Desenvolvimento de Formulações de Cápsulas: Das Formas Farmacêuticas ao Enchimento

Fonte: Ascendia Pharma

As cápsulas são uma formulação de dosagem oral comum,   preferida tanto pelos consumidores quanto pelas empresas farmacêuticas. Embora os consumidores apreciem o facto de as cápsulas serem insípidas e fáceis de tomar, a indústria farmacêutica aprecia os prazos de desenvolvimento simplificados e a simplicidade de fabrico. Neste artigo, discutiremos o desenvolvimento de formulações em cápsulas, juntamente com os benefícios do uso de formas farmacêuticas em cápsulas.

Formas farmacêuticas em cápsulas

As cápsulas diferem dos comprimidos porque os comprimidos são formas comprimidas de um medicamento, enquanto as cápsulas  contêm  um medicamento. Ao colocar um  ingrediente farmacêutico ativo  (API) e  excipientes  dentro de uma cápsula, as empresas farmacêuticas podem mascarar sabores desagradáveis ​​e garantir que um medicamento seja administrado quando e onde for necessário. Além disso, as formas farmacêuticas em cápsula são frequentemente utilizadas em estudos pré-clínicos e clínicos pela sua facilidade e simplicidade, mesmo quando a forma final provavelmente será um comprimido.

Existem várias formas farmacêuticas de cápsulas diferentes, cada uma com suas vantagens, pontos fortes e fracos. Eles incluem:

Cápsulas Duras

As cápsulas duras já foram usadas principalmente para ingredientes sólidos secos (pós, pellets, grânulos ou mesmo comprimidos), mas estão sendo cada vez mais usadas para fornecer líquidos e pastas ou suspensões semissólidas. As formulações líquidas devem ter baixa viscosidade para evitar vazamentos.

Cápsulas de gelatina dura são comuns, mas as cápsulas também podem ser feitas com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC),  carragenina e outros ingredientes não gelatinosos. 

As cápsulas são feitas com duas metades; uma metade é preenchida com o pó ou líquido e, em seguida, a outra metade, ou tampa, é colocada sobre ela. O local onde as duas metades se encontram é selado com uma solução de vedação ou com uma fita.

Softgels (cápsulas de gelatina mole)

Softgels são outra opção para formas farmacêuticas em cápsulas. Embora as cápsulas duras ainda dominem, as cápsulas de gelatina mole são  frequentemente usadas para substâncias puras  como óleos, soluções dissolvidas em um óleo transportador ou suspensões ou pastas semissólidas. Existem também vários medicamentos que não podem ser administrados em cápsulas moles porque são solúveis em água, o que pode comprometer a cápsula.

O invólucro da cápsula softgel é mais macio do que o das cápsulas duras (como é óbvio pelo nome), mas também mais espesso; normalmente contém um plastificante como sorbitol, glicerina ou etilenoglicol para esta combinação única de suavidade e durabilidade. Os géis moles são fabricados em formas ovais, cilíndricas, esféricas, tubulares e até mesmo em formato de pêra.

As cápsulas duras podem ser formuladas e enchidas manualmente para pequenos lotes, mas as cápsulas moles requerem equipamento de fabricação especializado, por isso é menos provável que sejam escolhidas para pequenas tiragens de produção.

Cápsulas de liberação modificada

Cápsulas duras e moles podem ser formuladas de forma a alterar a forma como o medicamento é liberado no corpo. Os medicamentos solúveis em água em cápsulas duras podem ser formulados para liberação rápida com ingredientes hidrofílicos e neutros, enquanto uma liberação sustentada pode ser alcançada usando diferentes excipientes ou a adição de polímero ou  alginatos  ao invólucro da cápsula de cápsula mole. 

Outra forma de acelerar a liberação de um medicamento é fazer furos muito pequenos na cápsula ou adicionar ácido cítrico e bicarbonato de sódio ou uma pequena quantidade de lauril sulfato de sódio. 

Cápsulas Entéricas

As cápsulas entéricas são um tipo comum de  cápsula de liberação modificada  que pode ser formulada como cápsula dura ou como cápsula de gelatina mole. Nesse caso, a cápsula é formulada para resistir à acidez estomacal e só começa a se decompor quando chega ao intestino, que possui pH mais elevado. 

As cápsulas entéricas são formuladas com  acetato ftalato de celulose , ceras, ácidos graxos, ésteres ou uma combinação; os invólucros das cápsulas entéricas são solúveis em álcalis, mas não em ácidos. 

Processo de Formulação de Cápsulas

As desvantagens das cápsulas podem incluir componentes mais caros, fabricação complicada e maior dificuldade em obter dosagens elevadas. No entanto, ao decidir a melhor forma de medicamento, as cápsulas geralmente vencem. 

As vantagens das formulações em cápsulas incluem:

• Eles são suaves e fáceis de engolir.
• O exterior da cápsula mascara sabores, amargor e odor desagradáveis.
• As cápsulas são uma forma farmacêutica bem conhecida e aceita entre as agências reguladoras globais.
• Os APIs geralmente requerem excipientes mínimos quando formulados como cápsulas.
• A formulação de diferentes dosagens é simplificada.
• Os consumidores preferem cápsulas a comprimidos.
• As cápsulas são mais fáceis de armazenar e transportar do que outras formulações de medicamentos.

Um dos primeiros passos no processo de formulação da cápsula é determinar se é preferível uma cápsula de gelatina de casca dura ou uma cápsula de gelatina mole. Isto é conseguido através de dados recolhidos em estudos de pré-formulação, que nos ajudam a compreender as  características físicas e químicas de um IFA . Como as cápsulas moles têm uma série de limitações, é mais comum que os medicamentos sejam formulados como cápsulas duras; as formulações em cápsulas duras também têm a vantagem de preparar os medicamentos para a pesquisa clínica e, eventualmente, para o mercado mais rápido.

Outro passo importante na formulação de cápsulas é  a escolha dos excipientes . Para uma típica cápsula de gelatina de casca dura cheia de pó, um excipiente pode ser um diluente (lactose, amido de milho), lubrificante (estearato de magnésio), agente umectante (lauril sulfato de sódio) ou desintegrantes (amidoglicolato de sódio). Os excipientes também são escolhidos com base nos dados que coletamos em estudos de pré-formulação.

A formulação também significa responder a perguntas sobre o tamanho e formato da cápsula, o peso do enchimento e se a liberação controlada ou outras considerações devem ser feitas. Freqüentemente, uma organização experiente  de desenvolvimento e fabricação de contratos  (CDMO) pode trabalhar em formulações e estudos de estabilidade enquanto estudos de toxicologia pré-clínica estão ocorrendo, a fim de agilizar o processo de desenvolvimento.

Métodos de enchimento de cápsulas

Os métodos de enchimento de cápsulas variam dependendo de onde o medicamento está em processo de desenvolvimento. 

A formulação inicial é frequentemente realizada manualmente em laboratório; mesmo  as formulações para ensaios clínicos de fase I  são comumente preenchidas manualmente ou usando placas de cápsulas de baixo custo. À medida que a produção aumenta, as cápsulas de gelatina dura podem ser fabricadas de forma semiautomática ou automática com máquinas de envase de cápsulas. As cápsulas de gelatina dura são fabricadas por imersão, rotação, secagem, remoção, corte, enchimento e união. As máquinas de envase automatizadas são um investimento significativo, e é por isso que a parceria com um CDMO aumenta a relação custo-benefício da fabricação para as empresas farmacêuticas.

As cápsulas de gelatina mole são enchidas ao mesmo tempo em que são produzidas, usando uma única máquina rotativa de encapsulamento para formar, encher e selar as cápsulas. Duas fitas planas do invólucro da cápsula são fabricadas na máquina e unidas em um conjunto duplo de matrizes rotativas; as matrizes cortam as fitas em um formato bidimensional e  formam uma vedação  na parte externa enquanto uma bomba enche simultaneamente a cápsula através de um bico em uma cunha de enchimento aquecida. Assim que o processo de encapsulamento for concluído, as cápsulas softgel devem ser secas por no mínimo dois dias antes de serem embaladas e enviadas.

A automação para pesquisas clínicas e pré-clínicas resulta em redução do tempo de trabalho, menor tempo de desenvolvimento, menos limpeza, menor risco de contaminação cruzada e redução de desperdício; automatizar essas fases pode não ser uma possibilidade para todos os medicamentos ou empresas farmacêuticas, mas  é recomendável encontrar um CDMO  com essas capacidades.

Depois de preenchidas, as cápsulas devem passar por diversas inspeções antes de serem enviadas para locais de ensaios clínicos ou de serem comercializadas. Os inspetores examinarão visualmente as cápsulas em busca de irregularidades na forma, tamanho, cor e espessura da casca, mas também existem alguns testes especializados que devem ser realizados em laboratório:

• Teste de desintegração , que suspende uma cápsula em um tubo e a move para cima e para baixo para determinar se o medicamento se decomporá completamente ao ser ingerido.
• Teste de variação de peso , que pesa 20 cápsulas aleatórias para calcular um peso médio. As cápsulas devem ter 90 a 110% do peso médio.
• Teste de vazamento , que garante que as partes de uma cápsula não serão perdidas durante o transporte e armazenamento.
• Estabilidade da cápsula , que visa garantir que uma cápsula possa suportar mudanças ambientais sem ser comprometida.

Escolhendo Ascendia para Desenvolvimento de Formulações de Cápsulas

A Ascendia Pharma é um CDMO que oferece suporte no desenvolvimento de  formas farmacêuticas orais sólidas , incluindo cápsulas. Nossas especializações incluem:

• Genéricos complexos  que requerem tecnologia de solubilização ou liberação controlada.
• Formulações para medicamentos pouco solúveis e de baixa biodisponibilidade  para ajudá-lo a colocar sua molécula no mercado mais rapidamente.
• Nanoformulações  para administração direcionada de medicamentos, toxicidade reduzida, circulação mais longa e meia-vida melhorada.
• Medicamentos orais de ação prolongada para medicamentos pouco solúveis  usando   formas farmacêuticas orais de liberação controlada com mecanismo de difusão de membrana ou mecanismos de erosão de matriz.
• Moléculas de alta potência  que apresentam desafios para a criação de formulações homogêneas e para o manuseio seguro durante a fabricação.

Fabricamos lotes clínicos de cGMP para estudos clínicos em estágio inicial e temos a capacidade de fabricar cápsulas de liberação imediata e de liberação modificada. Toda a nossa fabricação ocorre em uma sala limpa qualificada ISO 7, e nosso   equipamento de fabricação de cápsulas duras e líquidas inclui:

• Leito fluidizado Glatt GPCG1
• Máquina de enchimento de cápsulas líquidas Qualicap   F-40
• Máquina de bandagem de cápsulas Qualicap: S-100
• Fresadora úmida Netzsch: DeltaVita 300 e DeltaVita 60.000
• Secador de Pulverização Buchi 295
• Granuladores de leito fluidizado Freund-Vector (4 litros e 45 litros)
• Granulação de alto cisalhamento Glatt-Powrex
• Granulação de alto cisalhamento Key & Niro
• Quadro Comils
• Mistura em forma de V (8 litros, 16 litros, 1 pé cúbico e 3 pés cúbicos)
• Balanças eletrônicas de bancada e de chão

Também temos câmaras para conduzir estudos de estabilidade não- GMP e cGMP  de acordo com as diretrizes do ICH, o que nos permite determinar a robustez dos protótipos de formulação durante o desenvolvimento inicial, avaliar a integridade química e física de uma formulação e garantir que as formulações finais atendam aos requisitos de estabilidade para produtos comerciais.

Saiba mais sobre a parceria com a Ascendia

Se você quiser discutir a parceria com a Ascendia Pharma para o desenvolvimento de formulações de cápsulas ou se quiser saber mais sobre nosso processo e capacidades de formulação de cápsulas, entre em  contato conosco  hoje mesmo.