Por Dr. David K. Lyon, Ph.D., Membro Sênior, Pesquisa, Lonza
INTRODUÇÃO
Os desafios de biodisponibilidade estão entre os problemas mais difíceis enfrentados pelos formuladores de hoje. A maioria dos medicamentos em potencial em pipelines farmacêuticos hoje tem baixa solubilidade, o que significa que os ingredientes terapêuticos ativos não podem ser absorvidos quando os pacientes os tomam por via oral. Em muitos casos, essa baixa biodisponibilidade pode significar o abandono de medicamentos promissores, porque nenhuma tecnologia pode ser identificada que forneça a dose terapêutica necessária de forma conveniente.
Para resolver esse problema crítico – que os especialistas do setor estimam afetar até 7 em cada 10 dos compostos em pipelines farmacêuticos hoje – várias abordagens foram desenvolvidas. Isso inclui o uso de sais, cocristais, dispersões sólidas amorfas e nano ou microcristais fabricados com uma variedade de tecnologias - secagem por pulverização, redução do tamanho de partículas, extrusão por fusão a quente (HME), complexação de ciclodextrina e tecnologias baseadas em lipídios. Essas abordagens podem permitir o desenvolvimento de compostos de baixa solubilidade, trazendo novos medicamentos ao mercado ou reformulando produtos existentes para melhorar o desempenho, estendendo o ciclo de vida do produto.
No entanto, a ampla gama dessas tecnologias facilitadoras gera outro dilema para os formuladores: como escolher a tecnologia ideal entre esse mar de opções. Que fatores precisam ser considerados e como o processo de seleção pode ser simplificado para que o desenvolvimento de compostos promissores não seja atrasado?
Na Lonza, estudamos a seleção de tecnologia em profundidade e desenvolvemos um processo baseado em ciência para orientar o desenvolvimento de compostos de baixa solubilidade para melhorar a biodisponibilidade. Nossa abordagem reconhece vários fatos importantes.
- Dada a diversidade de compostos em pipelines hoje, todas as necessidades não podem ser atendidas por uma única tecnologia.
- As chances de sucesso são maiores se a tecnologia for compatível com as propriedades do composto e o perfil do produto alvo.
- Em alguns casos, mais de uma tecnologia pode ser usada com sucesso para aumentar a biodisponibilidade. Nesse caso, o perfil de produto desejado e a forma de dosagem desejada – comprimidos versus cápsulas, por exemplo – podem ser o fator decisivo.
Neste artigo, resumimos o processo de seleção da tecnologia Lonza, que é eficiente e eficaz. Revisamos os principais obstáculos físico-químicos e biológicos à absorção de medicamentos a partir de formas farmacêuticas orais e, em seguida, discutimos como nosso processo leva esses fatores em consideração. Em seguida, descrevemos as ferramentas que desenvolvemos por meio de uma investigação completa das principais tecnologias e nossa experiência com centenas de produtos de aprimoramento de biodisponibilidade.
OBSTÁCULOS À BIODISPONIBILIDADE
Existem dois tipos principais de obstáculos à biodisponibilidade de medicamentos orais: (1) obstáculos físico-químicos e (2) obstáculos biológicos.
Obstáculos físico-químicos
A primeira categoria de obstáculos engloba as características físicas e químicas do composto a ser entregue. Para compostos com baixa biodisponibilidade, dois fatores geralmente estão em jogo: (1) eles não se dissolvem bem em água e/ou (2) eles se dissolvem muito lentamente. O primeiro fator – baixa solubilidade – limita a concentração máxima do fármaco que pode ser alcançada no intestino delgado, onde ocorre a maior parte da absorção do fármaco nas formas de dosagem oral. O segundo fator – taxa de dissolução lenta – está quase sempre associado à baixa solubilidade, mas pode ser agravado pela pequena área de superfície do fármaco e/ou taxas de difusão lentas no trato gastrointestinal (GI). Uma taxa de dissolução lenta pode limitar a absorção do fármaco,
A baixa solubilidade dos medicamentos é comum entre os medicamentos que se enquadram na Classe II ou Classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS). As características comuns desses compostos incluem
- uma alta energia de rede cristalina, que geralmente aumenta à medida que a temperatura de fusão (Tm) do composto aumenta – os chamados compostos de “alto ponto de fusão”;
- uma baixa energia de solvatação aquosa, que diminui à medida que o valor Log P do composto (ou seja, sua lipofilicidade) aumenta – os chamados compostos “bola de graxa”;
- uma combinação de ambos os fatores – os chamados compostos de “pó de tijolo”.
Para superar esses obstáculos, devemos encontrar tecnologias facilitadoras que reduzam a energia de rede do fármaco, aumentem a área de superfície disponível do fármaco ou aumentem a energia de solvatação.
Figura 1. Mecanismo principal de tecnologias capacitadoras para aumentar a solubilidade ou taxa de dissolução de medicamentos
As tecnologias de exemplo são mostradas na Figura 1, que corresponde aproximadamente aos potenciais obstáculos de solubilidade/dissolução às tecnologias de formulação. Por exemplo, onde a baixa solubilidade de um composto decorre de uma alta energia de rede cristalina, a solução provavelmente dependerá de uma tecnologia que reduz as interações de estado sólido, como dispersões sólidas. Compostos com afinidade limitada para solventes aquosos se beneficiariam mais de tecnologias que enriquecem o ambiente GI com solventes exógenos, como formulações à base de lipídios. Algumas tecnologias - como cocristais e sais - oferecem os benefícios das abordagens de estado sólido e solubilização. Como exemplo, a introdução de um contraíon mudaria a energia do estado sólido (alterando o empacotamento molecular no cristal) e a energia de solvatação (alterando a natureza do solvente local [por exemplo, pH no caso de adição de um contra-íon de sal] ou alterando a forma do medicamento. Alternativamente, dispersões sólidas que são criadas usando polímeros anfifílicos, como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) ou surfactantes não iônicos, podem melhorar a solvatação, enquanto a pré-dissolução de um medicamento dentro de uma formulação à base de lipídios pode eliminar obstáculos de estado sólido.
Obstáculos biológicos
Em alguns casos, um extenso trabalho de formulação pode ser realizado para melhorar as propriedades físico-químicas de um medicamento apenas para processos biológicos intrínsecos para provar o fator limitante na biodisponibilidade do medicamento. Esses obstáculos biológicos podem incluir
- efluxo do fármaco absorvido de volta ao lúmen intestinal),
- metabolismo pré-sistêmico de drogas no intestino), e
- extenso metabolismo hepático de drogas de primeira passagem.
Significativamente, existem tecnologias facilitadoras que podem reduzir o impacto desses obstáculos biológicos, particularmente reduzindo o efluxo e o metabolismo no intestino.
SELEÇÃO DE TECNOLOGIA PARA AUMENTAR A BIODISPONIBILIDADE
Levando em conta as barreiras descritas acima e a vasta experiência da empresa em superar desafios de biodisponibilidade para muitos tipos diferentes de compostos, a Lonza desenvolveu um processo de seleção de tecnologia eficiente que está ancorado em quatro fontes de dados principais. Conforme ilustrado na Figura 2, eles são (1) características do composto, (2) necessidades do produto, (3) modelos de absorção e (4) mapas de tecnologia. Conforme discutido abaixo, a consideração de cada componente é necessária para a seleção da tecnologia de habilitação ideal.
Figura 2. Entradas para o processo de seleção de tecnologia
Isso garante que decisões informadas sejam tomadas para cada novo composto e perfil de produto alvo associado no início do processo de desenvolvimento, eliminando o desperdício de tempo, dinheiro e ingrediente ativo valioso. Garantir que uma tecnologia específica seja bem compatível com um composto de medicamento permite uma avaliação mais fácil da viabilidade, melhor desempenho in vivo de formulações de conceito inicial e sucesso final em atingir o perfil do produto alvo. Em outras palavras, ajuda a evitar obstáculos futuros, garantindo que a tecnologia selecionada seja adequada ao longo do processo de desenvolvimento, expansão e comercialização.
Definindo as Propriedades do Composto
Um ponto de partida chave na identificação da tecnologia de aprimoramento de biodisponibilidade ideal é definir as propriedades físico-químicas e biológicas do composto ativo. Esse conhecimento é essencial para investigar as razões por trás da baixa biodisponibilidade, conforme descrito acima, para que as soluções possam ser adaptadas para abordar as causas básicas. O conhecimento aprofundado das características dos compostos ativos também é importante, pois é essencial para avaliar a viabilidade e o potencial de expansão das tecnologias candidatas. O diálogo com os clientes e a troca de informações são essenciais, assim como o acesso a ferramentas in silico que podem ser usadas para prever como certas propriedades de compostos (por exemplo, Log P e solubilidade) devem afetar o desempenho.
Definindo as necessidades do produto
Uma parte importante do processo de seleção de tecnologia da Lonza é trabalhar com os clientes para definir as necessidades do produto da forma farmacêutica final, incluindo dose alvo, forma farmacêutica e tamanho preferidos, frequência de administração, armazenamento específico e/ou requisitos de embalagem, aceitação do excipiente e potencial direito de propriedade intelectual. Esse conhecimento reduz o risco de buscar tecnologias que mais tarde seriam consideradas inadequadas. Essas discussões são críticas para a seleção de tecnologia, bem como para o desenvolvimento clínico pré-clínico e precoce, pois podem afetar elementos críticos do sucesso final, como a adesão. Dentro da Lonza, essas discussões são amplamente apoiadas por nossa experiência no desenvolvimento de formulações na América do Norte, Europa e Ásia,
Usando modelos de absorção Modelos
de absorção - modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) - são usados para avaliar hipóteses sobre barreiras à absorção, entender dados in vivo existentes para uma formulação de interesse e estabelecer uma estrutura para prever o desempenho in vivo com dados in vitro existentes. Esses modelos também podem ser úteis para prever atributos específicos de formulações de habilitação (por exemplo, dispersões sólidas amorfas, formulações à base de lipídios), como especiação de drogas e como espécies não dissolvidas - nanocolóides ou micelas de sais biliares - podem contribuir para a absorção.
Em nossa experiência, a melhor abordagem para usar a modelagem de absorção no desenvolvimento de formulações é por meio de testes de hipóteses e compreensão da sensibilidade dos parâmetros (ou seja, atributos críticos de biodesempenho). Isso envolve uma consideração cuidadosa das suposições (por exemplo, uma interpretação física pode ser fornecida para apoiar as suposições?) impactar o desempenho.
Usando mapas de tecnologia
A entrada final no processo de seleção de tecnologia é o uso de mapas de tecnologia conceitual, que são baseados em análises aprofundadas de dados de nossos projetos anteriores, centrados em como as principais propriedades físico-químicas dos medicamentos afetam a absorção oral. Este esforço é baseado na vasta experiência da Lonza com uma ampla gama de tecnologias e no extenso trabalho de especiação com vários tipos de formulação. Por exemplo, para dispersões secas por pulverização, avaliamos mais de 5.000 compostos in vitro, mais de 1.500 compostos em estudos pré-clínicos e mais de 300 compostos em estudos clínicos.
Figura 3. Mapa de tecnologia mostrando a solubilidade cristalina em função do Log P para uma variedade de compostos previamente desenvolvidos em SDDs (quadrados) ou formulações lipídicas (círculos) em Lonza com uma sobreposição que mostra o(s) espaço(s) ideal(is) para nanocristais, amorfos ( incluindo formulações de SDDs e HME) e tecnologias baseadas em lipídios em uma dose fixa de 100 mg (por unidade de dosagem)
A Figura 3 mostra um exemplo de mapa de tecnologia, que é baseado em extensa mineração de dados do trabalho de desenvolvimento com milhares de programas de desenvolvimento de produtos. Este mapa traça a solubilidade da forma cristalina do fármaco dos compostos ativos em meio aquoso em função do Log P (lipofilicidade). O mapa mostra a relação entre as propriedades do composto e as “regiões” nas quais diferentes tecnologias facilitadoras são uma boa opção para as propriedades físico-químicas do composto. Os pontos de dados neste gráfico denotam apenas alguns dos compostos que foram desenvolvidos com sucesso nos últimos anos.
A diminuição da solubilidade aquosa em um valor de Log P constante é impulsionada principalmente por um aumento nas interações gerais do estado sólido e é diretamente proporcional à Tm do composto ativo. Na região superior deste mapa, a solubilidade cristalina é alta o suficiente para que a biodisponibilidade seja suficiente quando formulações simples e não facilitadoras são usadas. No entanto, à medida que Log P aumenta e/ou Tm aumenta, a solubilidade diminui, criando a necessidade de tecnologias de habilitação que aumentem a taxa de dissolução para manter um bom desempenho in vivo. À medida que a solubilidade diminui ainda mais (ou seja, abaixo de 10 a 100 μg/ml, dependendo do Log P do composto), a solubilidade atinge o ponto em que a absorção é inadequada, mesmo que altas taxas de dissolução sejam alcançadas. Nessas baixas solubilidades, são necessárias tecnologias que melhorem a concentração do fármaco no lúmen GI acima da solubilidade de equilíbrio do fármaco e/ou transporte do fármaco através da camada de água não agitada por meio de colóides submicrônicos. O mapa mostra quais fontes de tecnologia são aplicáveis para a combinação de solubilidade e Log P. Em alguns casos, as regiões de tecnologia se sobrepõem, permitindo que o formulador escolha a tecnologia.
Os modelos de absorção e mapas de tecnologia da Lonza são continuamente atualizados e refinados por meio de dados e experiência adquiridos por meio de um pipeline de projetos em constante expansão com novas entidades químicas (NCEs) e compostos existentes. Continuamos a investir em nossa compreensão fundamental e atualmente estamos realizando uma análise científica mais profunda de todos os nossos projetos de desenvolvimento para estabelecer melhores relações entre as propriedades dos medicamentos e o sucesso do desenvolvimento usando SDD, HME, nanocristais e tecnologias baseadas em lipídios.
CONCLUSÕES
A Lonza e as empresas legadas que adquiriu estão na vanguarda do desenvolvimento de dispersão amorfa, nanocristais e formulações à base de lipídios, expandindo a aplicação e o alcance dessas tecnologias para superar as barreiras físico-químicas e biológicas à biodisponibilidade.
A compreensão fundamental derivada desse investimento coletivo nas principais tecnologias capacitadoras resultou no processo de seleção de tecnologia com base científica descrito aqui, que demonstrou benefícios na minimização da complexidade, tempo e custo do processo de desenvolvimento de medicamentos.
A abordagem da Lonza para a seleção de tecnologia baseia-se em (1) propriedades dos compostos, que muitas vezes já estão disponíveis (ou de outra forma mensuráveis in silico); e (2) uma compreensão profunda das restrições de tecnologia em relação às necessidades do produto.
Nossa abordagem oferece um nítido contraste com abordagens mais empíricas que se concentram em “triagem” de várias tecnologias. Essas abordagens são demoradas e podem exigir uma quantidade substancial de composto para avaliar efetivamente vários caminhos de tecnologia. O maior risco da triagem empírica, no entanto, é que um composto não funcione em todas as tecnologias (ou seja, o composto é considerado “não entregue”). Em muitos casos, essa falha pode resultar de uma falta de design/fabricação de formulação apropriada, em vez de ineficácia da tecnologia fundamental. Lonza acredita que a melhor tecnologia de habilitação para um determinado medicamento pode ser prevista usando nosso processo baseado na ciência, evitando essas dificuldades.
Nossa compreensão científica das principais tecnologias de aprimoramento de biodisponibilidade, com base em extenso trabalho de desenvolvimento, propriedade intelectual, expansão e experiência de fabricação foi integrada em uma oferta completa de design, desenvolvimento e fabricação comercial para clientes farmacêuticos que enfrentam desafios de biodisponibilidade com novos ou compostos existentes. Essa capacidade e infraestrutura coletivas reduzem ainda mais o tempo, o risco e a complexidade do desenvolvimento, oferecendo aos clientes farmacêuticos a opção de lidar com um único parceiro em todas as etapas do processo de desenvolvimento de medicamentos.
Sobre a Lonza
Na Lonza, combinamos inovação tecnológica com fabricação de classe mundial e excelência de processo. Juntos, eles permitem que nossos clientes entreguem suas descobertas nos setores de saúde, preservação e proteção.
Somos um parceiro global preferencial para os mercados farmacêutico, biotecnológico e de ingredientes especiais. Trabalhamos para prevenir doenças e promover um mundo mais saudável, permitindo que nossos clientes forneçam medicamentos inovadores que ajudam a tratar ou até mesmo curar uma ampla gama de doenças.
Fundada em 1897 nos Alpes Suíços, a Lonza hoje opera em 120 locais e escritórios em mais de 35 países. Com aproximadamente 15.500 funcionários em tempo integral, somos formados por equipes de alto desempenho e funcionários individuais que fazem uma diferença significativa em nosso próprio negócio, bem como nas comunidades em que operamos. Saiba mais em https://pharma.lonza.com/ .
