Escolha de uma formulação e abordagem de processo para produtos de liberação controlada oral

Fonte: Recro Gainesville

Você quer desenvolver um produto de liberação controlada oral (OCR)? Nesse caso, você perceberá rapidamente que há muitas perguntas a serem respondidas. O que você deseja que a forma de dosagem final faça? Que formulação e abordagem de processo você vai usar? Que armadilhas e obstáculos você pode encontrar? Compreender as opções e suas ramificações é o primeiro passo para elaborar um plano.

Introdução

Escolher a abordagem errada para desenvolver e fabricar seu produto de liberação estendida (ER) pode deixá-lo em um beco sem saída. Sem um caminho a seguir, você terá dinheiro e tempo para recomeçar? Ou seu produto simplesmente ficará no esquecimento?

Este white paper sozinho não pode resolver esse problema complexo. O que ele pode fazer é oferecer algumas considerações, uma estrutura e algumas perguntas de orientação para ajudá-lo a tomar decisões informadas enquanto trabalha para encontrar uma solução.

Em 1952, a primeira aprovação do mercado dos Estados Unidos para um produto farmacêutico de liberação controlada foi concedida à Smith, Kline & French para seu Dexedrine Spansule. Desde então, muitas abordagens variadas e bem-sucedidas para a criação de medicamentos OCR foram desenvolvidas. Hoje, mais de 65 anos depois, uma variedade surpreendentemente ampla de formulações de liberação controlada é possível. No entanto, desenvolvê-los pode exigir mais tempo, recursos e esforço do que o esperado. Contar com a ajuda de um formulador de OCR experiente pode acelerar o processo e garantir o sucesso do seu projeto, especialmente para formulações complicadas que requerem vários ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) ou padrões de liberação complexos.

Escolher a melhor tecnologia e abordagem para seu produto pode evitar muita frustração e custos no caminho para a aprovação.

Aprendendo com dois produtos que falharam

O que acontece se você escolher o caminho errado para o seu produto?
Imagine que sua empresa fabrique um comprimido ER com cinco dosagens. O produto está na longa cauda de declínio - tornou-se genérico - mas ainda está ganhando milhões de dólares e é importante para sua pequena empresa. O site original de fabricação está fechando e o produto deve ser transferido. Aqui está o problema: as cinco dosagens não são proporcionais à dose, o que significa que você não pode se qualificar para um bioispensador. Se você transferir a produção, terá que realizar avaliações de bioequivalência separadas para cada dosagem. Você também terá que conduzir estudos de estabilidade separadamente para que não haja chance de reduzir o esforço por meio de colchetes. Todas essas avaliações são caras, e se alguns pontos fortes passarem e outros falharem, você '

Agora imagine um produto diferente: uma cápsula ER multiparticulada no desenvolvimento da Fase II. Existem cinco camadas de revestimento nos grânulos: um revestimento de vedação no substrato, a primeira camada de medicamento, outro revestimento de vedação, a camada de polímero ER e um revestimento externo de medicamento de liberação imediata. Seu desenvolvedor usou equipamento incomum para desenvolver o produto. O processo e a formulação são robustos e eficientes e atingem exatamente o perfil clínico desejado. Então qual é o problema? Seu parceiro de desenvolvimento não faz manufatura comercial. Agora você precisa encontrar um local de fabricação comercial com a experiência, o equipamento, a capacidade e o interesse exatos para assumir sua produção.

A viabilidade é importante para o desenvolvimento, escalabilidade e transferência

Os produtos podem apresentar problemas de várias maneiras. O produto pode ser muito caro para ser fabricado em relação aos produtos concorrentes. O tempo necessário para a fabricação pode ser muito longo e caro em relação à concorrência. A abordagem pode ser tecnicamente inadequada para a funcionalidade desejada. Os pacientes podem não gostar do produto ou ser incapazes de tomá-lo. O plano de manufatura original pode falhar com poucas opções de manufatura de backup. A escala de produção pode não acompanhar a demanda.

No mínimo, remediar problemas como esses custa tempo e dinheiro que você não vai querer gastar. Na pior das hipóteses, as soluções são econômica ou tecnicamente inviáveis ​​e o produto nunca vê a luz do dia.

A viabilidade de desenvolvimento é uma das maiores preocupações para desenvolvedores de produtos farmacêuticos que consideram um projeto de OCR. Menos óbvio é que a expansão, redução e viabilidade de transferência também devem ser consideradas nesta fase. Para fazer as escolhas certas para produzir uma formulação viável, não apenas para aprovação, mas para toda a vida útil do produto, é fundamental compreender as opções de design e formulação.

Tomar decisões informadas desde o início economizará tempo, dinheiro e frustração. A complexidade do produto proposto, a estratégia clínica provável e o grau de competição de mercado que o cerca devem ser levados em consideração no plano.

Antecedentes: tipos de formulações de OCR

De um modo geral, os produtos OCR podem ser caracterizados por sua funcionalidade ou composição. Resumidamente, algumas formas de dosagem de OCR possíveis incluem:

• Matrix - API é disperso em uma matriz de polímero
• Reservatório - o API está contido em um invólucro de polímero como um monólito ou multiparticulado
• Difusão - API difunde-se gradualmente através de uma membrana de polímero, como em um sistema de reservatório, ou através de uma matriz gelificada
• Erosão - API é liberado apenas quando a matriz ou revestimento se dissolve
• Monolith - o produto acabado é uma peça única
• Multiparticulado - o produto acabado contém uma população de grânulos
• Troca iônica - o API é liberado do complexo droga-resina na presença de um pH específico
• Osmótico - o núcleo do produto contém API e um agente osmótico, revestido com um polímero semipermeável; conforme a água penetra, a droga se dissolve e é empurrada para fora de um orifício no revestimento por pressão osmótica
• Híbridos - combinações de formatos

Ao longo dos anos, os prós e os contras de cada tipo do ponto de vista do desempenho tornaram-se claros, mas os vários tipos de formulação também vêm com uma série de outras considerações potencialmente importantes. As características a considerar que podem ou não ser importantes para a formulação proposta incluem:

• Estabilidade
• Custo
• Facilidade de mudança para escala de lote
• Facilidade de transferência de tecnologia
• Disponibilidade de experiência
• Disponibilidade de capacidade do equipamento
• Tempo do ciclo de fabricação
• Interações da API com outros componentes do produto
• Perfis de liberação complexos
• Aplicabilidade da tecnologia add-on (por exemplo, solubilidade, aumento da biodisponibilidade, mascaramento de sabor)
• Flexibilidade de força de dosagem
• Considerações especiais sobre a população: pediátrica, geriátrica, disfagia, polifarmácia
• Potencial de abuso / uso indevido
• Efeito da co-administração de álcool
• Potencial de falsificação
• Facilidade de variação, titulação ou redução gradual da dose em estudos clínicos
• Preenchimento com dose proporcional / aplicabilidade de bioisenção
• Carga de medicamento / tamanho da forma de dosagem

Um tablet ou uma cápsula funcionam melhor para seu aplicativo de OCR?

Neste artigo, não há espaço para abordar todas as possibilidades. Em vez disso, como exemplo, considere comprimidos de matriz hidrofílica e cápsulas multiparticuladas. Comprimidos e cápsulas são muito diferentes na formulação e no processo. Cada um tem prós e contras, dependendo dos efeitos desejados.

Os comprimidos de matriz hidrofílica monolítica são os produtos de OCR mais comuns. Cada um consiste em uma matriz de polímero que contém o API até que seja liberado por meio de difusão ou erosão da matriz.

O tipo mais comum de cápsula multiparticulada envolve uma ou mais populações de grânulos revestidos de Wurster em uma cápsula de gelatina dura de duas peças facilmente dissolvida.

Quais são alguns dos benefícios e limitações de cada abordagem?

Do ponto de vista do
paciente Para os pacientes, as cápsulas podem ser mais bem toleradas. As cápsulas são frequentemente mais fáceis de engolir do que os comprimidos ou cápsulas (comprimidos em forma de cápsula), embora o revestimento do comprimido ajude. Para pacientes com dificuldade de engolir, as cápsulas podem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre os alimentos e ainda assim liberado corretamente. Comprimidos, especialmente se não revestidos, podem ser mais propensos a irritação gástrica e degola na garganta.

Do aspecto de desenvolvimento de química, fabricação e controles (CMC), os
comprimidos monolíticos não são muito personalizáveis. Pode ser difícil ajustar seus perfis de dissolução, especialmente com mais de uma API. Como há apenas uma única matriz, vários APIs serão lançados junto com pouca latitude para ajustar o perfil de dissolução de um em relação ao outro. Se eles não forem compatíveis, você não pode protegê-los uns dos outros sem etapas de processamento adicionais, como revestir as partículas de API ou recorrer a um tablet multicamadas.

As cápsulas multiparticuladas OCR, por outro lado, podem ser criadas com padrões de dissolução complexos. Populações separadas de grânulos com diferentes padrões de liberação, como liberação imediata ou controlada, são desenvolvidas e combinadas, nas proporções desejadas.

Além disso, vários APIs podem ser facilmente separados uns dos outros ou liberados em momentos diferentes porque são fabricados como grânulos separados com taxas de dissolução distintas. Esse tipo de padrão de liberação complexo é impossível com um comprimido monolítico simples.

No entanto, essa personalização tem um custo. Cada tipo de cordão requer seus próprios esforços de desenvolvimento e sua própria etapa do processo, aumentando o tempo do ciclo de fabricação e os requisitos de teste em processo.

Do ponto de vista do desenvolvimento clínico
Depois que o novo medicamento entra no desenvolvimento clínico, um conjunto diferente de considerações entra em jogo. Freqüentemente, durante este estágio, uma mudança de dose ou uma mudança no padrão de liberação é necessária. Além disso, uma gama de dosagens pode ser necessária para titulação ou redução gradual.

É fácil presumir que mudar a dosagem ou alterar apenas um componente de um comprimido não afetará sua liberação, mas isso é incorreto. Depois de personalizar o perfil de lançamento de um tablet, alterar qualquer um desses elementos pode alterar o perfil de dissolução e pode exigir a repetição de todo o processo de desenvolvimento de lançamento. Na pior das hipóteses, você pode ter que reconsiderar a seleção do polímero, o tamanho do tablet e o conteúdo do API, possivelmente reformulando como se do zero.

Por outro lado, para cápsulas multiparticuladas, porque os APIs são embalados ordenadamente em suas próprias populações de grânulos, cada aspecto (dose ou perfil de liberação de componente) pode ser alterado independentemente dos outros atributos. Como cada população de grânulos se comporta de forma independente, alterar a quantidade ou composição de uma raramente afeta as outras.

O esvaziamento gástrico também afeta o desempenho das cápsulas muito menos do que os comprimidos. Se a liberação da dissolução ou a absorção da droga forem afetadas pelo esvaziamento gástrico, isso pode ser importante. O momento do esvaziamento gástrico para qualquer partícula ou comprimido individual é variável. Em um determinado momento, um comprimido ou sai do estômago ou não. Com uma cápsula multiparticulada, por outro lado, a qualquer momento, uma parte das contas provavelmente sairá do estômago enquanto outras permanecerão. Este comportamento estatístico da população suaviza o desempenho da cápsula, transformando o esvaziamento gástrico para a dose de um evento instantâneo sim / não para um tempo médio. Isso geralmente leva a resultados farmacocinéticos mais previsíveis de paciente para paciente.

Do ponto de vista da fabricação, as
matrizes monolíticas são simples, rápidas e relativamente baratas de fabricar. O equipamento envolvido pode ser tão simples quanto um liquidificador e uma prensa de comprimidos. Como o processo é simples, a transferência de tecnologia é relativamente fácil. Um lote pode ser produzido em algumas horas, e o tamanho do lote é limitado apenas pela capacidade da caixa de mistura. Tamanhos de lote pesando milhares de quilogramas não são incomuns. Graças às etapas limitadas do processo, os testes em processo podem ser reduzidos ao mínimo, economizando tempo de laboratório, tempo de ciclo de fabricação e, por fim, custo dos produtos.

Em alguns casos, as matérias-primas em pó podem não fluir bem. No entanto, adicionar uma etapa de granulação melhorará a uniformidade e o fluxo, tornando o processo de compressão mais eficiente. O uso de excipientes mais novos e formulados sob medida pode ajudar a facilitar ainda mais a fabricação, permitindo uma produção de lote mais rápida, melhor liberação e menor custo.

A fabricação de cápsulas multiparticuladas é geralmente mais complexa. Para cada API, uma população de grânulos é construída em torno das partículas do núcleo, como esferas de açúcar. Depois que o API é adicionado, cada grânulo é revestido com um filme de polímero de controle de liberação. O equipamento é menos comum e os processos mais complexos, dificultando a transferência de tecnologia e o aumento de escala. Uma vez que todas as populações necessárias de grânulos foram formadas, elas são misturadas nas proporções desejadas e colocadas em cápsulas de gelatina dura de duas peças.

A desvantagem da fabricação de cápsulas de OCR multiparticuladas é que ela é lenta, trabalhosa e cara devido às várias etapas do processo necessárias. Os grânulos são formados por meio de um processo de revestimento em camadas de várias etapas. Tamanhos de lote menores (centenas de quilogramas) e processamento mais longo (às vezes até 24 horas por etapa de revestimento) significa que a fabricação desse tipo de produto é mais cara e demorada do que a fabricação de comprimidos.

Uma nota sobre as formulações do reservatório

Além das estruturas de matriz, os comprimidos também podem ser construídos como reservatórios monolíticos: uma concha permeável construída em torno de um núcleo contendo o API em solução. Se o revestimento funcional falhar precocemente, entretanto, toda a dose do medicamento será liberada de uma vez. Esta descarga de dose normalmente leva a níveis sanguíneos mais elevados do que o desejado, efeitos colaterais, toxicidade e efeito de curta duração. Dependendo do API e da população de pacientes, esse risco pode variar de clinicamente insignificante a imediatamente fatal. É essencial obter informações médicas qualificadas para avaliar esse tipo de risco produto por produto e por indicação.

Reservatórios multiparticulados, com grânulos que são estruturados de forma semelhante, embora em uma escala muito menor, mitigam o risco de despejo de dose, distribuindo a dose em uma infinidade de reservatórios menores, cada um dos quais pode reter a carga de medicamento independentemente.

Principais diferenças entre comprimidos de matriz e cápsulas multiparticuladas para formulações de OCR

Novos desenvolvimentos

Fundamentalmente, os comprimidos e as cápsulas não são novos. No entanto, utilizar materiais e processos novos e combiná-los com tecnologias complementares inovadoras pode permitir a criação de produtos que antes não eram viáveis.

As tecnologias mais recentes incluem:

• Uma grande variedade de polímeros, com atributos variados (hidrofílico, hidrofóbico, dependente do pH, intumescimento / não intumescente) e uma gama de tamanhos de partícula
• Tecnologias de aumento de biodisponibilidade / solubilidade
• Excipientes formulados que simplificam o desenvolvimento e permitem um processamento mais rápido
• Camadas novas e mais rápidas e métodos de produção mais rápidos
• Métodos de fabricação contínua

Resolvendo quebra-cabeças de liberação controlada de drogas

Exemplos
Certas situações exigem perfis de dissolução específicos. Esses perfis são frequentemente obtidos usando combinações de componentes granulares de liberação imediata e retardada em cápsulas multiparticuladas.

E se você tiver um medicamento que induz tolerância em doses repetidas, mas para o qual a abstinência restaura a sensibilidade - e você deseja criar uma formulação de OCR dele? Considere uma combinação de medicamentos usada para tratar doenças vasculares, como angina, doença isquêmica do coração e hipertensão arterial. Ambos os seus constituintes, dinitrato de isossorbida e hidralazina, são propensos a induzir tolerância. A solução é fornecer dois a três pulsos separados desses APIs a partir de uma única cápsula diária. Uma composição pulsátil produz um perfil plasmático semelhante ao obtido pela administração sequencial de doses de liberação imediata, como em um regime de tratamento típico. Para obter esse efeito, são criadas populações de grânulos de liberação imediata e de liberação retardada para cada API. Combinar todos esses tipos de grânulos em uma única cápsula obtém o efeito desejado.

Efeitos cronoterapêuticos úteis também podem ser alcançados por meio de liberação retardada. Exemplos dessa estratégia incluem: uma dose noturna de verapamil, bloqueador dos canais de cálcio, formulado para entrega tardia no início da manhã para proteger o coração no horário mais frequente de ataques cardíacos; e um atraso de seis a oito horas, formulação noturna que libera um medicamento para artrite reumatóide no início da manhã para prevenir a rigidez matinal típica dessa doença.

Também podem ser formulados medicamentos para a dor de liberação prolongada e com duração de 12 a 24 horas. A liberação controlada elimina os picos do nível sanguíneo e seu potencial para efeitos colaterais aumentados, ao mesmo tempo que reduz os vales do nível sanguíneo, que apresentam o risco de baixa eficácia devido à dosagem insuficiente.

Conclusão

Para medicamentos orais de liberação controlada, os vários tipos de formas de dosagem oferecem vantagens e desvantagens distintas. As cápsulas multiparticuladas oferecem mais flexibilidade para entrega sofisticada e programada de vários APIs e para ajustes de dose durante os testes clínicos. No entanto, eles são caros e demorados para desenvolver e fabricar. Os comprimidos são mais rápidos e econômicos de desenvolver e fabricar, embora ajustar a dosagem e os perfis de liberação possa ser mais difícil.

Ao decidir qual dos muitos caminhos possíveis a seguir, os desenvolvedores devem considerar o quão complicado é seu produto e qual deve ser o seu preço para competir com outros produtos semelhantes no mercado. Produtos simples geralmente são mais bem projetados como tablets para reduzir os custos de fabricação que podem comprometer seu sucesso no mercado. Encontrar um parceiro com o máximo de experiência possível no trabalho com formulações sólidas de liberação controlada oral ajudará a garantir o sucesso no desenvolvimento de produtos de liberação controlada oral.

 

Desafios e soluções comuns de propriedade e uso de equipamentos

Fonte: Federal Equipment Company

Por Matt Hicks Diretor de Operações e Conselheiro, Federal Equipment Company

“Originalmente publicado na Pharma's Almanac"

Há muitos fatores a serem considerados ao adquirir o equipamento necessário para operar uma instalação farmacêutica. Estar ciente de todos os custos iniciais é fundamental para determinar a propriedade ideal do equipamento. Uma preocupação crucial ao operar qualquer negócio, e um motivador por trás das decisões de compra, é minimizar a sobrecarga para aumentar as margens de lucro. Todas as variáveis, incluindo o custo de treinamento da equipe, custos de manutenção e conservação, a probabilidade de cada peça de depreciação do equipamento, problemas com licenciamento de software e o processo de produção geral, precisam ser considerados antes de qualquer compra. Na Federal Equipment Company, oferecemos equipamentos usados ​​de última geração, que podem ser uma ótima estratégia para redução de custos para as empresas.

Avaliação de custos de manutenção

Manter o equipamento funcional pode ser caro, independentemente de o item ser novo ou usado. A avaliação dos requisitos de manutenção do novo equipamento e dos custos estimados deve ser concluída antes da compra para evitar a aquisição de uma máquina que acabará custando mais do que o esperado a longo prazo. O preço associado à manutenção do equipamento em boas condições operacionais é conhecido como "custo de manutenção". Muitas vezes, esse gasto inclui manutenção de rotina ou preventiva, bem como atualizações de software e controles, quando necessário.

Os custos de manutenção são normalmente incorridos após a compra inicial do equipamento. Esses custos geralmente incluem uma combinação de peças de reposição, o tempo do técnico e do mecânico e materiais de consumo. Equipamentos novos e usados ​​requerem manutenção, embora a quantidade de manutenção seja diferente. Os equipamentos usados ​​podem precisar ser reconstruídos, recondicionados, recondicionados, reparados ou simplesmente limpos para serem colocados novamente em operação. No entanto, como o equipamento está sendo adquirido usado, esses reparos e atualizações devem ser agrupados com os custos de aquisição e inicialização e não necessariamente considerados um custo de manutenção para manter o equipamento em bom estado operacional durante a vida útil da máquina.

O risco associado a novos equipamentos

Qualquer peça de equipamento que seja nova para a instalação, seja comprada usada ou nova, requer o primeiro treinamento. A maior parte do treinamento em novos equipamentos é dedicada ao ensino de operadores de equipamentos; embora esses operadores devam ser ensinados a usar o equipamento com segurança e eficácia, o treinamento necessário para os técnicos e mecânicos internos costuma ser negligenciado. Se os técnicos e mecânicos não receberem nenhum treinamento, mesmo o mais ínfimo problema do equipamento exigirá intervenção externa e solução de problemas adicionais. Isso aumentará os custos associados ao tempo de inatividade do equipamento enquanto a máquina está fora de serviço e os custos gerais de manutenção.

Não se deve esperar que novos equipamentos (que também são comprados novos) funcionem perfeitamente desde o início. Essas máquinas podem chegar com “bugs” ou vários problemas operacionais, incluindo problemas identificados durante os testes de aceitação de fábrica (FATs), geralmente chamados de itens de “lista de pendências”. Antes de adquirir uma máquina, preveja que quanto maior for o nível de personalização, maior será o tempo necessário para a resolução de problemas e ajustes após a inicialização, continuando com sua operação subsequente.

Cada fabricante de equipamento original (OEM) tem um processo exclusivo para a construção de equipamentos, e é por isso que solicitar que o fabricante se desvie muito de seu processo normal pode criar uma oportunidade para problemas. Isso se aplica à personalização na construção, componentes operacionais, configuração e configurações eletrônicas e de controle. A personalização extrema pode resultar em montagens de equipamentos de “Série 1” que são completamente especializados, mesmo que o produto possa ter uma série ou número de modelo associado ao portfólio de equipamentos padrão do OEM. Equipamentos exclusivos são caros de manter porque há uma probabilidade maior de que as peças individuais sejam feitas sob medida e, portanto, indisponíveis; também é provável que o pessoal adequadamente equipado para fazer a manutenção da unidade seja limitado.

Fatoração no custo de depreciação de novos equipamentos

A depreciação de novos equipamentos é determinada por vários fatores. Em primeiro lugar, considere o nível de investimento que o OEM colocou no design, desenvolvimento e produção do equipamento. Depois de avaliar o valor da máquina para o OEM, determine se os termos de compra refletem seu investimento no produto.

Os termos de compra geralmente incluem garantias, garantias de desempenho e cobertura para questões de responsabilidade do produto, incluindo projeto, especificação, construção e até mesmo fabricação com defeito. O OEM deve ser capaz de recuperar esses custos através do preço do equipamento, enquanto a maior parte do valor, principalmente das garantias e garantias, é adquirida apenas pelo comprador original. Assim que a garantia original expira, o que geralmente ocorre dentro de um ou dois anos após a entrega, o valor desses termos aplicados ao equipamento é perdido. Por causa disso, o valor justo de mercado do equipamento se deprecia rapidamente no primeiro ano após a entrega.

A seguir, considere se há demanda para o equipamento. O equipamento pode ser usado na indústria do comprador e em outras indústrias? Quanto mais empresas puderem usar o equipamento, maior será a probabilidade de o equipamento reter seu valor de compra original - a menos que seja altamente personalizado.

O terceiro fator ao estimar o valor é, novamente, se o equipamento foi personalizado ou se ele se encaixa nos padrões originais do OEM. Equipamentos altamente personalizados têm uso limitado em outras aplicações ou instalações, o que diminui seu valor para terceiros. O equipamento padrão com opções desejáveis ​​tem maior probabilidade de ser reaproveitado e terá um maior mercado para revenda.

A quarta consideração principal é o escopo do mercado global de equipamentos. A oportunidade de revender o equipamento depende em grande parte da oferta existente no mercado e da demanda atual. Se houver muitos equipamentos essencialmente idênticos e todos estiverem prontamente disponíveis no mercado, os preços cairão. A questão então se torna: por que há tantos equipamentos iguais disponíveis ao mesmo tempo? O equipamento está obsoleto? Ou o OEM não está mais oferecendo suporte a esse modelo com peças e serviços?

Problemas com a dependência de OEMs para suporte de equipamentos

A operação de equipamentos complexos requer uma variedade de conjuntos de habilidades. A compreensão da interação entre os mecanismos e os controles eletrônicos e o conhecimento do software requerem conhecimentos altamente específicos. A fim de manter e solucionar problemas de tais equipamentos complexos, o proprietário precisará contratar esse conjunto de habilidades, treinar técnicos ou contratá-lo, geralmente do OEM. A solução geralmente é alguma combinação dessas opções de serviço disponíveis. Durante a avaliação de compra, a capacidade do OEM de oferecer suporte ao equipamento com um estoque de peças robusto que pode ser entregue rapidamente e por um número apropriado de técnicos de suporte qualificados é fundamental. Na indústria farmacêutica, estamos vendo OEMs fazendo avanços tecnológicos para dar suporte a equipamentos remotamente por meio de canais online, incluindo realidade virtual.

Também há casos em que um OEM não oferecerá mais suporte a uma peça de equipamento, razão pela qual depender muito do OEM pode criar problemas ao longo do tempo - os OEMs podem escolher não armazenar peças para unidades mais antigas ou educar técnicos em máquinas antigas para abrir espaço para peças e serviços para apoiar novos modelos. Além disso, conforme os sistemas operacionais avançam e o software continua a ser atualizado, talvez não seja mais possível manter os componentes disponíveis para oferecer suporte a sistemas mais antigos. Os OEMs tendem a se concentrar nas máquinas mais novas e treinar técnicos para dar suporte principalmente aos equipamentos mais novos.

Reconciliando Software de Equipamentos e Mecanismos Físicos

Equipamentos que são executados em um sistema operacional e têm uma quantidade significativa de controles integrados em seus mecanismos físicos sempre exigirão manutenção de software de rotina, o que pode levar a desafios comuns de software envolvendo acesso e habilidade. A questão então é: quem tem acesso a esse software para solucionar problemas, manutenção e reparos? Uma vez que o acesso é estabelecido, quem tem as habilidades para avaliar onde existe um problema? Há um debate contínuo sobre “propriedade” ou o que realmente está sendo comprado se o hardware comprado é inútil sem uma licença do software necessário para operá-lo.

O protocolo para transferir uma licença de software geralmente está no contrato de licença de software. Esses termos de licença raramente são negociados dentro do contexto mais amplo da compra do equipamento. O software geralmente é fornecido por meio de licença e o equipamento não pode funcionar sem o software. Para complicar ainda mais as coisas, o proprietário original do software geralmente mantém a propriedade do próprio software, o que pode significar limitar a capacidade do proprietário atual, ou mesmo do OEM, de fazer alterações, reparos e assim por diante. É comum que a licença inclua uma restrição de transferência sem o consentimento do desenvolvedor do software.

Adquirir o direito de usar o software tornou-se uma parte significativa da compra de equipamentos. O caminho mais rápido para adquirir uma licença para o software é adquirindo equipamentos construídos por OEMs de qualidade estabelecidos que tenham adquirido licenças para software de boa reputação e os direitos de transferência dessas licenças, junto com programas de serviço robustos para dar suporte a esse equipamento. E, ao comprar em segunda mão ou usados, é fundamental adquirir equipamentos feitos por aqueles OEMs que continuarão a fornecer serviços e suporte de peças de primeira linha.

Uma Lei de Equilíbrio de Equipamentos

O equipamento selecionado para uso em projetos farmacêuticos é escolhido com base nos requisitos do processo, custo e necessidade. Cada processo de capital ou aquisição de equipamento requer um ato de equilíbrio. Existem as considerações usuais do projeto, incluindo o orçamento, cronogramas e payback, bem como os parâmetros do processo e requisitos do produto que o equipamento deve atender. Por exemplo, o desenvolvimento de um medicamento historicamente mais antigo pode exigir máquinas mais antigas. Nesse caso, pode não haver margem de lucro suficiente para suportar a transferência desse processo para equipamentos mais novos.

Os gerentes de projeto da indústria também devem avaliar se o equipamento "caberá" nas instalações e no pessoal. Nesse contexto, a aptidão é determinada pela habilidade dos mecânicos e operadores em trabalhar a máquina, ou se sua operação exigirá um conjunto de habilidades inteiramente novo. Isso também levanta a questão de saber se um depósito completamente novo será necessário para alojar as peças do equipamento e consumíveis. A maioria dessas considerações é orientada pelo produto e pelo processo de produção, não necessariamente pelo equipamento em si.

Sourcing dos principais OEMs e reconhecimento da necessidade do cliente

Na Federal Equipment Company, fornecemos equipamentos fabricados e apoiados por fabricantes de equipamentos conceituados e estabelecidos. Essas entidades têm programas de suporte robustos que podem ajudar e fornecer informações sobre problemas que exigem reconstruções, reformas e atualizações. Isso inclui atualizações para controles, software e sistemas operacionais. Os equipamentos podem permanecer valiosos muito depois de serem considerados “obsoletos” pelo OEM. Se o equipamento que precisa de suporte é um modelo popular, pode haver reconstrutores terceirizados que podem gerenciar esses reparos ou suporte de peças bem depois que o OEM designa esse modelo como "obsoleto" ou "sem suporte".

Reconhecemos o quão valioso é o suporte do OEM e trabalhamos diretamente com muitos dos principais nomes da indústria de fabricação de equipamentos para fornecer suporte OEM direto aos nossos clientes sempre que possível. Também entendemos e apreciamos que nossos clientes continuarão a comprar novos equipamentos quando necessário, mas que novos equipamentos não são necessários para todos os projetos. Existem certos processos em que uma tecnologia mais antiga é necessária ou preferida, ou onde não há orçamento para novos equipamentos.

Aproveitamos nosso conhecimento do mercado e experiência em avaliação de equipamentos para adquirir uma grande seleção de equipamentos valiosos. Mesmo se o equipamento que adquirimos não for mais suportado por um OEM, ele pode ser usado como uma máquina de substituição ou ainda dividido em peças para apoiar o equipamento que ainda está operando no campo. Além disso, o equipamento que pode não se encaixar em uma aplicação farmacêutica por ser uma tecnologia mais antiga ou não atender mais aos padrões de Good Manufacturing pode ainda ter valor em outras indústrias.

Entendemos que nossos clientes podem ter orçamentos e prazos limitados ou uma necessidade urgente de substituir uma unidade existente. Nossa empresa possui milhares de máquinas disponíveis em estoque e possui o conhecimento técnico avançado para assessorar nossos clientes sobre nosso estoque. Temos mais de 60 anos de experiência na compra e venda de máquinas e somos o maior distribuidor de equipamentos industriais usados ​​para a indústria farmacêutica. Na Federal Equipment Company, fornecemos máquinas da mais alta qualidade e usamos nosso conhecimento do mercado de equipamentos para oferecer as melhores máquinas disponíveis.

 

Formulação Farmacêutica Oral, Injetável e Semissólida

Fonte: Micromeritics Instrument Corporation

Por Justin Hardwick, Engenheiro de Produto

Formulação Farmacêutica é a ciência de misturar diferentes componentes químicos com um ingrediente farmaceuticamente ativo para atingir uma ação terapêutica final desejada. Os elementos muitas vezes não são totalmente compatíveis e devem ser misturados seguindo um procedimento estrito para obter uma estrutura estável e durável. Essa tarefa é ainda mais desafiadora quando se formula com ingredientes naturais. A necessidade constante de criar novas formulações ou reformular as formulações existentes requer um monitoramento completo das propriedades da formulação.

A composição da formulação pode ser resumida da seguinte forma:

• Fase aquosa contínua : O solvente (mais comumente sendo, mas não se limitando a água) no qual a fase dispersa é introduzida.

• Fase dispersa : líquido, sólido ou ar. A peculiaridade desta fase é que ela é imiscível com a fase contínua. O tamanho da partícula / gota pode variar de alguns nm até partículas visíveis, e a concentração varia de ppm até 95%. Esta fase é aquela que fornece as propriedades desejadas ao usuário final para a formulação (hidratante, propriedades de revestimento, medicamentos, nutrição ...).

• Estabilizantes : um dos componentes críticos da formulação. Os estabilizadores são essenciais para controlar a dispersão para atingir o tamanho de partícula desejado e manter uma formulação "estável". Excipientes estabilizantes, como os tensoativos polissorbato 20 e 80, são comuns para promover a degradação de produtos farmacêuticos.

• Aditivos : adicionados para ajustar as propriedades laterais essenciais para a satisfação do usuário, por exemplo, viscosidade, cheiro, cor, textura ... Este aditivo pode ter uma afinidade com a fase contínua, a fase dispersa ou a interface.

As formulações podem conter mais de 50 ingredientes diferentes, e o ajuste fino das composições é a chave para uma formulação perfeita. Durante o estudo da formulação, é de grande importância considerar também o processo, embalagem e dispensação, condições de armazenamento e condições de uso. A fórmula deve ser adaptada a todos esses parâmetros externos.

PASSOS DE CARACTERIZAÇÃO DE FORMULAÇÃO

Esteja você formulando suspensões farmacêuticas, existem 4 etapas cruciais a serem consideradas para uma caracterização completa e completa de sua fórmula:

Dispersibilidade

Dispersibilidade é a capacidade de “suspender partículas” (sólidas, líquidas ou gasosas) na fase contínua de forma que permita que sejam igualmente distribuídas no volume total e preservem seu tamanho original. Pode ser considerada a pedra fundamental do processo de formulação.

É afetado por:

• Afinidade do solvente com as partículas
• Interações entre a fase contínua e o estabilizador
• Interações entre os estabilizadores e partículas
• Cobertura do estabilizador da interface
• Processo de preparação: ferramenta de mistura usada, tempo e velocidade de mistura

Uma dispersibilidade pobre terá um impacto significativo na especificação do produto final, pois o tamanho da partícula / gota e a homogeneidade afetarão a estabilidade geral e, portanto, a durabilidade na vida útil, propriedades medicinais, aparência elegante e toque, etc.

O monitoramento da dispersibilidade economizará tempo no desenvolvimento da formulação e na tomada de decisões. A razão de dispersibilidade é o parâmetro mais adequado para avaliar se o tamanho da partícula em suspensão corresponde ao chamado tamanho de “partícula primária”.

Tamanho da partícula

Uma vez que as partículas estão bem dispersas, saber caracterizar seu tamanho é essencial. Estudos recentes mostram a importância de medir o tamanho das partículas na amostra real (ou seja, sem diluição ou estresse mecânico) para entender o comportamento da partícula na presença de outros ingredientes e sobre o processo utilizado.

A capacidade de caracterizar o tamanho da partícula sem diluição da amostra é de grande importância, especialmente quando se trabalha com nanopartículas onde a diluição pode ter um impacto significativo na medição do tamanho (pode desencadear aglomeração, por exemplo).

Estabilidade e vida útil

Partículas bem dispersas dentro da faixa de tamanho exigida devem permanecer nesse estado durante todo o tempo de vida da formulação. Assim, a estabilidade é o próximo parâmetro importante a considerar. Na verdade, estabilidade é a capacidade de permanecer inalterada em relação a critérios predefinidos durante um determinado tempo sob condições de armazenamento e uso. A maioria das dispersões são termodinamicamente instáveis ​​e, com o tempo, a desestabilização é esperada.

Existem vários fenômenos de desestabilização e eles têm diferentes origens. Eles podem ser classificados em duas categorias principais:

• Crescimento de tamanho
• Aglomeração-agregação, coalescência, amadurecimento de Ostwald
• Migração de partículas / gotículas
• Sedimentação, creme, separação de fases, desmistura.

Falando termodinamicamente, uma formulação "estável" não existe (exceto para microemulsões). No entanto, um certo grau de desestabilização (geralmente não observado visualmente) ao longo de um determinado período é aceito para emulsões, daí a necessidade de quantificar a magnitude dos fenômenos que ocorrem. Isso pode ser feito usando o Índice de Estabilidade Turbiscan, que pode quantificar e classificar as formulações de acordo com sua desestabilização em um determinado momento. Esta quantidade aceitável de variação e “período” é definido dependendo da aplicação final da formulação e pode variar de minutos (inalador, vacinas ...) até vários anos (cosméticos, tintas ...).

Redispersão: a estratégia de “agitar antes de usar”

Para algumas aplicações, as desestabilizações são inevitáveis, mas reversíveis. Drogas injetáveis, suspensões líquidas, gotas ópticas são alguns exemplos de tais formulações que precisam ser agitadas antes do uso.

• A agitação manual seria suficiente para dispersar bem a formulação?
• Por quanto tempo deve ser sacudido?
• Que método usar: agitação, agitação, mistura, banho de ultra-som?
• A formulação pode recuperar seu estado de dispersão inicial?

Todas essas questões devem ser consideradas e as recomendações feitas ao usuário. Uma vez que a redispersão da amostra é alcançada, a formulação é renovada, e parâmetros como tamanho, estabilidade e redispersão

pode ser estudado novamente e novamente. É de grande interesse entender se a formulação pode recuperar seu estado e propriedades originais. Quantos desses “ciclos de vida” a formulação pode suportar antes que a desestabilização seja irreversível (e sob quais condições de armazenamento)?

TURBISCO: A ABORDAGEM GLOBAL

A tecnologia Turbiscan® é a ferramenta mais completa para caracterização de formulações: desde a dispersibilidade, tamanho médio de partícula, quantificação e monitoramento da estabilidade, até os estudos de redispersão. A dispersibilidade e o tamanho das partículas são medidos com uma única medição (menos de 30 segundos), sem diluição ou preparação da amostra. A estabilidade é caracterizada até 200 vezes mais rápido do que a olho nu e fornece uma compreensão completa do mecanismo de desestabilização e produz uma classificação de estabilidade padronizada da formulação.

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Micromeritics Instrument Corporation

 

Como a extrusão pode beneficiar seu produto farmacêutico oral?

Fonte: AbbVie

Por Bei Chen

O processamento de extrusão tem como objetivo a fabricação contínua de produtos homogêneos e estruturados. Devido à sua imensa adaptabilidade, a extrusão tem sido amplamente utilizada em diversos campos. Está sendo adotado mais recentemente pela indústria farmacêutica em um ritmo sem precedentes para atender a várias necessidades de formulação e fabricação de medicamentos. O processo de extrusão de dupla rosca pode ser usado não apenas para fabricar novos sistemas de distribuição de medicamentos, mas também para substituir os processos de granulação em lote. Durante a extrusão, mistura (s) em pó ou uma mistura granular é compactada, forçada através de um orifício sob condições controladas e finalmente convertida em um produto com forma e densidade definidas. Comparado a um processo de lote tradicional,

Extrusão de Hot Melt

HME evoluiu para uma tecnologia capacitadora

Como um processo de fabricação contínuo, a extrusão foi consolidada na fabricação de produtos farmacêuticos na década de 1980 com o lançamento no mercado do verapamil de liberação sustentada, que contém ingrediente farmacêutico ativo cristalino (API) incorporado em polímeros. Após o lançamento do Verapamil, os pesquisadores se voltaram para a extrusão de fusão a quente (HME) como uma tecnologia capacitadora eficaz para a fabricação de dispersões sólidas amorfas (ASDs) para compostos pouco solúveis. Durante o HME, uma mistura de pó consistindo de API cristalino e polímero (s) é transformada em um extrudado, que contém API disperso molecularmente em uma matriz de polímero. O extrudado pode ser moldado diretamente ou subsequentemente convertido em grânulos ou pelotas para processamento posterior. ASDs projetados racionalmente podem alcançar maior solubilidade aparente e melhor biodisponibilidade.

Por ser um processo contínuo, a extrusão é uma opção econômica e eficiente para reduzir o tempo de produção. Além disso, como o HME é uma tecnologia madura, também é mais escalonável com um controle de processo mais rígido. Em comparação com outras técnicas de fabricação de ADSs, como a secagem por spray, o HME oferece grandes vantagens de pegada menor e processo sem solvente.

A fabricação bem-sucedida de produtos ASD usando HME requer uma compreensão completa das características da formulação, seleção adequada de equipamentos e caracterização abrangente de cada estágio do processo de extrusão. Portanto, é sensato fazer parceria com uma organização de fabricação contratada (CMO) experiente para a entrega de um medicamento consistente e de alta qualidade para entrada no mercado em tempo hábil.

A caracterização completa é essencial para um HME eficaz

Para que o HME atinja seu objetivo pretendido de fabricação de formulações de ASD, a caracterização detalhada de cada aspecto da formulação de ASD é essencial para garantir um processo robusto e qualidade do produto. As propriedades físico-químicas do API, incluindo, mas não se limitando a, solubilidade, temperatura de fusão, estados sólidos, lipofilicidade e estabilidade devem ser completamente caracterizadas. Atenção também deve ser dada à escolha do polímero e suas propriedades. Um polímero ideal deve demonstrar características químicas e físicas adequadas, como propriedades de fluxo, compressibilidade e comportamento termoplástico, incluindo uma temperatura de transição vítrea (Tg) adequada, propriedades reológicas e boa estabilidade térmica. Muitas vezes, um surfactante também é incorporado em uma formulação de ASD para aumentar a carga de droga, aumentar ainda mais a taxa de dissolução, e facilitar o processo de extrusão reduzindo a temperatura do processo. Como a separação de fases pode impactar significativamente a qualidade do produto HME, qualificar a miscibilidade entre todos os componentes na formulação e controlar os níveis de impureza de todos os componentes da formulação é extremamente importante.

A seleção do equipamento e o projeto do processo também podem impactar significativamente a qualidade de um produto HME. Um dos aspectos mais desafiadores no desenvolvimento de um processo de HME para a fabricação de um ASD é atingir o equilíbrio entre a obtenção de um ASD uniforme, fornecendo mistura e dispersão suficientes, enquanto minimiza a degradação da droga e / ou polímero. Um projeto de extrusora de dupla rosca é favorável para aplicações farmacêuticas devido à sua capacidade superior de mistura e menor tempo de residência do material. A extrusão é uma operação unitária integrada que consiste em diferentes zonas funcionais (por exemplo, transporte, mistura, fusão, desgaseificação, modelagem, etc.). A interação entre as propriedades do material e a energia aplicada em diferentes zonas em toda a extrusora é bastante complicada e controles relevantes precisam ser identificados e implementados. Parâmetros de processo individuais,

Quality by Design (QbD) promove uma compreensão completa do produto e do processo de fabricação por meio de uma abordagem sistemática. Fundamentalmente, a qualidade do produto HME é determinada diretamente por parâmetros de sistema chave independentes de escala, incluindo energia específica, distribuição de tempo de residência e pressão. A implantação desses parâmetros de processo independentes de escala é uma maneira ideal de preencher a lacuna entre os atributos de qualidade e os parâmetros independentes de processo. O desenvolvimento do espaço de design em torno dos parâmetros-chave do sistema garante o aumento de escala do processo e flexibilidade de fabricação, mantendo os atributos de qualidade críticos. Além disso, a simulação de extrusão permite um aumento de escala do processo de baixo custo com alta confiança. A simulação de extrusão é particularmente útil quando a similaridade geométrica e as estratégias clássicas de aumento de escala não são aplicáveis.

Granulação Contínua

A granulação é um processo de formação / produção de materiais granulares a partir de substâncias sólidas em pó. O processo de granulação é amplamente utilizado na indústria farmacêutica para melhorar o fluxo, densidade, uniformidade e compressibilidade do material para processamento posterior. Os métodos de granulação podem ser categorizados em granulação úmida, granulação seca e granulação fundida. A seleção de um método apropriado é determinada pela natureza dos materiais de entrada. A granulação por fusão depende da amálgama de um agente de ligação com os materiais de entrada após aquecimento. Em contraste, a granulação úmida usa líquido e um aglutinante para iniciar a formação de agregados. Na granulação a seco, as partículas de pó primárias são normalmente agregadas por compactação e densificação sob alta pressão. A granulação tem sido tradicionalmente um processo em lote. Contudo, a granulação contínua tem recebido cada vez mais atenção, pois oferece vantagens significativas em termos de melhoria da eficiência e redução de custos relacionados ao desenvolvimento, aumento de escala e produção comercial. A AbbVie demonstrou que a granulação contínua por extrusão é uma opção viável para a fabricação de uma variedade de produtos. A granulação por extrusão pode eliminar a operação da unidade de mistura intragranulada alimentando diretamente o ingrediente individual para a extrusora usando alimentadores de perda de peso. Com um projeto de parafuso adequado e configuração de processo, a distribuição unimodal do tamanho de partícula dos grânulos pode ser alcançada sem um processo de moagem, o que pode agilizar significativamente o processo. A mistura eficiente em uma extrusora também permite um produto uniforme com menos solução aglutinante necessária para a granulação úmida, o que subsequentemente reduz o tempo de secagem.

A extrusão oferece muitos benefícios

Amplamente reconhecida por sua capacidade de melhorar a qualidade e as características de processamento de um medicamento, a extrusão é um processo estabelecido para o desenvolvimento de medicamento e fabricação comercial. Se você deseja melhorar a biodisponibilidade, aumentar a solubilidade, mascarar um sabor desagradável, modular a liberação do medicamento ou resolver problemas de estabilidade do medicamento, a extrusão pode ser usada para atingir esses objetivos e muito mais. Para discutir aplicações de extrusão ou para saber mais sobre como AbbVie CMO pode ajudar em seus esforços de desenvolvimento de medicamentos, entre em contato conosco pelo telefone 1-847-938-8524 ou visite www.abbviecontractmfg.com