêuticas sólidas tornaram-se mais complexos. Pós de comprimido de tamanho de partícula médio diferente, composição e sensibilidade à umidade são comuns na indústria, exigindo produtos especializados para poder competir no ambiente de saúde cada vez mais sensível ao custo. Para ajudar a indústria a lidar com esses desafios, a Evonik ampliou seu portfólio AEROSIL® Pharma para fornecer deslizantes ideais para qualquer processo de produção de comprimidos.

AEROSIL® 200 VV Pharma é a solução deslizante para clientes que enfrentam limitações em suas instalações de armazenamento. Este produto é uma versão densificada do AEROSIL® 200 Pharma que, além de exigir menos da metade do espaço de armazenamento, também gera menos da metade dos resíduos de embalagens. A densificação também leva a um produto menos empoeirado com aglomerados mais fortes, o que o torna um aditivo de fluxo livre preferido para pós hospedeiros com tamanho de partícula maior.

AEROSIL® 300 Pharma apresenta uma área de superfície específica excepcionalmente alta. O material, portanto, tem um desempenho antiaglomerante particularmente favorável. A adição de AEROSIL® 300 Pharma tem uma forte influência na estabilidade dos comprimidos.

 

3. Melhoria do fluxo de pó com dióxido de silício coloidal AEROSIL® Pharma

ESTUDO DE CASO 1

Fluxo de pó de celulose microcristalina e lactose de diferentes tamanhos de partícula e suas misturas com produtos de dióxido de silício coloidal AEROSIL® Pharma

AVALIAÇÃO DE FLUXO DE FORMULAÇÕES, PROCESSAMENTO E PÓ

Foram preparadas misturas de pó binárias simples de lactose não comprimida e produtos de celulose microcristalina com 0,5% em peso de produtos AEROSIL® Pharma. Os pós hospedeiros foram selecionados para refletir diferentes faixas de tamanho de partícula.

Volumes equivalentes dos excipientes foram misturados com 0,5% em peso dos diferentes produtos AEROSIL® Pharma em um misturador rotativo (Turbula T2F, Willy Bachofen AG, Suíça) por 10 min a uma revolução de 67 rpm usando alturas de queda equivalentes do pó no frasco de mistura.

O fluxo de pó foi avaliado pelo método do ângulo de repouso.

 

 

O impacto do tipo de lactose na desintegração: Um estudo integral sobre porosidade e polimorfismo

O impacto do tipo de lactose na desintegração Um estudo integral sobre porosidade e polimorfismo

Além de fatores como  desintegrante  e lubrificante, as propriedades da matéria-prima dos excipientes de carga podem ter um impacto no comportamento de desintegração de um comprimido. A pesquisa atual visa modelar o impacto das propriedades da lactose no tempo de desintegração. Pela primeira vez, o impacto do polimorfismo da lactose, resistência à tração do comprimido e parâmetros da estrutura dos poros na desintegração foram avaliados em um estudo. Seis diferentes qualidades de lactose foram compactadas em comprimidos de diferentes frações sólidas em uma formulação com 5%p/p de diclofenaco sódico, 1%p/p  de estearato de magnésio  e 2%p/p  de croscarmelose sódica .

Um modelo linear foi construído para identificar quais parâmetros impactam o tempo de desintegração, usando como variáveis ​​potenciais a composição polimórfica da lactose, a porosidade, a distribuição do tamanho dos poros e a resistência à tração do comprimido. As variáveis ​​do modelo foram derivadas da literatura e calibradas com dados. Após a otimização, o modelo mostra uma forte correlação (r 2 = 0,982) entre os tempos de desintegração medidos e previstos. Entre todas as variáveis ​​investigadas, a composição polimórfica da lactose e a distribuição do tamanho dos poros foram identificadas como as que mais afetam a desintegração do comprimido. Uma maior concentração de lactose monohidratada em comprimidos leva a uma desintegração mais rápida do comprimido, explicada pela taxa de dissolução mais lenta da lactose monohidratada em comparação com a lactose anidra e amorfa. A resistência à tração do comprimido não foi identificada como um fator direto para a desintegração. Em vez disso, a distribuição do tamanho dos poros é um condutor mútuo tanto para a resistência à tração quanto para a desintegração do comprimido.

Os insights obtidos fornecem orientação sobre a importância dos atributos de qualidade dos aglutinantes de enchimento para a previsão da desintegração do comprimido. Este estudo pode, portanto, ser usado como ponto de partida para o desenvolvimento de formulações de qualidade por design e para o desenvolvimento de modelos mecanísticos para prever a desintegração do comprimido.

Baixe o estudo completo em PDF aqui O impacto do tipo de lactose na desintegração: Um estudo integral sobre porosidade e polimorfismo

ou leia aqui

Materiais

Lactose seca por pulverização (SuperTab® 50ODT, SuperTab® 11SD e SuperTab® 14SD ), lactose granulada ( SuperTab® 30GR ), lactose anidra ( SuperTab® 21AN ) e lactose anidra granulada ( SuperTab® 24AN ) foram obtidas da DFE Pharma (Goch, Alemanha ). As formulações foram preparadas em porções de 500 g misturando 92% p/p de lactose com 5% p/p de diclofenaco sódico (Fagron, Rotterdam) e 2% p/p  de croscarmelose sódica  (DFE Pharma, Goch, Alemanha) em um liquidificador Turbula ( Turbula T2F, Willy A. Bachofen, Basel, Suíça) a 90 rpm por 8 min. A lubrificação foi realizada adicionando 1% p/p de estearato de magnésio (Sigma Aldrich, Missouri) e misturando por mais 2 min a 90 rpm em um liquidificador Turbula.

Pauline HM Janssen, Alberto Berardi, Jurjen H. Kok, Anthony W. Thornton, Bastiaan HJ Dickhoff, O impacto do tipo de lactose na desintegração: Um estudo integral sobre porosidade e polimorfismo, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Volume 180, 2022, Páginas 251-259, ISSN 0939-6411,
https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2022.10.012.

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