Ciclagem da Umidade Relativa: Implicações na Estabilidade de Drogas Sensíveis à Umidade em Produtos Farmacêuticos Sólidos

Ciclagem da Umidade Relativa: Implicações na Estabilidade de Drogas Sensíveis à Umidade em Produtos Farmacêuticos Sólidos

A estabilidade de um medicamento sensível à umidade em formulações de comprimidos depende particularmente da umidade relativa do ambiente (UR) e da exposição prévia dos produtos à umidade. Este estudo foi projetado para entender a estabilidade do medicamento em relação à interação de umidade dos excipientes, histórico de umidade dos comprimidos e UR do ambiente. O estudo de estabilidade foi realizado em comprimidos contendo ácido acetilsalicílico (ASA), formulados com excipientes farmacêuticos comuns como amido de milho nativo, celulose microcristalina (MCC), amido de milho parcialmente pré-gelatinizado (PGS), fosfato dicálcico di-hidratado (DCP), lactose e manitol .

Os comprimidos foram submetidos a condições de armazenamento com ciclagem de UR alternando entre 53% e 75%. Os resultados também foram comparados com os comprimidos armazenados a uma UR constante de 53% ou 75%. Os excipientes demonstraram diferenças marcantes em suas interações com a umidade. Eles podem ser amplamente agrupados como excipientes com conteúdo de umidade dependente de UR ( amido de milho nativo , MCC e PGS) e conteúdo de umidade independente de UR (DCP, lactose e manitol ). Como cada excipiente interagia de maneira diferente com a umidade, a degradação do ASA nos comprimidos dependia da capacidade dos excipientes de modular a disponibilidade de umidade para degradação. A menor degradação do AAS foi observada em comprimidos formulados com excipientes solúveis em água com baixo teor de umidade, como lactose e manitol.

O impacto da ciclagem de RH na estabilidade do ASA foi aparente em comprimidos contendo amido de milho nativo, MCC , PGS ou DCP. Esses achados sugerem que a escolha dos excipientes influencia o efeito do histórico de umidade na estabilidade do medicamento. Os resultados dos estudos que investigam a interação de umidade dos excipientes e a estabilidade do medicamento são valiosos para entender a inter-relação entre excipientes, histórico de umidade e estabilidade do medicamento.

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Natalia Veronica, Paul Wan Sia Heng e Celine Valeria Liew, Relative Humidity Cycling: Implications on the Stability of Moisture-Sensitive Drugs in Solid Pharmaceutical Products, Molecular Pharmaceutics  Article ASAP,  DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00812

 

Água como Solvente Verde: Métodos de Solubilização e Extração de Produtos Naturais – Soluções Passadas, Presentes e Futuras

Água como Solvente Verde: Métodos de Solubilização e Extração de Produtos Naturais - Soluções Passadas, Presentes e Futuras

A água é considerada o solvente mais verde. No entanto, a solubilidade em água de produtos naturais ainda é uma questão incrivelmente desafiadora. De fato, é quase impossível solubilizar ou extrair adequadamente muitos produtos naturais usando apenas água devido à sua baixa solubilidade neste solvente. Para resolver esse problema, os pesquisadores tentaram por décadas ajustar as propriedades da água para melhorar seu solventepotencial para poder solubilizar ou extrair compostos de baixa solubilidade em água. Alguns métodos envolvendo o uso de solubilizantes foram descritos no início dos anos 2000. Desde então, e particularmente nos últimos anos, métodos adicionais foram descritos como úteis para garantir a extração verde eficaz, mas também a solubilização de produtos naturais usando água como solvente. Notavelmente, as combinações desses métodos ecológicos proporcionam desempenhos de extração ainda mais altos. Esta revisão visa apresentar, comparar e analisar todos os métodos promissores e suas combinações relevantes para extrair produtos naturais de recursos biológicos com água como solvente aprimorado por solubilizantes e/ou processos verdes.

Introdução

A água é vista como o solvente da vida. De fato, é essencial para todos os organismos vivos conhecidos e pode até ser necessário para todas as formas de vida desconhecidas no universo [1]. Dentro dos organismos, a água atua como um solvente útil, suportando muitas funções fisiológicas vitais. Entre outras coisas, este solvente é capaz de solubilizar inúmeras moléculas diferentes, faz parte de várias vias metabólicas fundamentais e permite a neutralidade ácido-base e a função enzimática. Todas essas vantagens também podem ser utilizadas em laboratório por químicos. Além de ser um solvente útil, muitos pesquisadores consideram a água como o solvente mais verde em química, tanto do ponto de vista experimental quanto industrial [2,3,4,5]. Além disso, é claro que tem havido um crescimento contínuo no interesse pela água na solubilização e extração desde a década de 1980,

Tal interesse em usar a água como solvente pode ser atribuído à sua fácil acessibilidade e baixo custo, juntamente com suas propriedades ecológicas (não toxicidade, renovabilidade, segurança e facilidade de manuseio, facilidade de tratamento e degradação, etc.). No entanto, quando a água é usada para solubilizar ou extrair produtos naturais (NPs) de recursos biológicos reais, esse solvente parece ser relativamente ineficiente. Por exemplo, o flavonóide rutina - que é teoricamente bastante polar de acordo com seu coeficiente de partição (Kow ≈ −0,47) [6] - é apenas moderadamente solúvel em água (S ≈ 130–150 mg/L) [6,7]. Para superar uma eficiência tão baixa na solubilização ou extração de NPs, os pesquisadores desenvolveram diferentes métodos para aumentar o potencial solvente da água, aproveitando suas qualidades ecológicas. Na virada do milênio, Yalkowsky [8] resumiu os principais métodos para aumentar o potencial de solvente da água principalmente para solubilizar drogas de forma mais eficiente. Esses métodos consistem no seguinte: faixa de pH e sais, co-solventes, surfactantes, ligantes complexantes, complexos de inclusão, complexos de empilhamento e hidrótropos.

Uma vez que esses sete métodos iniciais para solubilizar NPs em água foram descritos no início dos anos 2000, foram introduzidas maneiras adicionais de aumentar a solubilidade de tais compostos em água. Nomeadamente, os solventes comutáveis ​​foram descobertos em 2010 [9] seguidos pelos Natural Deep Eutectic Solvents (NADES) descritos pela primeira vez em 2011 [10]. Esses dois métodos de solubilização relevantes podem ser facilmente aplicados para modificar as propriedades solventes da água. De fato, os solventes comutáveis ​​incluem água comutável e o NADES pode ser dissolvido em água para que o sistema permaneça um solvente aquoso. Estas técnicas têm continuado a captar a atenção dos cientistas ao ponto que ainda hoje são publicados inúmeros artigos com vista a alargar a sua utilização e a descobrir e patentear novos ingredientes.

Neste ponto, um total de nove métodos foram estabelecidos e são amplamente descritos como técnicas de solubilização . Todos esses métodos também podem ser aplicados na extração de NPs de material biológico. Embora uma técnica de solubilização relevante não constitua necessariamente uma técnica de extração eficiente - como foi notavelmente demonstrado com o estudo de caso do alecrim [11] - com os ajustes apropriados implementados, tais técnicas podem ser usadas tanto para a solubilização quanto para a extração de NPs .Se considerarmos agora os métodos de extracção à base de água, podemos enriquecer este conjunto de métodos com outras quatro técnicas inovadoras, nomeadamente a utilização de enzimas [12], extracção reactiva, extracção de água vegetal in situ (ISPWE) [13] e extracção de água subcrítica (SWE) [14], que dá um total de treze métodos de extração à base de água.

Esta revisão apresenta o princípio básico de treze métodos para aumentar o poder solvente da água na extração verde de NPs. Esses métodos são então analisados, comparados e avaliados, com uma pontuação que reflete sua eficiência global de extração verde. Além disso, espera-se que o futuro da extração verde à base de água consista em combinações relevantes desses métodos para alcançar maiores rendimentos de extração e maiores perfis de extração. O interesse de alguns desses métodos combinados será discutido. Por fim, avalia-se o impacto potencial desses métodos como prospecto sob o prisma da extração verde e os princípios da química verde, então vinculados aos correspondentes Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS) definidos pelas Nações Unidas.

 

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Lajoie, L.; Fabiano-Tixier, A.-S.; Chemat, F. Água como Solvente Verde: Métodos de Solubilização e Extração de Produtos Naturais—Soluções Passadas, Presentes e Futuras. Pharmaceuticals  2022 ,  15 , 1507. https://doi.org/10.3390/ph15121507

 

Visão geral da funcionalidade adicionada de excipientes coprocessados ​​para comprimidos orodispersíveis

Visão geral da funcionalidade adicionada de excipientes coprocessados ​​para comprimidos orodispersíveis

Os comprimidos de desintegração oral são uma tendência emergente no novo sistema de administração de medicamentos e têm recebido uma demanda cada vez maior durante as últimas décadas. Os comprimidos de desintegração oral ODTs são a forma de dosagem que se desintegrará na boca em segundos sem necessidade de água. Este tipo de propriedade na forma de dosagem pode ser obtido pela adição de diferentes variedades de excipientes. Mas o número de cargas / aglutinantes /desintegrantes que podem ser usados ​​para formulações ODT é limitado porque esses excipientes a granel precisam atender a requisitos especiais, como ser solúvel em água, sabor agradável, sensação na boca, doçura e rápida dispersibilidade. Nos últimos anos, os cientistas de formulação de medicamentos reconheceram que os excipientes de componente único nem sempre fornecem o desempenho necessário para permitir que certos ingredientes farmacêuticos ativos sejam formulados ou fabricados adequadamente.

Novas combinações de excipientes existentes são uma opção interessante para melhorar a funcionalidade do excipiente atualmente. Nos excipientes , o manitol é usado como diluente, mas agora está disponível um manitol modificado diário que fornece fluxo extenso, compressão e dispersibilidade rápida ao comprimido, por exemplo, como Orocel, Mannogem EZ e Pearlitol SD 200 . O presente artigo de revisão está preparado para dar uma olhada no desenvolvimento recente na tecnologia de excipientes e nas abordagens envolvidas no desenvolvimento de tais excipientes. Enfatiza os diferentes exemplos de materiais adicionados de funcionalidade, também chamados de excipientes coprocessados ​​multifuncionais disponíveis no mercado, como Ludiflash , Pharmburst e F-MELT .

Introdução

Os comprimidos de desintegração oral (ODTs) têm sido referidos como comprimidos de fusão rápida, comprimidos orodispersíveis, formas de dosagem de desintegração rápida, entre outros, e esses termos são frequentemente usados ​​de forma intercambiável. Em 1998, os ODTs foram classificados como uma nova forma de dosagem pelo Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e definidos como: “forma de dosagem sólida contendo substâncias medicinais que se desintegra rapidamente, geralmente dentro de um questão de segundos, quando colocados sobre a língua.”

Um documento de orientação para a indústria publicado pela FDA em 2008 descreve ainda um ODT como uma forma de dosagem que pode ser administrada com ou sem água 1  e se desintegra em 30 segundos. com base no método de teste de desintegração da Farmacopeia dos Estados Unidos ou alternativa. Embora arbitrário, o critério de 30 seg. o tempo de desintegração, bem como um peso do comprimido não superior a 500 mg, destinam-se a diferenciar os ODTs dos comprimidos mastigáveis ​​e comprimidos convencionais 2 .

Os desintegrantes são agentes adicionados ao comprimido e algumas formulações encapsuladas para promover a quebra do comprimido e cápsula "lesmas" em fragmentos menores em um ambiente aquoso, aumentando a área de superfície disponível e promovendo uma liberação mais rápida do fármaco. Eles promovem a penetração de umidade e dispersão da matriz do comprimido. A via oral de administração de drogas é talvez a via mais atraente para a entrega de drogas. Das várias formas de dosagem administradas por via oral, o comprimido é uma das formas de dosagem mais preferidas devido à sua facilidade de fabricação, conveniência na administração, dosagem precisa, estabilidade em comparação com líquidos oraise porque é mais inviolável do que as cápsulas. O trato gastrointestinal fornece líquido suficiente para facilitar a desintegração da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco. A grande área de superfície da mucosa gástrica favorece a absorção do fármaco. Portanto, a via oral continua a ser a via mais atraente para a entrega de drogas, apesar dos avanços feitos nos novos sistemas de entrega de drogas. Os comprimidos de desintegração rápida receberam muita atenção nos últimos anos, pois são preferidos por pacientes pediátricos e geriátricos.

Além disso, a dissolução do fármaco é facilitada pela rápida desintegração dos comprimidos. A maneira mais simples de obter uma desintegração rápida é usar um superdesintegrante junto com diluentes adequados. Superdesintegrantes como croscarmelose sódica , crospovidona e glicolato de amido sódicosão freqüentemente usados ​​em formulações de comprimidos para melhorar a taxa e a extensão da desintegração do comprimido e, assim, aumentar a taxa de dissolução do fármaco. A administração de comprimidos orais a pacientes é um problema significativo e tornou-se objeto de atenção pública. O problema pode ser resolvido pela criação de formas orais de rápida dispersão ou dissolução, que não requerem água para ajudar na deglutição. Entre os vários métodos para projetar uma forma de dosagem de ODT, o uso de excipientes funcionais coprocessados ​​personalizados para o desenvolvimento de ODT é uma opção atraente para alcançar um design de produto ideal com bom desempenho de fabricação.

Esses excipientes coprocessados ​​são predominantemente baseados em polióis (manitol, xilitol , sorbitol , etc.) ou carboidratos, em combinação com desintegrantes e, em alguns casos, com aglutinantes, dióxido de silício e materiais inorgânicos. A combinação é projetada para modificar fisicamente suas propriedades de uma maneira não alcançável por simples mistura física e sem alteração química significativa. No geral, esses excipientes coprocessados ​​afirmam ter propriedades físico-mecânicas aprimoradas (por exemplo, sensação agradável na boca, baixa higroscopicidade, melhor fluxo e compactabilidade) para suportar o processamento, particularmente por compressão direta em prensas de comprimidos convencionais para fabricar ODTs mais duros e menos friáveis ​​sem comprometer tempos de desintegração2 .

O Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos (IPEC) define excipiente como “Substâncias, além do API em forma de dosagem finalizada, que foram adequadamente avaliadas quanto à segurança e incluídas em um sistema de administração de medicamentos para auxiliar no processamento ou na fabricação, proteger, apoiar, aumentar a estabilidade, biodisponibilidade ou aceitabilidade do paciente, auxiliar na identificação do produto ou melhorar quaisquer outros atributos da segurança e eficácia geral do sistema de administração de drogas durante o armazenamento ou uso”.

Tabela 1: Excipientes coprocessados ​​comercializados para comprimidos orodispersíveis³

Nome Comercial	Composição	Fabricante	País
Pearlitol 200 SD	Manitol (80%) e Amido (20%)	roquete	China
F-Melt Tipo C a	Carboidratos, desintegrantes e inorgânicos	Fuji Chemicals	Japão
Ludiflash	Manitol, Kollidon CLSF , Kollicoat SR 30D	BASF	Alemanha
Ludipress	Lactose, Kollidon 30 , Kollidon CL	BASF	Alemanha
MicroceLac	MCC , Lactose	Meggle	Alemanha
PharmatoseDCL 40	Beta-lactose, lactitol	Detran Veghel	Holanda
Starcap 1500	Amido de milho, Amido pré-gelatinizado	Colorcon	goa
Star Lac	Lactose, amido de milho	roquete	China
Pearlitol Flash	Manitol (80%) e amido (20%)	roquete	China
Glucidex TI	Maltodextrina e xarope de glucose seco	roquete	China
Pharmaburst XP-500	Poliol e desintegrante	SPI Pharma	EUA
Mannogem EZ	Manitol seco por spray	SPI Pharma	EUA
Advantose TM  100	Carboidrato seco por pulverização	SPI Pharma	EUA
Parteck ODT	D-manitol e croscarmelose sódica	Merck	EUA
Trealose P, Trealose G	Trealose em pó ou grânulos	Asahi-Kasei	Japão
GalenIQ TM 720 e 721 a	isomalte	BENEO -Palatinit	Alemanha
Avicel HFE 102	MCC, Manitol	FMC Biopolímero	EUA
Barcroft CS 90	Carbonato de cálcio, amido	Polióis SPI	França
Barcroft Premix St	Al2(OH)3,Mg2(OH)3 e Sorbitol	Polióis SPI	França
Carbofarma GM11	Carbonato de Cálcio, Maltodextrina	Resinas Industriais	Argentina
Destab 90	Sulfato de Cálcio, Amido	Desmo Chemical Co.	EUA

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Sanjay S. Patel, Siddhi V. Shah. Visão geral sobre a funcionalidade adicionada de excipientes coprocessados ​​para comprimidos orodispersíveis. Jornal Asiático de Pesquisa Farmacêutica 2022; 12(4):323-4. doi: 10.52711/2231-5691.2022.00052

 

Diluição de tensoativos altamente ativos

Fonte: Silverson Machines, Inc.

Por Matt Smith

Surfactantes como o Sodium Laureth Sulphate (SLES) são amplamente utilizados em xampus, banhos de espuma, detergentes líquidos e outros produtos de limpeza, e são tradicionalmente fornecidos e usados ​​em uma concentração de 25-28%.

Também estão disponíveis surfactantes “Altamente Ativos” com uma concentração de 65-70%, oferecendo economia nos custos de transporte e armazenamento.

Eles também são mais resistentes ao ataque microbiológico e contêm menos impurezas.

O processo

A diluição de 70% de tensoativos pode ser feita em batelada ou continuamente, desde que observadas duas regras:

• O concentrado é adicionado à água, NUNCA o contrário.
• A concentração na diluição nunca excede 27%.

Os surfactantes altamente ativos têm uma alta viscosidade, embora com a aplicação de cisalhamento apropriado possam ser bombeados com relativa facilidade. Concentração (conforme ilustrado no gráfico), temperatura e aeração também afetam a viscosidade. Os requisitos adicionais do processo incluem:

• Os Tensoativos de Alta Atividade devem ser diluídos antes da adição de outros ingredientes, principalmente aqueles que aumentam a viscosidade, como cloreto de sódio (sal).
• Comprimento mínimo do tubo.
• Aço inoxidável 316 necessário para partes molhadas do equipamento de mistura.
• A faixa de temperatura do processo deve ser 75-95ºF (25-35ºC).

O gráfico ilustra como os surfactantes altamente ativos são propensos a mudanças drásticas de viscosidade. As fases “M” e “V” não são processáveis, e a concentração de 70% pode apresentar certas dificuldades de diluição.

O problema

• Os surfactantes altamente ativos e a água têm viscosidades muito diferentes. Se os surfactantes forem bombeados para a água no recipiente, eles não serão facilmente misturados por agitadores convencionais. Isso pode fazer com que os glóbulos de surfactante permaneçam não diluídos ou sejam parcialmente diluídos.
• Longos tempos de processo são necessários para garantir um produto uniforme.
• Algumas formulações são muito viscosas para misturadores convencionais e bombas centrífugas.
• Se a concentração na diluição exceder 27%, o SLES forma um gel altamente viscoso.
• A introdução de ar aumenta muito a viscosidade, portanto a aeração deve ser evitada.

A solução

Sistemas em Lote

A diluição é melhor realizada usando um misturador In-Line de alto cisalhamento. Um misturador Silverson In-Line pode ser usado conforme ilustrado na figura 1 abaixo. A água é carregada no recipiente e recirculada pelo misturador Silverson In-Line de bombeamento automático. O surfactante altamente ativo é bombeado para o fluxo de água imediatamente antes do misturador em linha. A cabeça de trabalho do rotor/estator do misturador garante uma mistura uniforme que é então recirculada de volta para o recipiente.

Sistemas Contínuos

Todos os ingredientes são medidos em um misturador Silverson Multi-stage In-Line para diluição contínua de passagem única.

As vantagens

• Um misturador Silverson In-Line tem a capacidade de misturar rapidamente a água e o surfactante, apesar das viscosidades muito diferentes.
• Os tempos de processamento são substancialmente reduzidos.
• A ação de autobombeamento do misturador em linha pode lidar com formulações de viscosidade mais alta e recircular o produto de volta ao recipiente sem a necessidade de equipamento de bombeamento adicional.
• A operação é realizada em sistema fechado, dispensando aeração.
• Com grandes lotes, o ciclo de diluição pode ser iniciado durante o carregamento de água, reduzindo ainda mais o tempo do processo.
• Os sistemas podem ser configurados para misturar materiais em mais de um recipiente.
• Modelos de alta viscosidade disponíveis

 

Cobertura de superfície de estearato de magnésio em comprimidos e cristais de drogas: insights do mapeamento elementar SEM-EDS

Cobertura de superfície de estearato de magnésio em comprimidos e cristais de drogas: insights do mapeamento elementar SEM-EDS

A espectroscopia de raios-X por dispersão de energia baseada em microscopia eletrônica de varredura (SEM-EDS) é proposta como uma ferramenta versátil para quantificar a cobertura da área de superfície (SAC) por estearato de magnésio (MgSt) em comprimidos e partículas farmacêuticas. Nossa abordagem envolveu mapeamento elementar rápido e subsequente quantificação do SAC por análise de imagem. O estudo foi conduzido usando um sistema multicomponente, mas o mapeamento em nível de partícula foi limitado a cristais de ingredientes farmacêuticos ativos (API). Tanto para comprimidos quanto para partículas API, o SAC calculado contra o carregamento de MgSt proporcionou uma correlação linear positiva ao longo da faixa de níveis de MgSt examinados neste trabalho.

Na superfície do comprimido, verificou-se que o MgSt estava preferencialmente concentrado nos contornos dos grãos ou próximo a eles, apoiando a ideia de migração e realocação de MgSt impulsionadas pela compressão dentro do comprimido. Na superfície da partícula, apenas agregados discretos de MgSt foram observados, ao contrário do fenômeno amplamente aceito da formação de um filme lubrificante fino ao redor das partículas hospedeiras. A seleção de condições de operação SEM-EDS adequadas e os desafios enfrentados no mapeamento de superfície de partículas são discutidos em detalhes.

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Chamara A. Gunawardana, Angela Kong, Daniel O. Blackwood, C. Travis Powell, Joseph F. Krzyzaniak, Myles C. Thomas, Changquan Calvin Sun, Cobertura de superfície de estearato de magnésio em comprimidos e cristais de drogas: insights do mapeamento elementar SEM-EDS, International Journal of Pharmaceutics, Volume 630, 2023, 122422, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.122422.