Biodisponibidade, Biofarmácia, Préformulação, Bioequivalência, Perfil de dissolução.

A Biodisponibilidade define uma característica biofarmacêutica de um medicamento administrado a um organismo vivo intacto e que expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade na qual o fármaco alcança a circulação sanguínea geral, a partir de seu local de administração.

Esta fase consiste, na identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo e compreende a farmacodinâmica e a farmacocinética, e os fatores que afetam a dissolução e absorção dos fármacos.

a)Farmacologia clinica

     - Farmacocinética: Estudo in vivo do fármaco 

A fase farmacocinética, corresponde ao estudo do movimento do fármaco “in vivo”, que esquematicamente se resume nos processos de Liberação, Absorção, Distribuição, Metabolismo (biotransformação) e Excreção de fármacos “LADME”.

Esta fase consiste, na identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo.

- Farmacodinâmica: Estuda a intensidade de duração do efeito do fármaco.

A fase farmacodinâmica, estuda a interação de um fármaco específico com seu receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações moleculares e celulares correspondentes (efeito farmacológico), o que culmina no aparecimento do efeito terapêutico requerido.  

                      

b)Farmacotécnica:

Estudo físico-químico do fármaco + excipientes, processos de fabricação, estudo de estabilidade do medicamento

BIOFARMÁCIA : Ciência que estuda a relação entre a Farmacologia e a Farmacotécnica para o desenvolvimento de um NOVO MEDICAMENTO.

O efeito ou resposta terapêutica, é o resultado dos fenômenos que ocorrem após administração de um medicamento e estes dependem:

- Das características do fármaco,

- Das características do indivíduo,

- A mais importante, a interação entre o fármaco e o indivíduo.

A fase farmacêutica estuda a liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. É constituída pela liberação e dissolução do fármaco, compreendidas entre a administração do medicamento e a absorção propriamente dita, os quais determinam a intensidade e velocidade com que ocorre a entrada da substância ativa no organismo.

É uma importante etapa do estudo da resposta terapêutica é um dos objetos de estudo da Biofarmácia, que além de estudar a liberação e dissolução do fármaco, avalia também as interações, entre o fármaco e o organismo (local de administração), que determinam sua biodisponibilidade.

Liberação: Ao ser administrada a forma farmacêutica solida o fármaco deve ser liberado.
A liberação ocorrerá sob influência do meio biológico de aplicação [ exemplo: pH e peristaltismo do trato gastrintestinal (TGI) nas vias enterais (oral e retal)].

As formas farmacêuticas sólidas(pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas) necessitam desintegrar-se para então liberar o fármaco, a finalidade desta etapa é obter uma dispersão no estado sólido do fármaco, no meio aquoso de administração que permitirá o cumprimento da etapa posterior de dissolução.

Dissolução: Esta etapa, por sua vez compreende a formação de uma dispersão molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco, essencial para sua posterior absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica e não local. 

A dissolução muitas vezes é a etapa determinante da velocidade do processo de absorção.

Para um bom desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas devemos nos concentrar nos fatores que afetam a dissolução e absorção dos fármacos, entre eles: 

a) Solubilidade do fármaco :

Independentemente do local de administração, em solução aquosa, os fármacos são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em solução oleosa, suspensão ou forma sólida, porque misturam-se mais prontamente à fase aquosa no local da absorção.

Podemos dizer que quanto maior a lipossolubilidade de um fármaco melhor será seu processo de absorção, desde que ele esteja dissolvido no meio de absorção.

  O grau de lipossolubilidade ou hidrossolubilidade pode ser medido pelo coeficiente de partição óleo/água ou lipídeo/água, apresentado anteriormente.

O pH no local de absorção altera a solubilidade de um fármaco em seu local de absorção especialmente no trato gastro intestinal (TGI).

O ácido acetilsalicílico (AAS) é um exemplo de fármaco relativamente insolúvel em meio ácido-gástrico

b) Velocidade de dissolução: 

Pode ser um fator limitante da absorção dos fármacos administrados em formas farmacêuticas sólidas, pois a solubilização no meio de absorção é condição essencial para a ocorrência do processo. A molécula de um fármaco deve ter hidrossolubilidade suficiente para se dissolver nos líquidos do local de absorção do organismo e lipossolubilidade para atravessar a bicamada lipídica das membranas celulares pôr difusão passiva.

 c) Tamanho das partículas do fármaco :Fármacos administrados na forma de partículas de tamanho reduzido(maior área superficial do sólido em contato com o meio de dissolução), em geral, dispersam-se mais rapidamente por toda a superfície de contato para absorção, o que favorece a velocidade de dissolução e consequentemente o processo de absorção do fármaco, especialmente se este é limitado pela dissolução.

Muito cuidado deve ser tomado durante o desenvolvimento quando se trabalha com pós micronizados (5,0 mm ou menor) nas preparações sólidas. O decréscimo no tamanho das partículas algumas vezes pode causar interferência no movimento das mesmas, trocas no potencial elétrico, impermeabilização de suas ligações por camadas moleculares de solvente e outras influências indesejáveis, acarretando aumento das propriedades hidrofóbicas.

Nestes casos, partículas pequenas podem causar diminuição na velocidade de dissolução.

Quanto a higroscopicidade, as formas anidras dos fármacos apresentam atividade termodinâmica maior em relação aos seus hidratos correspondentes e, consequentemente, maior solubilidade e velocidade de dissolução em relação às formas hidratadas.

Somente os fármacos dissolvidos nos líquidos do trato gastrintestinal podem ser absorvidos, o que requer determinada hidrossolubilidade, entretanto, o fármaco deve apresentar também certa lipossolubilidade para atravessar as membranas biológicas que são de natureza lipoprotéica; os compostos relativamente insolúveis têm absorção incompleta ou irregular.

c) Forma cristalina ou amorfa

Muitos fármacos podem existir em diferentes formas cristalinas, propriedade conhecida como "polimorfismo" de "Polimorfos" (diferentes formas cristalinas).

 Diferentes fármacos também se apresentam na natureza em forma não cristalina também chamada de amorfa, a qual não possui forma definida e são, por conseguinte irregulares em suas três dimensões.

O caráter amorfo e cristalino causa diferenças na difração do raio X, densidade, ponto de fusão e outros fatores do ponto de vista farmacêutico que podem interferir na solubilidade e velocidade de dissolução.

As características amorfa e cristalina do fármaco podem influenciar no processo de fabricação, estabilidade e biodisponibilidade do medicamento.

Como exemplo, podemos citar a benzilpenicilina potássica ou sódica que é inativa na forma amorfa e ativa em sua forma cristalina.

A falta de coesão das moléculas de um composto em seu estado amorfo, normalmente, proporciona-lhe maior solubilidade que a estrutura cristalina, pois necessita-se menor energia para separá-las.

d) Hidratação

A forma cristalina pode existir em diferentes estados, graus de hidratação e solvatação.

Quanto maior o grau de solvatação no cristal, menor será sua solubilidade e a velocidade de dissolução em solvente idêntico ao de solvatação das moléculas.

Assim, as substâncias hidratadas têm menor velocidade de dissolução em água que as anidras.

Quando o cristal solvatado é colocado em solvente diferente ao de solvatação da molécula, ocorre um aumento da solubilidade e velocidade de dissolução.

e) Modificações na forma química dos fármacos: Podem influir em sua dissolução e, consequentemente, no processo de absorção.

A formação de sais a partir de um fármaco, normalmente aumenta a solubilidade do mesmo. Sais sódicos e potássicos de ácidos orgânicos fracos e cloridratos de bases orgânicas fracas dissolvem-se muito mais facilmente que as respectivas bases e ácidos livres. 

Por exemplo, o fenobarbital sódico possui velocidade de absorção aproximadamente 800 vezes maior que a do fenobarbital puro.

A formação de éster, éteres e amidas com determinados fármacos pode modificar a solubilidade dos mesmos, sem interferir em suas propriedades farmacológicas, o que aumenta suas possibilidades de aplicação.

Além de melhorar a solubilidade da substância, estas transformações podem também melhorar sua estabilidade, caracteres organolépticos e prolongar sua ação.

f) Processo de obtenção de Fármacos (rotas de sínteses): 

Os processos de obtenção dos fármacos (rotas de sínteses) e suas propriedades físico-químicas exercem influência na dissolução dos fármacos. Exemplo: O mesmo fármaco produzido por fabricantes diferentes utilizando rotas de síntese diferentes, podem ter propriedades físico químicas diferentes, entre elas a dissolução.

g) Polimorfismo: 

A existência de polimorfismo pode influenciar a biodisponibilidade, na estabilidade química e física do fármaco e ter implicações no desenvolvimento e estabilidade da forma farmacêutica, levando-se em consideração as alterações ocorridas nas características dos cristais.

Polimorfismo é a propriedade que certas substâncias apresentam de cristalizar sob distintas formas cristalinas, quimicamente idênticas, mas com diferentes propriedades físicas (ponto de fusão, solubilidade).

Tal fato decorre das condições empregadas na síntese e purificação da substância, dependendo, por exemplo, do tipo de solvente utilizado e da temperatura da reação.

•        Dois polimorfos de um mesmo fármaco apresentam diferentes estruturas cristalinas e diferentes propriedades como se fossem dois compostos distintos.

•        Deve-se tomar muito cuidado pois essas diferenças manifestam-se enquanto o fármaco está no estado sólido, pois, uma vez obtida a solução as diferentes formas cristalinas não podem mais ser distinguidas.

•        Portanto, podem ser esperadas diferenças na ação do fármaco, em termos farmacológicos e por consequência terapêuticos devido à presença de polimorfos nas formas farmacêuticas sólidas e suspensões.

•        Se no início do desenvolvimento do produto, na especificação da matéria-prima fármaco não constar qual é o polimorfo correto a ser utilizado, pode-se obter um produto com baixa ou sem eficácia terapêutica, devido ao comprometimento da dissolução do fármaco e, consequentemente, de sua biodisponibilidade. 

•        O controle da rota de síntese de substâncias de interesse farmacológico, é de extrema importância e devemos conhecer  o comportamento estereoquímico das moléculas.

O polimorfo menos estável tende a se transformar no polimorfo mais estável (transição polimórfica), o que pode ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compressão utilizado e da redução do tamanho de partículas.

h) Quirais são moléculas de composição química idêntica, mas que não são sobrepostas com sua imagem no espelho.

Grande parte das moléculas biológicas são quirais, sendo isoladas normalmente como um único estereoisômero (Shargel & Yu, 1999).

A maior parte das rotas de síntese empregadas atualmente dá origem a racematos, ou seja, uma mistura de estereoisômeros, pelo fato de serem rotas menos complexas em termos tecnológicos.

Por mais insignificantes que sejam as quantidades destes estereoisomeros estes podem causar atividades biológicas distintas ou diferenças significativas em relação à intensidade da ação farmacológica.

Caro real:

Certa vez estávamos desenvolvendo um genérico em uma importante indústria farmacêutica e recebemos amostras da matéria-prima do fármaco de diversos fabricantes e aprovamos apenas um que atendia as nossas especificações quanto ao tamanho de partículas, maquinabilidade e dissolução.

Solicitamos uma quantidade maior para aumento de escala, entretanto os resultados de dissolução (perfil de dissolução) não reproduziu como o da amostra enviada inicialmente.                                                                                                                                                         Contatamos o fabricante da matéria-prima(fármaco), e ele nos informou que a quantidade que nos foi enviada era de outra fábrica que haviam comprado recentemente e que utilizavam uma rota de síntese diferente da amostra anteriormente enviada da matéria-prima. 

IMPORTANTE :

ANTES DE INICIAR QUALQUER DESENVOLVIMENTO SOLICITE AOS FABRICANTES DE MATÉRIAS-PRIMAS “FÁRMACOS E EXCIPIENTES” PARA QUE FORNEÇAM O DRUG MASTER FILE(DMF),  QUE É UM DOCUMENTO QUE CONTÉM A PARTE NÃO CONFIDENCIAL ROTA DE SÍNTESE, E AS IMPUREZAS.

O IDEAL É QUALIFICAR OS FABRICANTES DE MATÉRIAS-PRIMAS, PARA QUE NÃO OCORRAM PROBLEMAS QUE AFETEM A QUALIDADE, SEGURANÇA E EFICÁCIA DOS MEDICAMENTOS.

i)Tecnologia de fabricação:

 Os processos envolvidos na fabricação dos medicamentos também podem influenciar a dissolução e a biodisponibilidade.

O desenvolvimento de um produto na sua última etapa que chamamos de SEMI – INDUSTRIAL, que corresponde a fabricação de 3 lotes semi-industriais, sendo que cada lote reproduz em uma menor escala o tamanho do lote industrial e seus processos de fabricação.

Faz parte da legislação da ANVISA que seja colocado os resultados de qualificação destes 3 lotes, assim como os resultados de estudo de estabilidade acelerado na documentação para registro do produto.

Qualquer alteração na fórmula ou processo de fabricação do produto já comercializado, novamente os três lotes semi-industriais devem ser fabricados assim como o respectivo estudo de estabilidade acelerado e uma justificativa de alteração de fórmula ou processo de fabricação é enviado para a ANVISA.

Recomendo que seja fabricado 1 lote industrial antes de iniciar o planejamento de vendas e o início de sua produção para vendas, para que possam ter absoluta certeza que seu processo é seguro.

Os 3 lotes semi industriais foram qualificados quanto a qualidade das matérias-primas, máquinas, equipamentos, processos e mão de obra, portanto qualquer alteração quanto a fabricantes de matérias-primas ou de equipamentos e mão de obra e processos nova qualificação deve ser efetuada.

Não se deve fabricar sem ter certeza que os resultados são conformes. Deve-se informar ANVISA, relatando os resultados das mudanças referentes a fórmula e equipamentos.

Reflita se ocorre uma mudança de fabricante da matéria-prima do fármaco e o tamanho e forma dos cristais são diferentes do padronizado, ou tenha polimorfos, ou se o novo equipamento tem características de funcionalidade diferente, ou a mão de obra não é adequadamente treinada e os processos foram modificados sem qualificar.  

O trabalho de Desenvolvimento Farmacotécnico é um dos mais importantes para a indústria farmacêutica, pois é através do desenho do produto e a sua otimização na fábrica que a qualidade, segurança e eficácia do produto é obtida e o que faz destacar a imagem institucional da empresa.

Por este motivo a Empresa deve dar ao Desenvolvimento Farmacotécnico todos os recursos necessários (espaço físico, maquinas e equipamentos e mão de obra), para que um bom trabalho seja realizado.

Reflita se os medicamentos produzidos forem rejeitados ou aprovados com restrições, se reclamações do mercado começarem a aparecer, ou se um lote ou vários tiverem que ser recolhidos do mercado.

Forma Farmacêutica seu perfil de dissolução e sua biodisponibilidade: 

Pelas características já estudadas as formas farmacêuticas sólidas de uso oral apresentam maiores problemas de biodisponibilidade em relação as outras formas farmacêuticas.

Como é de nosso conhecimento a dissolução do fármaco influi na biodisponibilidade, portanto, é importante realizar o teste de dissolução “in vitro” do fármaco a partir da forma farmacêutica.

Perfil de dissolução: É um teste de dissolução “in vitro” onde podemos visualizar como a dissolução ocorre em função do tempo. Esse teste derivou-se do teste de dissolução de um único ponto que consta nas farmacopeias.

O Perfil de Dissolução é uma importante ferramenta utilizada no Desenvolvimento Farmacotécnico para o desenvolvimento de formulações, uma vez que indica diferenças na dissolução em relação ao tempo causadas por fatores ligados ao fármaco, aos excipientes, máquinas equipamentos e à técnica de fabricação empregada. 

 

As farmacopeias descrevem como realizar  o teste de dissolução, caso não encontrem nas farmacopeias, consultem a literatura, e se necessário desenvolvam uma metodologia analítica qualificada e validada para sua forma farmacêutica.

Para obter o perfil de dissolução deve-se realizar várias coletas do meio de dissolução, em tempos estabelecidos, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvido a cada tempo.

 A partir da curva resultante (concentração x tempo) pode-se determinar a cinética do processo de dissolução, bem como calcular diversos parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farmacêutica (tempo para o início do processo de desintegração) e a eficiência de dissolução.

No desenvolvimento de um medicamento genérico na forma farmacêutica sólida, o desenvolvimento farmacotécnico deve buscar reproduzir no produto em desenvolvimento o mesmo perfil de dissolução obtido com o medicamento de referência, adotando como critério de semelhança entre os perfis o fator f2, cujo resultado deverá estar entre 50 e 100 (Liu et al., 1997; Shah et al., 1998).

Importante: Obter a semelhança entre os perfis de dissolução ”in vitro” do produto que está sendo desenvolvido e o produto de referência não garante que os produtos serão bioequivalentes.

O medicamento que está sendo desenvolvido e que é candidato a genérico ou similar, após a realização do seu perfil de dissolução frente ao produto de referência e ter comprovado a sua equivalência farmacêutica apresentando o perfil de dissolução semelhante ao medicamento de referência corre o risco de não passar pelo teste de bioequivalência “in vivo”.

O valor para a execução do teste de bioequivalência é alto, e não se deve correr o risco no investimento para sua execução mesmo que comprovada a equivalência farmacêutica e apresentar perfis de dissolução semelhantes.

Uma boa opção é, aquelas empresas que se interessarem em ter um custo adicional e não arriscarem dispendendo de imediato um alto valor em dinheiro na bioequivalência, realizarem  “teste piloto” de bioequivalência com menor número de voluntários(seis por exemplo) para avaliar o comportamento da formulação que está sendo desenvolvida. (Marques, M.R.C. – Information and Standards Development Department, US Pharmacopoeia – Comunicação pessoal, 2004).

Os resultados com menor número de voluntários sendo satisfatórios, realizam-se os testes de bioequivalência oficiais.

Elaborado por DARCIO CALLIGARIS 

Escrevi uma apostila de Formas Farmacêuticas Sólidas(pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas), onde utilizei em sua elaboração conceitos teóricos e práticos adquiridos durante 40 anos nos departamentos de controle de qualidade, produção e desenvolvimento farmacotécnico​ na Industria Farmacêutica. Está em pdf e corresponde a ​cerca ​de 100 folhas de papel A4 (frente). O valor é R$30,00 Os interessados peço a gentileza de entrarem em contato pelo e-mail: darcio8@gmail.com, ou pelos telefones:(11) 5563-98-63; (11) 99486-23-21.

Excipientes Inovadores na Fabricação de Formas Farmacêuticas Sólidas 

Este artigo analisa as principais considerações na seleção de excipientes durante o desenvolvimento da formulação e seu impacto no desempenho do medicamento acabado.

02 de janeiro de 2015

Por Adeline Siew, PhD

Tecnologia Farmacêutica

Volume 39, Edição 1

Fuse / montego666 / GEOFF KIDD / Getty ImagesAs formulações orais, que formam a maior categoria de formas farmacêuticas, tendem a exigir mais excipientes do que outras preparações. Como resultado, as tendências nas formas de dosagem sólidas orais têm um impacto significativo na demanda de excipiente (1).

Tendências em formas de dosagem sólida oral
Embora o alto número de APIs pouco solúveis continue a ser um desafio na formulação de comprimidos e cápsulas, existe agora uma gama mais ampla de opções disponíveis para essas drogas, observa Paul Titley, diretor de desenvolvimento de negócios da Aesica. . "Abordagens como spray drying, hot-melt extrusion, lipid-based drug delivery e multiparticulate systems estão sendo cada vez mais utilizadas tanto no desenvolvimento de medicamentos como na fabricação de formas farmacêuticas sólidas", observa Anil Kane, PhD, chefe global de formulações da Patheon. .

Randy Wald, pesquisador sênior da Bend Research, parte da Capsugel Dosage Form Solutions, acrescenta que a demanda por formas de dosagem especializadas, como formulações pediátricas / geriátricas, de dissuasão por abuso e de liberação controlada, também cresceu na última década.

"Mais do que nunca, as empresas farmacêuticas estão buscando uma abordagem holística que coloque o paciente no centro de tudo o que faz", diz Verena Garsuch, PhD, farmacêutica e gerente sênior de desenvolvimento de formulações da Hermes Pharma. “Uma pesquisa recente (2) destacou que mais de 50% das pessoas acham difícil engolir os comprimidos sólidos tradicionais. Isso apresenta novas e excitantes oportunidades para melhor atender às necessidades dos consumidores, por exemplo, tornando os produtos farmacêuticos mais fáceis de usar. ”  

“Formas de dosagem como grânulos de desintegração oral (ODGs), comprimidos efervescentes, pastilhas, bebidas instantâneas e comprimidos mastigáveis ​​são especificamente projetados para serem mais fáceis de engolir e oferecer uma experiência mais agradável”, explica Martin Köberle, PhD, gerente sênior de desenvolvimento analítico. Hermes Pharma. "Ao criar medicamentos que as pessoas" querem tomar "em vez de" ter que tomar ", temos a oportunidade de melhorar a adesão ao tratamento, aumentando a diferenciação do produto e o reconhecimento da marca."

O processamento contínuo, QbD e PAT
Wald observa que outra tendência importante tem sido no sentido do processamento contínuo, onde várias operações unitárias contínuas são acopladas em um sistema integrado. “O gênero inclui os processos primários na fabricação de formas de dosagem sólidas orais, tais como mistura direta, granulação úmida e seca, tamponamento / encapsulação e revestimento de filme. Os impulsionadores incluem desenvolvimento simplificado, manufatura mais baixa e mais flexível, produtos de maior qualidade e custos líquidos mais baixos ”, diz Wald. “Além disso, com qualidade por projeto (QbD) e tecnologia analítica de processo (PAT) se tornando mais mainstream, os fabricantes estão colocando ênfase crescente em matérias-primas e controles de processo.”

A adoção do QbD continua a melhorar o desenvolvimento farmacêutico. Garsuch observa que mais empresas estão se afastando dos métodos tradicionais e empíricos para uma abordagem racional e sistemática. “O QbD permite uma abordagem mais robusta e uma tomada de decisão mais precisa, já que se baseia em dados e fatos, em vez de depender de tentativa e erro ou instinto”, comenta Köberle. “A adoção do QbD em todo o setor ainda está em andamento, mas com as autoridades reguladoras exigindo que mais processos atendam aos requisitos do QbD, espera-se que essa tendência continue”.

“Os fabricantes de excipientes estão implementando os conceitos de QbD em seus processos de fabricação para melhorar a qualidade e a consistência dos excipientes. Há também uma melhora na qualidade do ponto de vista de maior pureza e menor impureza nos excipientes ”, aponta Kane.

Seleção de Excipientes: Os excipientes formam a maior parte de uma forma de dosagem sólida e desempenham um papel crucial nas propriedades e no desempenho da formulação acabada, como estabilidade, liberação do fármaco, biodisponibilidade, sabor e textura. Garsuch e Köberle enfatizam que a qualidade do excipiente não é apenas essencial para atender aos requisitos estabelecidos nas farmacopeias, mas também é necessário para criar produtos confiáveis ​​e permitir que o processo de produção prossiga sem impedimentos. "Portanto, é essencial caracterizar e entender seus excipientes da forma mais abrangente possível, incluindo o tamanho e a forma das partículas", observam.

“Principalmente, os excipientes farmacêuticos precisam ser listados pelo GRAS (ou seja, geralmente considerados seguros), ter uma certificação livre de encefalopatia espongiforme bovina (BSE) / encefalopatia espongiforme transmissível (EET), folhas de especificações bem estabelecidas e procedimentos de teste de controle e controle ”, explica Kane. “A principal consideração na seleção de excipientes em formas sólidas de dosagem oral é sua aceitação global. A maioria dos produtos desenvolvidos destina-se a mercados globais e raramente vemos produtos focados em um mercado selecionado. Portanto, matérias-primas, excipientes, formatos de embalagem e requisitos de estabilidade são considerados para depósito global. Além de sua aceitação regulatória global, está a funcionalidade dos excipientes.

Wald acrescenta que a seleção de excipientes precisa levar em conta as propriedades químicas e físicas da API (por exemplo, solubilidade, permeabilidade, estabilidade química, propriedades das partículas e forma física); forma de dosagem; e preferências ou restrições do processo de fabricação. “Também é importante considerar o desempenho farmacocinético requerido (especialmente o perfil de absorção e os alvos plasmáticos necessários, conforme previsto na modelagem farmacocinética-farmacodinâmica) e os excipientes funcionais usados ​​para absorção aprimorada, liberação controlada ou modificada, estabilidade química, mascaramento de sabor, ou viabilidade comercial do processo de manufatura ”continua Wald.

O papel do excipiente é uma consideração chave, de acordo com Titley. “Por exemplo, você perguntaria: o que esperamos que esse excipiente consiga? Nós entendemos as diferenças entre os vários graus? Estamos a usá-lo da maneira correta? Qual peso precisaremos por forma de dosagem - é muito alto para o tamanho do alvo? ”No entanto, a familiaridade é também um dos fatores na seleção de excipientes, aponta Titley. “O farmacêutico ou cientista de formulação considerará, já usamos este excipiente antes; é no nosso banco de dados; o gerente de garantia de qualidade aprovou a fonte? ”

"Outros fatores, como variação de lote para lote, limitações de estoque e flutuações de preço, também podem ter um impacto no fornecimento de excipientes confiáveis ​​e bem caracterizados", observa Köberle. "Nestes casos, é essencial saber se os excipientes que você seleciona terão o desempenho esperado, continuarão disponíveis de maneira confiável e se podem ser facilmente substituídos em caso de necessidade."

Garsuch explica que adotar uma abordagem de QbD para selecionar excipientes envolve um processo racional e sistemático que avalia esses fatores de risco. Muitas vezes, essa abordagem inclui a realização de estudos de compatibilidade ou a aplicação de abordagens de projeto de experimento (DoE) para coletar os dados necessários para entender melhor como os excipientes irão desempenhar durante o desenvolvimento e a fabricação da formulação. “Se as empresas farmacêuticas não prestarem muita atenção à qualidade do excipiente, elas correm o risco de criar produtos que estão fora das especificações. Isso pode levar ao tempo de inatividade da fabricação, escassez de suprimento, aumento de custos e danos às relações comerciais estabelecidas ”, diz Garsuch.

SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS EM FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS.




Os termos liberação prolongada, lenta ou sustentada são aplicados às formas farmacêuticas desenvolvidas para liberarem o fármaco gradualmente, mantendo a concentração plasmática em níveis terapêuticos por período de tempo prolongado, com a vantagem de requerem administrações menos frequentes se comparadas às convencionais, aumentando a adesão do paciente ao tratamento.

Também reduzem as oscilações na concentração sanguínea do fármaco, evitando níveis sub-terapêuticos ou tóxicos).

Uma maior quantidade de formas farmacêuticas sólidas (pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas) estão disponíveis no mercado e destinam-se a liberar o fármaco no organismo de modo que ele seja absorvido rapidamente e completamente, enquanto, uma menor quantidade de outras formas farmacêuticas sólidas deve liberar o fármaco lentamente para que a ação farmacológica seja prolongada.

As formas farmacêuticas sólidas que liberam o fármaco lentamente para que a ação farmacológica seja prolongada, apresentam diferentes classificações conforme a tecnologia utilizada em seu desenvolvimento e fabricação: liberação sustentada, liberação controlada, liberação prolongada (estendida), liberação programada, liberação por tempo ou a liberação contínua, retardada e entérica.

Liberação prolongada, significa a liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica ou um sistema de liberação durante um período prolongado.

“Sistema de liberação do fármaco”, refere-se a tecnologia utilizada para levar o medicamento a um local determinado no organismo onde o fármaco deve ser liberado e absorvido (seringa, sistemas transdérmicos)

Liberação controlada, significa que a velocidade de liberação do fármaco é controlada com a maior precisão do que a liberação prolongada.

  

Vantagens do controle de liberação dos fármacos:

a) Redução das flutuações da concentração do fármaco.                                                                                                                                                                

b) Redução na frequência da dose e maior conveniência e cooperação do paciente (maior adesão):

Liberam mais de uma dose do medicamento em um determinado intervalo de tempo, sendo assim são ingeridos com menor frequência.

Exemplo: ao invés de ingerir dois comprimidos ingere apenas um. Os pacientes que ingerem uma a duas unidades por dia de comprimidos de ação prolongada tem menor probabilidade de esquecer de ingerir do que quando ingerem o medicamento três a quatro vezes por dia.

É mais fácil para o paciente com doenças crônicas que ingere medicação diurna e noturnamente, pois os números de doses são reduzidos, e não é necessário tomar uma dose do medicamento no meio da noite.

c) Redução dos efeitos colaterais:

Se o processo de obtenção da liberação foi devidamente controlado lote a lote, raramente ocorrerá picos de concentração do fármaco no sangue superiores a variação terapêutica do medicamento, e também na variação tóxica. Os efeitos colaterais são verificados com menor frequência.

d) Custo/benefício:

 O custo inicial é mais elevado do que as formas farmacêuticas de liberação imediata.

O benefício é que o custo médio do tratamento em períodos prolongados pode ser reduzido.

Com a menor frequência das doses, o benefício terapêutico ampliado com reduzidos efeitos colaterais, o tempo dispensado pelos profissionais de saúde no atendimento, administração e monitorização dos pacientes fica reduzido.

Muitas doenças como por exemplo a tuberculose poderão ser diminuídas devido a maior adesão pelo paciente ao tratamento.  

Algumas formas farmacêuticas sólidas orais liberam sequencialmente duas doses completas em uma única unidade medicamentosa possibilitando que o paciente fique sob a ação do medicamento por períodos maiores quando comparado a forma convencional de uma única dose. 

São chamados de comprimidos ou cápsulas de ação repetitiva.

A fabricação de formas farmacêuticas sólidas orais de ação prolongada, requer uma tecnologia rígida no que se refere ao controle de liberação do fármaco, não pode existir falhas pois caso ocorram se transformam em grande risco a saúde.

A maioria das formas farmacêuticas de liberação prolongada são desenvolvidas e fabricadas de tal forma que a administração de uma só unidade de dose libere imediatamente uma quantidade de fármaco que prontamente produz o efeito terapêutico desejado, e em sequência a liberação gradual e contínua de quantidades adicionais de fármaco para manter o nível de efeito terapêutico durante o período prolongado definido, em geral 8 a 12 horas.

Durante o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas orais de ação prolongada deve ser realizado um planejamento baseado nas características físicas, químicas e biológicas de cada fármaco, pois para manter o nível de fármaco constante no organismo ele deve ser liberado na velocidade que substitua a quantidade de fármaco metabolizado e excretado, sendo que para cada fármaco esta quantidade é individualizada.

Portanto, o que pode ser uma forma farmacêutica efetiva para um fármaco, pode não ser para outro.

Os fármacos que melhor se adaptam as formas farmacêutica sólidas orais de ação prolongada têm as seguintes características:

•        Não tem velocidades muito lentas nem muito rápidas de absorção e excreção: Se a velocidade for lenta não necessita ser de ação prolongada, se a velocidade for rápida as doses devem ser grandes, isto é inaceitável.

•        São uniformemente absorvidos no trato gastrointestinal: não ocorre flutuação na liberação e absorção no trato gastro-intestinal.

•        São administrados em doses relativamente pequenas:

 Se as doses únicas forem grandes a dose unitária para manter o nível terapêutico no sangue teria que ser muito grande e provavelmente o paciente não conseguiria engolir a forma farmacêutica.

•        São usados no tratamento das condições crônicas:

Exigem menor controle clínico da dose do que os exigidos para os medicamentos de condições agudas.

Diversas tecnologias podem ser empregadas para promover a liberação gradual de um fármaco veiculado em uma forma farmacêutica sólida oral, e seleção do método mais adequado depende de fatores como custo, perfil de liberação desejado, propriedades do fármaco, excipientes e outros.

As tecnologias utilizadas na obtenção de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada e aspectos tecnológicos e biofarmacotécnicos são:

- Sistemas monolíticos

- Sistemas multiparticulados.

Nos sistemas monolíticos, a unidade funcional de liberação é única (formas farmacêuticas: grânulos, microgrânulos, pelletes comprimidos e cápsulas) e a dose não está dividida, isto é, ela faz parte de uma unidade.

Os sistemas multiparticulados contêm o fármaco dividido em várias subunidades funcionais de liberação, que podem ser as formas farmacêuticas: grânulos, pelletes (aglomerados de partículas sólidas com formato esférico) ou mini comprimidos (comprimidos com diâmetro inferior a 3 mm), essas subunidades, são veiculadas em cápsulas gelatinosas duras e em comprimidos (nesse caso, as subunidades são misturadas a excipientes e submetidas à compressão), que desintegram rapidamente após a administração, liberando as mesmas no trato gastrointestinal.

Existe grande interesse nos sistemas multiparticuladas, devido as vantagens tecnológicas e farmacológicas que apresentam sobre as monolíticas, como segue:

- O revestimento permite a modulação (regular a liberação), proteção (isolamento) de fármacos incompatíveis, coloração elegante dos grânulos, microgrânulos e mini comprimidos e tornando fácil a identificação e a obtenção de dosagens diferentes para o mesmo produto. 

As diferentes dosagens são obtidas apenas pela modificação da proporção existentes entre as partículas com e sem fármaco, não havendo necessidade de se proceder alterações na fórmula.

Obtenção de sistemas multiparticulados : As subunidades da forma farmacêutica multiparticuladas apresentam diferentes tamanhos e formas e podem ser produzidas por uma variedade de processos, dentre os quais podem ser destacados a granulação e o revestimento em leito fluidizado, a extrusão/esferonização e a compressão.

Vantagens:

- Menor risco de irritação da mucosa do trato gastro-intestinal: As formas farmacêuticas dispersam-se ao longo do trato gastro-intestinal evitando a liberação concentrada do fármaco em uma pequena área, reduzindo também o risco de lesão da mucosa por fármacos irritantes.

- Menor risco de “dose dumping”:  menor probabilidade de ocorrência de liberação rápida do fármaco a partir de uma forma farmacêutica sólida oral de liberação prolongada, em função de um defeito que pode ocorrer no medicamento, por exemplo, em decorrência do rompimento de um revestimento de um comprimido gastroresistente.

Nos sistemas multiparticulados, a possibilidade de haver esse tipo de falha é muito baixa, uma vez que a dose se encontra dividida em muitas subunidades e é bastante improvável que o defeito ocorra em todas elas, causando uma liberação significativamente maior que a desejada, mas tal fato não justifica a falta de homogeneidade e controles durante o revestimento nas subunidades. 

Tecnologias: As tecnologias disponíveis para sustentar a liberação de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas de liberação oral, são os sistemas matriciais e reservatório ou osmóticos.

 Independente do sistema e do tipo de forma farmacêutica, o uso de excipientes específicos se faz necessário. Esses excipientes são específicos e geralmente são polímeros com características e propriedades especiais, tais como: capacidade de formação de estruturas (matrizes ou membranas) microporosas/semipermeáveis, capacidade de intumescimento (expansão) em contato com a água e capacidade de complexação com fármacos.

Exemplos :

a) Matrizes com excipientes hidrofílicos: Hipromelose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma xantana, alginato de sódio, polióxido de etileno, copolímeros do ácido acrílico.

b) Matrizes com excipientes insolúveis (hidrofóbicos ou inertes): Cera de carnaúba, cera de abelha, parafina, polietileno, etilcelulose, cloreto de polivinila, copolímero do metacrilato de amônio.

c) Reservatório: Copolímero de metilmetacrilato, copolímero de etilacrilato, copolímero de metacrilato de amônio, etilcelulose.

d) Bomba Osmótica: Acetato de celulose, poliuretano, etilcelulose, peróxido de etileno. 

Tecnologias utilizadas para prolongar a liberação de fármacos:

 Sistemas matriciais:

As matrizes são soluções ou dispersões de um fármaco em uma ou mais substâncias capazes de modular (regular) a sua liberação, geralmente polímeros de natureza hidrofílica ou inerte.

 Essas matrizes podem ser elaboradas sob as formas farmacêuticas de comprimidos, cápsulas, grânulos, pellets ou mini comprimidos.

Nos sistemas matriciais, a liberação do fármaco pode envolver processos de intumescimento do polímero, difusão e erosão da matriz. Em alguns casos, o fármaco pode estar ligado quimicamente à cadeia polimérica e ser liberado pela quebra hidrolítica ou enzimática dessa ligação.

Nas matrizes hidrofílicas, a liberação é regulada pelos processos de intumescimento, difusão e erosão.

Um ou mais desses processos podem regular a liberação em uma mesma forma farmacêutica sólida oral, dependendo do tipo de polímero empregado e das propriedades físico-químicas do fármaco. 

Quando a forma farmacêutica entra em contato com os fluidos gastrintestinais, o polímero na sua superfície é hidratado e intumesce, formando uma camada gelificada. A camada gelificada é posteriormente dissolvida, promovendo a erosão do comprimido. Outras camadas de gel são formadas e dissolvidas sucessivamente na superfície da forma farmacêutica.

 O fármaco é liberado por difusão através dessas camadas gelificadas e/ou erosão da matriz.

Nas matrizes insolúveis, constituídas por ceras (matrizes hidrofóbicas) ou polímeros insolúveis em água (matrizes inertes), o fármaco é liberado essencialmente por difusão (para matrizes hidrofóbicas, pode haver um mecanismo de erosão associado).

 Em decorrência de sua insolubilidade, a matriz ou parte dela pode ser eliminada nas fezes, mas isso não significa que não houve liberação total do fármaco no tratogastro-intestinal.

Sistemas reservatório e Hidrocoloidal:

 Nestes sistemas, um reservatório (núcleo) contendo o fármaco é revestido por uma membrana polimérica. O núcleo pode ser um comprimido, um grânulo, um pellet ou um mini comprimido. O fármaco é liberado por difusão através da membrana de revestimento, que pode ser microporosa ou não.

 Quando uma membrana não porosa é utilizada, a liberação é governada pela difusão da substância ativa através do polímero e, assim, pode ser modulada pela seleção de um polímero no qual ela apresente a difusividade adequada. No caso de membranas microporosas, a difusão do fármaco no meio que estiver preenchendo os poros (fluidos gastro-intestinais) determinará o processo de liberação.

Outra forma de se obter liberação prolongada mediante o uso de um sistema de reservatório neste caso pode chamar-se também de sistema hidrocoloidal é preparar uma forma farmacêutica solida oral que contenha camadas alternadas de ativo e de um polímero hidrossolúvel.

O fármaco será liberado gradualmente à medida que cada camada de polímero dissolver, sendo que a velocidade do processo estará condicionada pela velocidade de dissolução do filme polimérico e dependerá da sua espessura e do tipo de polímero empregado.

Bombas osmóticas: São sistemas que utilizam pressão osmótica para modular (regular) a liberação do fármaco.

A forma farmacêutica é constituída por um núcleo (comprimido, cápsula gelatinosa dura ou mole) revestido com uma membrana semipermeável, é uma bomba osmótica composta por um núcleo (comprimido) e um revestimento semipermeável que possui um orifício feito a laser para a saída do fármaco.

O comprimido revestido funciona sob os princípios da pressão osmótica, o núcleo contém um agente osmótico, que pode ser o fármaco ou outro material, a membrana semipermeável permite a entrada do fluido gastro-intestinal dissolvendo o fármaco.

O Orós é um sistema oral sofisticado de liberação de fármacos, funciona como uma bomba osmótica no qual a velocidade de liberação pode ser controlada alterando-se a área superficial, a espessura ou a natureza da membrana e/ou alterando-se o diâmetro do orifício de liberação. 

Alguns sistemas osmóticos possuem dois compartimentos: um contém o fármaco e outro um polímero hidrofílico (agente osmótico). Quando o solvente penetra na forma farmacêutica, o polímero é hidratado e intumesce, impulsionando o fármaco junto com o solvente para fora, através do orifício no revestimento. Esses sistemas são chamados de sistema osmótico ORÓS “pushpull”.

O sistema Modas ( Multidirectional Osmotic Drug Absorption Sistem(Sistema Multidirecional de Absorção Osmótica de Fármacos) é um dispositivo osmótico que libera o fármaco solubilizado através de uma membrana permeável fixa, projetada de modo a admitir umidade e excretar o fármaco solúvel através da mesma membrana em pressão constante. O fármaco sai por toda área superficial do comprimido em velocidade constante.

Formas farmacêuticas sólidas orais de Ação Repetitiva:

Alguns comprimidos permitem a liberação de duas doses de fármaco com a ingestão de um único comprimido, eliminando a administração mais frequente.

Eles são preparados de modo a liberar uma dose inicial do fármaco pela superfície do comprimido e uma segunda dose a partir de um núcleo interno isolado da camada externa por uma barreira de revestimento de permeabilidade lenta. Em geral, a barreira de revestimento é penetrada e o fármaco do núcleo é exposto aos fluidos do trato gastrointestinal mais ou menos 4 a 6 horas após a deglutição do comprimido.

Como ocorre com as formas farmacêuticas de ação prolongada as formas de ação repetitiva são mais adequadas para os fármacos de baixa dosagem empregados nas condições crônicas e para os que têm padrões regulares de absorção com altas velocidades de absorção e excreção.

Formas farmacêuticas solidas orais de Ação Tardia (Retardada)

A liberação do fármaco da forma farmacêutica pode ser retardada, por alguns motivos, até que atinja o meio intestinal, entre eles o fármaco:

- Pode ser destruído pelo meio ácido do suco gástrico.

- Ser irritante ao revestimento estomacal, ou causar náuseas.

- Ser melhor absorvido no intestino do que no estômago.

As formas farmacêuticas solidas orais com revestimentos que não desintegram no estômago, mas que desintegram no intestino são denominados gastroresistentes, ou com revestimento entérico.

O revestimento pode ser composto por um material que resiste a ação do suco gástrico, depende do pH do meio intestinal para se romper ou de material que devido à umidade sofre erosão no tempo necessário para que a forma farmacêutica sólida oral atinja os intestinos.

Outros tipos de revestimento podem ser rompidos devido a ação hidrolítica de certas enzimas intestinais.

Formas farmacêuticas solidas orais de liberação programada com formação de complexos:

Certos fármacos solúveis no trato gastrointestinal associados a substâncias químicas formando complexos que dependendo do pH dos fluídos gastrointestinais diminui a solubilidade promovendo sua liberação programada.

Temos ainda outras formas farmacêuticas solidas orais de liberação programada como resinas com permuta de íons e lipossomas.

Podemos chamar as formas farmacêuticas sólidas orais de ação prolongada de formas farmacêuticas especiais devido a tecnologia sofisticada envolvida.

No seu desenvolvimento estas requerem um minucioso planejamento no desenho da fórmula e escolha dos processos de obtenção, qualificação dos processos e validação do produto, fabricação, embalagem transporte e estocagem, as vantagens, desvantagens, custos de materiais e fabricação devem ser levados em conta, tudo deve ser contabilizado para uma acertada decisão e garantir a qualidade, segurança e eficácia do medicamento. 

Nas embalagens de distribuição das formas farmacêuticas sólidas de orais de ação prolongada existentes no mercado constam as siglas (XR, SR, AP, CR, etc) que são colocadas logo após seus nomes comerciais ou genéricos. Na minha opinião deveriam padronizar estas siglas para o tipo de ação prolongada.

Recomendo aos farmacêuticos que atuam em farmácias de dispensação para quando observarem na prescrição médica estas siglas, que procurem ler a bula para melhor orientar o paciente, além de alertá-lo de que todas as apresentações referentes à liberação prolongada ou retardada não podem ser mastigadas ou esmagadas, dissolvidas ou divididas pois sua estrutura de liberação será destruída e sua finalidade completamente perdida. 

Exemplo: comprimidos revestidos no qual o revestimento tem a função de proteger do suco gástrico, ou garantir sua liberação controlada, nunca devem ser partidos ao meio.

Exemplos de Formas Farmacêuticas de ação prolongada:

•        Anafranil® SR Novartis Cloridrato de clomipramina 75 mg Comprimidos  

                                                                                 

A dose diária de 75 mg, administrada tanto como 1 drágea de Anafranil® 25 mg três vezes ao dia, ou como 1 comprimido de Anafranil® SR 75 mg uma vez ao dia, produz concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steadystate) entre 20 a 175 ng/mL.

•        Adalat® Retard Bayer Nifedipino 10 e 20 mg Comprimidos, liberação retardada. O nifedipino é absorvido rapidamente e quase completamente após administração oral. A disponibilidade sistêmica de nifedipino administrado oralmente é de 45 – 56%, devido ao efeito de primeira passagem. Atingem-se as concentrações séricas e plasmáticas máximas em 1,5 a 4,2 h com Adalat^® retard 20 mg.

•         Adalat® Oros Bayer Nifedipino 20, 30 e 60 mg comprimidos.

•        Biofenac® LP Aché Diclofenaco sódico 100 mg Cápsulas contendo microgrânulos .

A ação de Biofenac LP inicia-se aproximadamente meia hora após sua ingestão, prolongando-se por 24 horas, graças ao sistema de cápsulas com microgrânulo de liberação programada (LP).​ BIOFENAC LP é particularmente adequado para pacientes cujo quadro clínico necessite de doses diárias de 100 mg. A possibilidade de prescrever o medicamento em dose única diária simplifica consideravelmente o tratamento em longo prazo e ajuda a evitar a possibilidade de erros na dosagem.

•        Cardizem® CD Boehringer Ingelheim Cloridrato de diltiazem 180 e 240 mg Cápsulas contendo microgranulos.

A vantagem de CARDIZEM CD em relação aos medicamentos semelhantes é que seu efeito ocorre de forma gradual e isso o torna mais bem tolerado. O efeito se inicia cerca de 3 horas após ser tomado.

•        Diamicron® MR Servier Gliclazida 30 mg Comprimidos Propriedades Farmacocinética: Após a administração de DIAMICRON MR, as concentrações plasmáticas aumentam progressivamente até a 6ª hora, evoluindo para a forma de platô entre a 6ª e a 12ª hora. A meia-vida de eliminação da gliclazida é de aproximadamente 16 horas (entre 12 e 20 horas).

  A tomada única diária de DIAMICRON MR permite a manutenção de uma concentração plasmática eficaz da gliclazida durante 24 horas.

  

•        Lescol® XL Novartis Fluvastatina sódica 80 mg Comprimido  

 Farmacocinética:                                                                                                                                                                                           

Absorção: A fluvastatina é absorvida rápida e completamente (98%) após administração oral de uma solução em voluntários em jejum. Após a administração oral de LESCOL XL, e em comparação com as cápsulas, a proporção da taxa de absorção da fluvastatina é quase 60% mais lenta, enquanto o tempo médio da permanência da fluvastatina é aumentado em aproximadamente 4 horas. Em indivíduos alimentados, o fármaco é absorvido em velocidade reduzida.

•        Efexor® XR Wyeth Cloridrato de venlafaxina 75 ou 150 mg Cápsulas contendo microgranulos, Tempo estimado para início da ação terapêutica de é de 3 a 4 dias, liberação controlada.

Flodin® Duo Zodiac Diclofenaco sódico 150 mg Comprimidos       

Biodisponibilidade:
Libera-se rapidamente 25 mg do princípio ativo no estômago enquanto que os 125 mg restantes são liberados de forma contínua na passagem intestinal e reabsorvidos no duodeno. Inicialmente chega-se a uma rápida concentração plasmática da substância ativa (Tmáx aproximadamente de 1 hora) com o qual, com aproximadamente 300 ng/mL não se alcança valores de Cmáx extraordinariamente elevados. No entanto, a formulação especial permite alcançar níveis de ação terapêutica ao redor de 100 ng/mL mesmo depois de 24 horas.

•        Polaramine Reptabs, Schering-Plough Maleato de dexclorfeniramina 6 mg Drágeas  

  Cada drágea de POLARAMINE Repetabs contém 6 mg de maleato de dexclorfeniramina, distribuído em duas camadas: 3 mg na camada externa, e rápida  absorção e pronto efeito, e 3 mg no núcleo central para prolongamento e manutenção da ação.

•        Tegretol® CR Divitabs Novartis Carbamazepina 200 e 400 mg Comprimidos.

Ao se administrar os comprimidos de Tegretol CR DIVITABS, unitária e repetidamente, estes apresentam picos de concentração da substância ativa 25% mais baixo no plasma do que os comprimidos convencionais, sendo que estes picos são atingidos em 24 horas. Os comprimidos CR DIVITABS promovem redução do índice de flutuação estatisticamente significativa, mas não uma redução significativa na Cmín no steady-state (estado de equilíbrio).
A flutuação das concentrações plasmáticas com um regime posológico de duas administrações diárias é baixa. A biodisponibilidade para os comprimidos CR DIVITABS é cerca de 15% mais baixa do que a de outras formas farmacêuticas orais.

•        Rebaten® LA EMS Sigma Pharma Cloridrato de propranolol 80 e 160 mg Cápsulas contendo microgranulos.

Rebaten® LA contém cloridrato de propranolol sob a forma de cápsulas de liberação prolongada para administração em uma única dose diária. Deve-se tomar cuidado para assegurar a eficácia terapêutica desejada naqueles pacientes que faziam uso de propranolol comprimidos e estão mudando para Rebaten® LA. A relação 1mg para 1mg não deve ser considerada quando da substituição de propranolol comprimidos para Rebaten® LA.

 Rebaten® LA apresenta características farmacocinéticas diferentes, produzindo níveis séricos mais baixos. Pode haver necessidade de uma reavaliação da posologia de forma a garantir a eficácia terapêutica, especialmente próxima do final do período de 24 horas.

•        Voltaren® SR 75 Novartis Diclofenaco sódico 75 mg Comprimido                              

  Farmacocinética -       

     Absorção Baseado na recuperação na urina do diclofenaco e seus metabólitos hidroxilados, a quantidade de diclofenaco liberada e absorvida a partir dos comprimidos de desintegração lenta é a mesma em relação aos comprimidos gastrorresistentes. 

      

     Entretanto, a disponibilidade sistêmica do diclofenaco a partir dos comprimidos de desintegração lenta é, em média, cerca de 82% da disponibilidade sistêmica atingida a partir de uma dose equivalente na forma farmacêutica comprimidos gastrorresistentes (possivelmente devido ao metabolismo de primeira passagem).

 Como resultado da liberação mais lenta do ativo a partir dos comprimidos de desintegração lenta, os picos de concentrações plasmáticas atingidos são menores que os observados após administração dos comprimidos gastrorresistentes.

Os picos médios das concentrações plasmáticas de 0,4 mg/mL (1,25 mcmol/L) são atingidos em média 4 horas após a ingestão de um comprimido de desintegração lenta de 75 mg. Alimentos não têm influência clinicamente relevante na absorção e na disponibilidade sistêmica de Voltaren® SR. Por outro lado, concentrações plasmáticas médias de 40 nmol/L podem ser registradas 16 horas após a administração de Voltaren® SR.

•        Voltaflex® AP EMS Sigma Pharma

Todas as apresentações referentes à liberação prolongada não podem ser mastigadas ou esmagadas, dissolvidas ou divididas pois sua estrutura será destruída e sua finalidade completamente perdida. No caso de comprimidos revestidos no qual o revestimento tem a função de proteger do suco gástrico, ou garantir sua liberação controlada, nunca devem ser partidos ao meio.

Escrevi uma apostila de Formas Farmacêuticas Sólidas(pós, granulados, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas), onde utilizei em sua elaboração conceitos teóricos e práticos adquiridos durante 40 anos nos departamentos de controle de qualidade, produção e desenvolvimento farmacotécnico​ na Industria Farmacêutica. Está em pdf e corresponde a ​cerca ​de 100 folhas de papel A4 (frente). O valor é R$30,00 Os interessados peço a gentileza de entrarem em contato pelo e-mail: darcio8@gmail.com, ou pelos telefones:(11) 5563-98-63; (11) 99486-23-21.