Extrusão Hot Melt: Melhorando a Solubilidade de Compostos Pouco Solúveis

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Srinivas Ajjarapu, PhD, Cientista de Formulação, e Venketa Raman Kallakunta, PhD, Cientista de Fabricação de P&D, Thermo Fisher Scientific

Resolver os desafios de solubilidade antes que se tornem problemas de longo prazo é fundamental para o sucesso do seu projeto de moléculas pequenas. Uma opção potencial de desenvolvimento e fabricação para enfrentar os desafios de solubilidade é a implementação de uma estratégia de extrusão por fusão a quente (HME) para fabricar dispersões sólidas amorfas (ASDs).

O aproveitamento das soluções HME pode resultar em processamento sem solventes, custo reduzido de produtos (COGs) e fabricação contínua. À medida que você desenvolve sua estratégia de HME, há uma variedade de considerações em torno de aplicações, formulações e processamento farmacêuticos para garantir que sua estratégia seja flexível, robusta e abrangente.

Introdução

A tecnologia de extrusão por fusão a quente (HME) foi adaptada das indústrias de plástico e alimentos para a indústria de saúde devido à sua aplicabilidade no desenvolvimento de formulações novas e eficazes. HME é um processo de fabricação contínuo onde ingredientes ativos, polímeros e auxiliares de processamento são alimentados em uma extrusora de fusão a quente (Figura 1) e submetidos a altos cisalhamentos e temperaturas para formar uma matriz homogênea com as características desejadas. Normalmente, uma extrusora de fusão a quente consiste em um sistema de cilindro de parafuso, matriz e equipamento de pós-extrusão para resfriar, moldar e cortar o extrudado. Cada componente da extrusora tem uma função única que influencia em conjunto as propriedades do produto final. A seleção da temperatura do barril depende de vários fatores, tais como:

• A temperatura de degradação do medicamento e do polímero.
• A temperatura de transição vítrea e/ou o ponto de fusão do polímero - com base no fato de o polímero ser um polímero amorfo, cristalino ou semicristalino.
• O ponto de fusão do medicamento e a processabilidade da formulação.

A rosca consiste em elementos morfologicamente diferentes que realizam diferentes operações unitárias, incluindo transporte, mistura e amassamento dos ingredientes. A velocidade da rosca, regulada pelo motor, é responsável pela geração de cisalhamento em decorrência das forças de atrito entre os ingredientes, tanto os elementos da rosca quanto o cilindro. A configuração da rosca, a velocidade e o comprimento do cilindro determinam o tempo de residência dos ingredientes. Na extrusora, o tempo de residência desempenha um papel significativo no processamento, pois influencia tanto a cinética de degradação do fármaco e do polímero, como também as características do produto final.

O uso da tecnologia HME na indústria farmacêutica tem aumentado constantemente devido à sua capacidade de fabricar produtos com propriedades como biodisponibilidade aprimorada, dissuasão de abuso e liberação modificada, sem a necessidade de solvente.

Vários produtos comerciais foram aprovados e são produzidos com tecnologia HME. KALETRA™ NORVIR™ ​​e ONMEL™ são exemplos de formas farmacêuticas em comprimidos aprovadas pela FDA dos EUA, preparadas usando a tecnologia HME para melhorar a biodisponibilidade. NuvaRing ® , IMPLANON™ e OZURDEX™ são exemplos de implantes desenvolvidos com tecnologia HME aprovada pela FDA.

Considerações de formulação e processamento para o processo HME

O desenvolvimento de produtos farmacêuticos usando HME requer características desejadas. O uso de HME requer uma investigação meticulosa das propriedades dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs)/polímeros, o que ajuda na decisão sobre as variáveis ​​de formulação e processamento.

Propriedades térmicas

A avaliação cuidadosa das propriedades térmicas é necessária para estabelecer a temperatura adequada do barril. Para melhorar a solubilidade, as temperaturas do barril selecionadas devem variar entre a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (MP) e as temperaturas de degradação para garantir a conversão completa do estado cristalino para o estado amorfo, evitando a degradação térmica dos componentes. Geralmente, a Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) é usada como uma ferramenta analítica para entender as propriedades térmicas de APIs e polímeros.

Figura 1: Extrusora Hot Melt

Miscibilidade droga-polímero

O fármaco e o polímero precisam ser completamente miscíveis para atingir a solubilidade máxima – supersaturação – e para minimizar o risco de separação de fases e cristalização do fármaco a partir do polímero (Figura 2). A comparação da Tg do fármaco e do polímero isoladamente e das misturas físicas do fármaco e do polímero obtidas por DSC modulada serve como informação importante para a miscibilidade fármaco-polímero. Teorias como a teoria de Flory-Huggins e a teoria da contribuição de grupo podem ser usadas para prever a estabilidade termodinâmica do extrudado, considerando as interações entre o fármaco e o polímero. Esta informação pode ajudar a decidir a carga máxima de medicamento que pode ser alcançada com um determinado medicamento e polímero.

Propriedades mecânicas

Os materiais devem sofrer níveis aceitáveis ​​de deformação – termoplásticos – para serem adequados para extrusão por fusão a quente. A viscosidade obtida a partir de estudos reológicos de fusão da combinação fármaco-polímero dá uma ideia sobre a adequação mecânica do material para o processo de extrusão.

Materiais com propriedades mecânicas aceitáveis ​​não ultrapassariam o torque além das limitações do equipamento. A viscosidade depende de vários fatores, como peso molecular do polímero, temperatura e adição de auxiliares de processamento, como plastificantes. A viscosidade de fusão a diferentes temperaturas do fármaco-polímero pode estabelecer temperaturas das zonas de extrusão para limitar o torque do parafuso dentro da capacidade do instrumento.

Figura 2: Características do estado sólido de soluções cristalinas, amorfas e moleculares

Aplicações farmacêuticas

As extrusoras hot melt são usadas para uma ampla gama de aplicações farmacêuticas, como aumento de solubilidade, preparação de formulações dissuasoras de abuso, formulações de liberação modificada, implantes e granulação contínua.

Melhoria da solubilidade

As extrusoras de fusão a quente são usadas principalmente para melhorar a solubilidade de compostos pouco solúveis. Apesar das inúmeras técnicas de triagem de alto rendimento para seleção de moléculas com características desejadas, mais de 40% das novas entidades químicas (NCEs) nos estágios de desenvolvimento de medicamentos enfrentam o desafio da solubilidade aquosa.

Embora sejam capazes de provocar a resposta farmacológica desejada, muitas moléculas com fraca solubilidade não podem ser desenvolvidas comercialmente. Além disso, as moléculas de fármaco com fraca solubilidade aquosa requerem a administração frequente de medicamentos para atingir as concentrações sanguíneas necessárias, conduzindo a efeitos secundários indesejados. Melhorar a solubilidade de medicamentos pouco solúveis eliminaria alguns dos obstáculos para chegar ao público.

A extrusão por fusão a quente é uma técnica de aumento de solubilidade sem solvente para dispersar ou dissolver a molécula cristalina pouco solúvel no polímero hidrofílico para convertê-la em um estado amorfo altamente solúvel. O HME é vantajoso em comparação com outras técnicas de aumento de solubilidade porque o processo contínuo sem solvente elimina etapas demoradas, como a secagem.

Preparação de formulações dissuasoras de abuso

Os organismos reguladores estão constantemente a tentar prevenir o abuso de drogas, incentivando o desenvolvimento de formulações dissuasoras de abuso para drogas com potencial de abuso. Formulações contendo substâncias controladas são abusadas por esmagamento e insuflação, mastigação e extração, entre outros. As formulações dissuasoras de abuso resistem aos danos das formulações gelificando ou sendo resistentes ao esmagamento. A extrusão por fusão a quente de medicamentos potenciais de abuso com polímeros como poli(óxido de etileno) de alto peso molecular tornaria as formulações resistentes à violação com a liberação desejada do medicamento. Preparação de formulações de liberação modificada

A libertação do fármaco a partir das formas farmacêuticas é frequentemente modificada com a intenção de resolver as deficiências das formas farmacêuticas de libertação imediata. As formas farmacêuticas de liberação modificada podem ser projetadas para retardar a liberação do medicamento, para protegê-lo do ambiente hostil do estômago, para distribuir a substância ativa a um local específico ou para prolongar a duração da ação. Com base no requisito, a tecnologia de extrusão por fusão a quente pode ser usada para desenvolver formulações de liberação modificada usando polímeros de diferentes pesos moleculares para sustentar a liberação do medicamento ou polímeros com grupos funcionais para liberar seletivamente o medicamento em um local específico.

Mascaramento de sabor

Os produtos administrados por via oral representam cerca de 60% de todos os produtos farmacêuticos existentes no mercado. Destes, a maioria é amarga e deixa uma sensação desagradável após engolir, algo a que os pacientes pediátricos são particularmente sensíveis. O sabor amargo dos medicamentos pode ser mascarado pela extrusão dos ingredientes ativos com polímero adequado e pelo processamento posterior do extrusado em pó ou pellets, conforme necessário.

Granulação contínua

A fabricação contínua de produtos farmacêuticos está ganhando importância devido às vantagens que oferece em relação ao processamento em lote. O processamento contínuo envolve menos etapas e é, portanto, um processo mais rápido e confiável do que um processo em lote.

Uma extrusora de fusão a quente pode ser convertida em um granulador de rosca dupla para processamento contínuo através de modificações simples, como descarga aberta em vez de matriz na extremidade do cilindro e uma bomba para dispensar o aglutinante líquido no cilindro. Além disso, a granulação contínua por granuladores de rosca dupla pode permitir tamanhos de lote variáveis ​​e monitoramento em tempo real do produto por meio de tecnologia analítica de processo.

Preparação de implantes

A preparação do implante (Figura 3) utilizando a tecnologia HME é vantajosa em relação a outras técnicas devido à sua capacidade de carregar maiores quantidades de medicamentos e evitar solventes e surfactantes no processo de fabricação.

Polímeros biodegradáveis ​​e adequados para um processo de extrusão como o poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) são utilizados para preparação de implantes. Vários produtos comerciais como NuvaRing ® e IMPLANON™ estão disponíveis como dispositivos contraceptivos no mercado.

Ampliação do processo de extrusão por hot melt

De uma extrusora de pequena escala a uma extrusora de grande escala, é necessária uma abordagem científica para aumentar a produção de produtos farmacêuticos. Parâmetros como energia mecânica específica, temperatura do produto e distribuição do tempo de residência dos ingredientes precisam ser idênticos tanto em pequena quanto em grande escala.

Isto fornece um ponto de partida para processos de expansão. Esses parâmetros podem ser ajustados modulando parâmetros como taxa de avanço, velocidade da rosca e perfis de temperatura. Além disso, as extrusoras usadas para pequena e grande escala precisam ser geometricamente semelhantes em termos de comprimento e diâmetro, proporção do diâmetro do parafuso, diâmetro externo e interno e design do parafuso.

Com base nos fatores limitantes do processo, as estratégias de aumento de escala podem ser classificadas como volumétricas, de potência e de transferência de calor:

• Aumento de escala volumétrico: No caso de uma estratégia de aumento de escala volumétrico, um tempo médio de residência idêntico dos ingredientes é direcionado para alcançar um aumento de escala bem-sucedido. O tempo médio de residência dos ingredientes pode ser determinado pelo uso de traçador ou por espectroscopia NIR ou Raman.
• Aumento de potência: A energia mecânica específica idêntica consumida pela extrusora de pequena escala e pela extrusora de grande escala é a base para o aumento de potência de um processo de extrusão de fusão a quente. A energia mecânica específica envolvida em um processo de extrusão é calculada considerando a potência e o rendimento do processo na proposição de que a geometria da rosca, a porcentagem de preenchimento e a velocidade equivalente da rosca são as mesmas entre as extrusoras.
• Aumento de escala de transferência de calor: O aumento de transferência de calor é baseado no grau de preenchimento, área de superfície do barril, gradiente de temperatura – entre os ingredientes e o barril, e o tempo de residência. Os coeficientes de transferência de calor precisam ser semelhantes para uma expansão bem-sucedida usando esta estratégia.

Além dessas estratégias, modelos assistidos por simulação como Akro-Co-Twin Screw® e Ludovic® estão disponíveis comercialmente, os quais consideram temperatura, pressão, taxa de enchimento, viscosidade, taxa de cisalhamento, consumo de energia e distribuição do tempo de residência como saídas.

Capacidades científicas da Thermo Fisher

Micro-pelotas

A Thermo Fisher Scientific está equipada com duas extrusoras de hot melt acopladas a um micropeletizador para preparação de sistemas particulados multiunidades (MUPS). Estas pastilhas podem ser ainda revestidas para proporcionar características tais como libertação retardada ou sustentada. O tamanho dos micropelotas varia de micrômetros a alguns milímetros (Figura 3).

Figura 3: Micropelotas preparadas a partir de HME

Cortar hastes

As hastes cortadas são como micropelotas em preparação, exceto que o tamanho das hastes cortadas é maior em comparação com as micropelotas. O tamanho das hastes cortadas varia de milímetros a alguns centímetros (Figura 4).

Figura 4: Hastes cortadas preparadas a partir de HME

Granulação

A Thermo Fisher Scientific pode desenvolver processos de granulação por fusão sem solvente e de granulação por via úmida para a fabricação contínua de grânulos que podem ser processados ​​posteriormente para preparar formulações finais (Figura 5).

Figura 5: Grânulos preparados a partir de HME

Conclusão

A tecnologia de extrusão por fusão a quente está vendo um rápido crescimento na indústria farmacêutica devido à sua capacidade de resolver os desafios envolvidos no desenvolvimento de formulações de medicamentos. Pode ser usado de forma eficaz para desenvolver formulações farmacêuticas da mais alta qualidade com um conhecimento profundo do processo.

Referências

1. Lang B, McGinity JW, Williams III RO. Extrusão por fusão a quente – princípios básicos e aplicações farmacêuticas. Desenvolvimento de medicamentos e farmácia industrial. 1º de setembro de 2014;40(9):1133-55.
2. Qiu Y, Chen Y, Zhang GG, Yu L, Mantri RV, editores. Desenvolvimento de formas farmacêuticas orais sólidas: teoria e prática farmacêutica. Imprensa acadêmica; 8 de novembro de 2016.
3. Documento informativo da FDA, 20 a 21 de novembro de 2017.
4. Kallakunta VR, Sarabu S, Bandari S, Tiwari R, Patil H, Repka MA. Uma atualização sobre a contribuição da tecnologia de extrusão por fusão a quente para a distribuição de novos medicamentos no século XXI: parte I. Opinião de especialistas sobre distribuição de medicamentos. 4 de maio de 2019;16(5):539-50.
5. Marsac, PJ, Shamblin, SL, Taylor, LS, 2006. Abordagens teóricas e práticas para previsão da miscibilidade e solubilidade fármaco-polímero. Farmacêutico. Res. 23, 2417–2426.

Sobre nós

A Thermo Fisher Scientific fornece soluções de serviços farmacêuticos líderes do setor para desenvolvimento de medicamentos, logística de ensaios clínicos e fabricação comercial para clientes por meio de nossa marca Patheon. Com mais de 65 locais em todo o mundo, fornecemos recursos integrados de ponta a ponta em todas as fases de desenvolvimento, incluindo API, produtos biológicos, vetores virais, plasmídeos cGMP, formulação, soluções de ensaios clínicos, serviços de logística e fabricação e embalagem comercial. Damos às empresas farmacêuticas e de biotecnologia de todos os tamanhos acesso instantâneo a uma rede global de instalações e especialistas técnicos nas Américas, Europa, Ásia e Austrália. Nossa liderança global é construída sobre uma reputação de excelência científica e técnica. Oferecemos desenvolvimento integrado de medicamentos e serviços clínicos adaptados para se adequar à sua jornada de desenvolvimento de medicamentos por meio do nosso programa Quick to Care™. Como fornecedor líder de serviços farmacêuticos, oferecemos qualidade, confiabilidade e conformidade incomparáveis. Juntamente com os nossos clientes, estamos rapidamente a transformar possibilidades farmacêuticas em realidade.

Sobre os autores

Srinivas Ajjarapu, PhD
Cientista de Formulação

Srinivas Ajjarapu é pesquisador da equipe de desenvolvimento farmacêutico da Thermo Fisher Scientific em Cincinnati, Ohio. Srinivas apoia a equipe de desenvolvimento de produtos, fornecendo informações técnicas e auxiliando na formulação e no desenvolvimento de processos. Srinivas recebeu seu PhD pela Universidade do Mississippi, onde sua pesquisa se concentrou principalmente em projetos financiados pela FDA e NIH e no desenvolvimento de formulações usando extrusão por fusão a quente. Antes de ingressar na Thermo Fisher Scientific, ele trabalhou com a Sun Pharma para a equipe de assuntos regulatórios dos EUA e Canadá, onde suas responsabilidades incluíam fornecer abordagens regulatórias para produtos em fase de desenvolvimento, arquivar dossiês e responder a consultas de agências reguladoras.

Venketa Raman Kallakunta, PhD
Cientista de Fabricação de P&D

Venkata Raman é pesquisadora da equipe de desenvolvimento farmacêutico da Thermo Fisher Scientific, que fornece serviços para projetos de desenvolvimento inicial e transferência de tecnologia. Sua experiência em pesquisa abrange mais de nove anos, incluindo quatro anos de experiência industrial em genéricos da Índia. A experiência inclui formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata e controlada, bem como trabalho de desenvolvimento em estágio inicial e final. Ele recebeu seu doutorado pela Universidade do Mississippi e sua pesquisa incluiu a formulação de dispersões sólidas amorfas e liberação controlada por meio da tecnologia de extrusão por fusão a quente.

 

Solução de problemas de tablets e ferramentas envolvendo óxido de magnésio

Fonte: Wilson Tool Internacional

Por Jeremy Edson

O óxido de magnésio é um suplemento mineral popular e frequentemente usado como antiácido ou laxante. As formas de comprimidos incluem comprimidos com revestimento entérico para liberação prolongada e variedades mastigáveis. A formulação de óxido de magnésio normalmente tem um tamanho de partícula pequeno, é abrasiva e alcalina (pH aproximadamente 10,3) que pode ser reativa aos aços para ferramentas.

Solução de problemas de tablets

Marcas pretas são fáceis de detectar em comprimidos brancos. Eles podem aparecer em comprimidos de óxido de magnésio na faixa lateral ou na face do comprimido. Podem ser manchas irregulares, listras arredondadas ou pretas.

Solução de problemas de marca negra

• Uma única marca de formato irregular na faixa lateral é provavelmente devido ao contato com a lâmina raspadora durante a ejeção do comprimido. Adicionar um pedaço de plástico (como Delrin) na frente da lâmina raspadora ajuda a proteger os comprimidos.
• Marcas de queimadura (calor excessivo) são normalmente vistas como listras verticais pretas na faixa lateral. Isto pode ser um sinal de altas pressões de ejeção do comprimido devido à ligação da ponta ou sensibilidade da formulação ao acabamento superficial do furo da matriz. Afastar-se do carboneto de tungstênio como material de matriz pode ser útil.
• As gotículas de óleo tendem a ser mais arredondadas e dispersas aleatoriamente apenas na face superior do comprimido. Use foles ou coletores de pó para reter os contaminantes que caem das guias superiores e reduza a taxa de lubrificação conforme necessário.

Solução de problemas de ferramentas

Os problemas de ferramentas associados ao óxido de magnésio envolvem mais comumente desgaste prematuro, emperramento da ponta e corrosão.

Desgaste prematuro

• Mude o material da ferramenta para aço inoxidável AISI 440C ou M340, pois eles fornecem uma boa combinação de resistência à corrosão e resistência ao desgaste

Dica Solução de problemas de vinculação

• Reduza a ponta inferior do punção em linha reta de 3/16” para 4 mm
• Aumente o alívio da ponta de 0,010” para 0,020”
• Aumente o diâmetro inferior do cilindro do punção de 0,7450/0,9950” para 0,7480”/0,9980” se a torre da prensa for compatível
• Ajuste a ponta para a folga do furo da matriz

Solução de problemas de corrosão

• Use ferramentas de aço inoxidável (AISI 440C ou Bohler M340 inoxidável)
• Remova o ferramental imediatamente da prensa após a conclusão do lote
• Limpe o ferramental imediatamente após removê-lo da prensa
• Limpe abaixo de 50° Celsius pelo menor período possível
• Banhos ultrassônicos – use um agente de limpeza como Alconox
• Pré-enxágue em água deionizada – não em água da torneira
• Enxágue final em álcool isopropílico 100% (IPA)
• Minimize o tempo entre a lavagem e a secagem
• Seque com um pano – não seque ao ar
• Ferramentas de óleo após a limpeza

  
  

 

Considerações para aliviar a aderência e a separação na fabricação de tablets

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Bill Turner e Kevin Queensen

COMO EVITAR COLAR E ESCOLHER

A aderência ocorre quando os grânulos da formulação aderem à face do copo do perfurador. Picking refere-se à formulação colada nas letras e caracteres da gravação em relevo. Ambos resultam em defeitos do tablet e menor produção devido ao tempo gasto na solução de problemas. Problemas de aderência e separação são comuns na fabricação de comprimidos, seja em aplicações farmacêuticas, nutracêuticas ou de confeitaria. Esses problemas comuns normalmente surgem de inadequações na formulação ou no design do comprimido; eles podem contribuir para problemas de compactação. Ambos surgem devido às diferenças nas propriedades físicas dos excipientes da formulação e da substância medicamentosa. O processo de mistura dos componentes de uma formulação pode resultar em um pó que irá consolidar e comprimir ou não. Como a falha na compactação em um tablet é um problema separado,

No mundo regulamentado (e competitivo) da produção de medicamentos, pode haver um sentimento de urgência no desenvolvimento de uma nova molécula. Esta urgência pode resultar em decisões precipitadas para iniciar ensaios clínicos ou submeter para aprovação regulamentar uma formulação que apresenta problemas imprevistos de aumento de escala de compressão. E ainda assim, o processo de design de uma forma farmacêutica sólida oral muitas vezes ignora alguns dos detalhes aparentemente menores do design do comprimido. Defeitos nos comprimidos podem ocorrer à medida que a fabricação aumenta do fornecimento clínico para a população total de pacientes. Os desejos dos departamentos de marketing das empresas farmacêuticas por determinados formatos e logotipos de comprimidos para aumentar o reconhecimento da marca são uma fonte de restrições de design, muitas vezes resultando em complicações de fabricação pós-aprovação.

FORÇAS COESIVAS: FORMANDO UM COMPRIMIDO DE DOSE SÓLIDA

A formação de um compacto é o resultado de forças químicas dispersivas e mecânicas que unem as partículas para formar um sólido de densidade e porosidade mensuráveis. As forças coesivas que ligam as partículas podem ser avaliadas através de uma série de estudos para determinar se os problemas com a compactação dos comprimidos podem ser antecipados. Perfis de compactação e estudos de taxa de deformação são importantes para projetos de desenvolvimento. Esses estudos garantem alta probabilidade de expansão e transferência técnica bem-sucedidas. Portanto, a oferta do mercado não é afetada porque a devida diligência técnica foi negligenciada.

As partículas do comprimido são ligadas por forças coesivas. Contudo, durante o processo de compressão, as forças coesivas que unem as partículas competem com as forças adesivas do copo do perfurador e, se presentes, com a gravação dentro do copo do perfurador. O primeiro estágio de um problema de aderência ocorre quando a força adesiva do copo perfurador puxa até mesmo uma única partícula para longe do comprimido. Uma publicação recente mostrou que isso é causado principalmente pelas propriedades físicas do ingrediente farmacêutico ativo (API), e o mecanismo e a cinética podem ser modelados com sucesso.

CONSIDERAÇÕES SIMPLES PARA ALIVIAR A COLAGEM E A ESCOLHA

Quando o pó gruda nas letras em relevo, uma das primeiras coisas a verificar é o nível de umidade da formulação. A correção de pegas e aderências nem sempre equivale à mudança das ferramentas usadas na fabricação de comprimidos. Uma força de compressão insuficiente também é uma fonte potencial de separação porque a compactação do pó não é completa. Isto significa que as forças adesivas podem facilmente superar as forças coesivas do comprimido inadequadamente comprimido.

A inspeção cuidadosa dos copos do punção também é essencial para garantir que não haja arranhões superficiais que possam capturar pequenas partículas da formulação. Arranhões podem causar película, uma forma lenta de aderência, muitas vezes devido ao excesso de umidade na granulação. Faça o polimento dos punções quando forem identificados riscos superficiais. Um composto de polimento especializado pode conferir maior lubricidade e melhores propriedades de liberação do produto. Também é importante notar que um acabamento espelhado no copo do perfurador pode não ser o acabamento superficial ideal para todos os produtos e comprimidos. Alguns estudos e testes mostraram que um acabamento fosco (também conhecido como bead blast) é benéfico para alguns produtos. Se possível, faça um teste com diversas opções de materiais, revestimentos e acabamentos. Às vezes, casos de teste mostraram que um acabamento fosco pode resolver problemas de aderência.

Outra solução potencial é aumentar ligeiramente a quantidade de lubrificante utilizado na formulação. Isto melhora as características de libertação do comprimido comprimido da superfície do copo do perfurador. Esteja ciente de que adicionar uma quantidade excessiva de lubrificante pode dificultar o processo de ligação das partículas, levando a uma situação de aderência mais grave.

Se essas soluções não resolverem seu problema de travamento, poderá ser necessária uma revisão completa do projeto do tablet e das ferramentas.

REDUZINDO A SELEÇÃO COM SELEÇÃO DE FONTE

A seleção de fontes costuma ser uma batalha entre forma e função. Uma fonte ornamentada ou decorativa, embora agradável à vista, pode causar problemas de seleção e defeitos na pastilha. A Figura 1 ilustra uma seleção de fonte impraticável. Em geral, a maioria das formulações de produtos devem ser facilmente comprimidas em comprimidos utilizando ferramentas com este desenho de gravação. Contudo, muitas formulações não são típicas e ainda podem ocorrer problemas. O conceito de pré-seleção parcial aplica-se a qualquer letra ou número com áreas totalmente fechadas (“ilhas” ou “blocos”). Muitos personagens um tanto complexos sem áreas totalmente fechadas também são propensos a serem escolhidos. Letras como E, S, K e M e números como 2, 3 e 5 contêm áreas parcialmente fechadas descritas como penínsulas.

A variação na largura da gravação, bem como as penínsulas isoladas e desnecessárias das letras, são impeditivos para uma compactação uniforme do pó. Esta variação muitas vezes faz com que o pó se solte do núcleo comprimido do comprimido e permaneça no copo do perfurador. A Figura 2 ilustra o mesmo relevo usando uma fonte prática que utiliza uma largura de gravação consistente e raios de canto e de gravação aumentados. A modificação da fonte minimiza as oportunidades de coleta, aumenta a oportunidade de compactação consistente do pó e produz as melhores forças coesivas possíveis para o comprimido.

FIGURA 1. Uma seleção de fonte impraticável. As áreas destacadas mostram onde é provável a colheita.

FIGURA 2. Uma seleção de fontes simplificada e mais prática.

ALTERANDO O CORTE DA GRAVAÇÃO

Além de alterações na seleção da fonte, preste atenção especial ao desenho do próprio corte da gravura. A Figura 3 ilustra um comprimido redondo típico. A gravação do “9” é cortada no tablet com uma largura de corte de gravação comum, profundidade e ângulo de 35 graus. Para reduzir ou eliminar problemas com a coleta de materiais na ilha central do “9”, a pré-coleta, parcial ou completa, pode ser incorporada no projeto. A Figura 4 ilustra onde a profundidade da ilha é reduzida de 0,33 mm para 0,17 mm. Esta redução é definida como uma pré-seleção parcial de 50%. O valor da redução pode variar entre 10 e 100%, sendo 100% a remoção completa da ilha. Para fins estéticos ou de marca, deve-se levar em consideração os comprimidos revestidos pós-compressão, pois a pré-escolha excessiva pode reduzir significativamente a clareza do logotipo.

FIGURA 3. Um comprimido redondo típico com um corte gravado em “9”.

Evite a colheita nessas áreas afunilando ou aumentando. Começando na superfície da pastilha na extremidade aberta da península, esse recurso diminui em direção à extremidade fechada da península em uma porcentagem da profundidade da gravação. As penínsulas normalmente diminuem entre 10 e 50 por cento da profundidade de gravação, sendo 30 por cento a mais comum. Uma conicidade de 50% da península “9” é ilustrada no canto inferior direito da Figura 5.

MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO DE FERRAMENTAS

Punções feitas de aço especial são uma opção a ser considerada quando a aderência é um problema, seja um problema contínuo ou descoberto durante o estágio de pesquisa e desenvolvimento. É amplamente aceito que o aço perfurado com alta concentração de cromo na química da liga, geralmente entre 16 e 18%, aumenta a liberação do produto comprimido. Um fornecedor de ferramentas respeitável oferecerá vários tipos de aço com alto teor de cromo. Além disso, vários outros aços especiais estão disponíveis para melhorar o desempenho e a vida útil dos punções e matrizes em relação à resistência à compressão, resistência ao desgaste e resistência à corrosão.

FIGURA 4. A profundidade da ilha é reduzida de 0,33mm para 0,17mm.

Considere também a aplicação de revestimento em seus punções de aço padrão como uma alternativa para melhorar as características de liberação das faces do punção. Os revestimentos mais comuns são cromo duro (Cr) e nitreto de cromo (CrN). Vários outros revestimentos também estão disponíveis, incluindo nitreto de zircônio (ZrN), dependendo das características exclusivas da mistura a ser comprimida. No entanto, a fina camada de revestimento de cromo pode desgastar-se com o tempo devido à abrasão da formulação e ao polimento. Assim, um aço com alto teor de cromo sem revestimento pode ser uma solução melhor a longo prazo.

Discuta essas questões com seu fornecedor de ferramentas no início do processo para ajudar a reduzir problemas de produção e custos adicionais. Seu fornecedor de ferramentas deve ser capaz de explicar as propriedades e vantagens exclusivas dos diversos aços e revestimentos.

FIGURA 5. Conicidade de 50% no corte da gravura da península.

PARA CONCLUIR

Existem vários meios para acelerar a chegada de um novo medicamento ao mercado, desde pequenas alterações na formulação até grandes modificações no design do comprimido e nas ferramentas. Ajude a eliminar aderências e rupturas antes que elas ocorram, discutindo com seu fornecedor de ferramentas todas as propriedades físicas exclusivas durante a fase de design do tablet. Seus insights no design de tablets e na resolução de possíveis problemas de aderência e separação beneficiarão o produto final e ajudarão a criar um tablet que seja aceito tanto pelo fabricante quanto pelo consumidor.

 

Introdução à USP <1062> — O que é tabletabilidade?

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Já é bastante difícil criar um tablet de sucesso. Mas fabricar um que seja robusto o suficiente para sobreviver à jornada desde a fabricação até a embalagem é outra tarefa completamente diferente. E se for negligenciado, pode resultar, na melhor das hipóteses, numa reputação manchada da marca e, na pior das hipóteses, em pacientes que tomam dosagens imprecisas. Durante esta viagem, os comprimidos podem virar, tombar, lascar e rachar. Mas devem reter pelo menos 99% do seu peso original. A propensão de um comprimido perder uma parte do seu peso bruto devido a lascas e rachaduras é um termo chamado friabilidade.. A friabilidade de um comprimido não deve ser superior a 1%. É mais provável que isso aconteça durante o revestimento. Para considerar um comprimido robusto o suficiente para ser embalado, há duas coisas a serem medidas: capacidade de fabricação (a capacidade de um comprimido ser fabricado) e capacidade de comprimido (a capacidade de um pó ser comprimido em forma de comprimido). Neste artigo, vamos nos concentrar na capacidade de tablet.

O QUE É TABLETABILIDADE?

A tabletabilidade descreve a correlação entre a resistência mecânica do comprimido com aumentos na pressão de compressão em condições normais. A resistência mecânica de um material é a quantidade máxima de força de compressão que um material pode suportar sem quebrar ou ficar permanentemente deformado. A capacidade de compressão pode começar a diminuir após atingir um valor específico de pressão de compressão. Isso representa supercompressão.

POR QUE A TABLETABILIDADE É IMPORTANTE?

Na Figura 1, o Perfil A é um exemplo de boa capacidade de compressão.O Perfil B é um exemplo onde a compacidade é aceitável em pressões de compactação mais baixas, mas se deteriora em pressões mais altas, e o Perfil C é um exemplo de fraca compacidade. Muitos fatores podem impactar a curva de tabletabilidade, incluindo as características de deformação do pó, tamanho das partículas, formato, teor de umidade e quantidade de pó fino (ver Figura 2). Cada produto se comporta de maneira diferente em uma prensa de comprimidos, mesmo quando executado em um dia diferente. A variação se deve a mudanças nas propriedades das matérias-primas, API, excipientes de lote para lote e condições atmosféricas. Portanto, é crucial que um produto tenha um perfil robusto de tabletabilidade. O Perfil B é um exemplo de onde os atributos do tablet podem ser aceitáveis ​​no nível de pesquisa ou até mesmo no nível de expansão, mas falham no nível de fabricação.

QUAL A DIFERENÇA ENTRE TABLETABILIDADE E COMPACTABILIDADE?

Os dois estão relacionados, mas não são termos intercambiáveis. A resistência mecânica é a quantidade de força necessária para causar a fratura ou quebra de um comprimido. Matematicamente, leva em consideração a área de superfície e a espessura do comprimido. Compacidade é verificar a capacidade de um material formar um comprimido a uma determinada pressão de compressão.

Da mesma forma, a compactabilidade é um gráfico da resistência mecânica do comprimido em relação à fração sólida do comprimido. A fração sólida é uma razão entre a densidade do comprimido em relação à densidade real do pó. Suponha que existam dois materiais contendo a mesma quantidade de fração sólida (digamos 0,7, uma vez que é a razão entre a densidade aparente do comprimido e a densidade real de um material).

Se houvesse dois materiais comprimidos a 100 MPa. Se o Material A e B possuírem frações sólidas iguais a 0,5 e 0,7, e suas respectivas resistências mecânicas do comprimido 50 MPa e 100 MPa, então poderíamos concluir que o Material B possui melhor tabletabilidade e compactabilidade . Como resultado, o Material B é bom para a formação de comprimidos, uma vez que requer menos trabalho e forma um comprimido compacto menos poroso que mantém a sua forma, apesar das forças e outros impactos que possa receber durante o revestimento e embalagem.

QUAL A DIFERENÇA ENTRE TABLETABILIDADE E COMPRESSIBILIDADE?

Compacidade é a relação entre a resistência mecânica de um comprimido quando sob tensão em qualquer pressão de compressão. A compressibilidade mede a fração sólida de um comprimido (uma proporção de 0, onde o comprimido é totalmente poroso (o que só é teoricamente possível), e 1, onde o comprimido é totalmente sólido e não possui bolsas de ar dentro dele), contra qualquer pressão de compactação ( medido em MPa). A Figura 2 mostra um exemplo dessa relação com três tipos diferentes de pós. Observe como diferentes pós são mais (ou menos) passíveis de compressão com base na composição do material (API, excipiente, aglutinantes, finos, etc.)

COMO É MEDIDA A FORÇA DE QUEBRA DO COMPRIMIDO?

A força de ruptura do comprimido é medida com um instrumento chamado testador de “dureza” do comprimido . A medição da força de ruptura (que às vezes é confundida com dureza) é medida como quilopond, Newtons e grama de força. Ao converter a força de ruptura em resistência mecânica por meio da normalização da geometria do comprimido, Megapascais (MPa) é o padrão da indústria. Uma resistência mecânica alvo de 1 a 2 MPa é um valor representativo para um comprimido robusto que suportará operações de manuseio, friabilidade e revestimento.

Vale ressaltar também que, embora a USP seja um padrão dos EUA , as unidades de medida são as mesmas, independentemente do território do globo.

A força de quebra do comprimido está intimamente relacionada à propensão do comprimido a defeitos como separação, aderência e tamponamento (os três problemas mais comuns de formação de comprimidos). Ao medir a dureza, pode-se determinar a probabilidade de ocorrência de problemas como o limite no estágio final de desenvolvimento.

No entanto, nem sempre houve um padrão ou índice universalmente aceito para medir a dureza. Os módulos de Young dos metais testados variam entre cobre (117 GPa) e tungstênio (400-410 GPa). Esses materiais são extremamente duros em comparação com os pós farmacêuticos típicos. Além disso, a pressão de compressão aplicada ficou na faixa de 6,87 MPa a 827,37 MPa. Esta é uma faixa de pressão de compressão extremamente grande quando comparada aos processos farmacêuticos, que normalmente são operados entre ~50 a ~250 MPa de pressão de compressão (dependendo da composição da formulação). Hoje, os cientistas geralmente confiam na equação de Heckel para caracterizar as propriedades de deformação do material e como isso se traduz na capacidade de comprimido. A equação de Heckel mede a densidade relativa de um pó a qualquer pressão de compressão.

Por que a força de ruptura do comprimido é medida?

A tampa dos comprimidos é um dos defeitos mais proeminentes na indústria de comprimidos. Não houve procedimentos padronizados para determinar a tendência de nivelamento do material. É por isso que a Natoli desenvolveu uma técnica interna chamada “Índice de nivelamento” para determinar a propensão de nivelamento do material. Este perfil pode ajudar a determinar os melhores materiais para (re)formulação e otimizar as condições de compressão do comprimido necessárias para obter comprimidos robustos.

CONCLUSÃO

Natoli Scientific, uma divisão da Natoli Engineering Company Inc., podemos gerar um perfil de compactabilidade USP <1062> para seus materiais ou formulações para que você possa garantir que seus comprimidos sejam fabricados dentro das especificações. Confira nossos testadores de friabilidade e arnês. E, para uma operação crescente, considere adicionar Natoli AIM ™ às suas prensas de comprimidos. Nossos cursos de treinamento e conjunto de software de P&D e prensas de comprimidos podem ajudá-lo a entender como coletar seus dados USP <1062> e analisá-los adequadamente para extrair insights valiosos sobre a escalabilidade de sua formulação.

Um tablet forte incluído na embalagem criará uma forte impressão nos consumidores que os removem. Garantir a integridade de um tablet não requer sorte, mas sim ciência. Na Natoli Scientific, não apenas ajudamos seus tablets a terem uma ótima aparência para os pacientes. Nós capacitamos você com a ciência por trás de como criar tablets robustos. Junte-se a nós na feira anual PACK Expo International 2022 deste ano! Mostraremos aos profissionais da indústria, como você, como alcançar a ciência sólida por trás dos tablets sólidos.

"Natoli garantiu que nossas operações funcionassem de acordo com os métodos e melhorias mais recentes do setor. Agradeço o atendimento contínuo ao cliente e o suporte da equipe muito depois de nossas compras iniciais com eles. Também aprecio a comunicação eficaz para dúvidas que acontecem frequentemente para mim, uma qualidade rara de se encontrar hoje em dia. A equipe Natoli é bastante experiente e a melhor no ramo!"

- LÍDER TÉCNICO DE FABRICAÇÃO ATSTERISIL, INC

 

Desenvolvimento de Formulações de Cápsulas: Das Formas Farmacêuticas ao Enchimento

Fonte: Ascendia Pharma

As cápsulas são uma formulação de dosagem oral comum,   preferida tanto pelos consumidores quanto pelas empresas farmacêuticas. Embora os consumidores apreciem o facto de as cápsulas serem insípidas e fáceis de tomar, a indústria farmacêutica aprecia os prazos de desenvolvimento simplificados e a simplicidade de fabrico. Neste artigo, discutiremos o desenvolvimento de formulações em cápsulas, juntamente com os benefícios do uso de formas farmacêuticas em cápsulas.

Formas farmacêuticas em cápsulas

As cápsulas diferem dos comprimidos porque os comprimidos são formas comprimidas de um medicamento, enquanto as cápsulas  contêm  um medicamento. Ao colocar um  ingrediente farmacêutico ativo  (API) e  excipientes  dentro de uma cápsula, as empresas farmacêuticas podem mascarar sabores desagradáveis ​​e garantir que um medicamento seja administrado quando e onde for necessário. Além disso, as formas farmacêuticas em cápsula são frequentemente utilizadas em estudos pré-clínicos e clínicos pela sua facilidade e simplicidade, mesmo quando a forma final provavelmente será um comprimido.

Existem várias formas farmacêuticas de cápsulas diferentes, cada uma com suas vantagens, pontos fortes e fracos. Eles incluem:

Cápsulas Duras

As cápsulas duras já foram usadas principalmente para ingredientes sólidos secos (pós, pellets, grânulos ou mesmo comprimidos), mas estão sendo cada vez mais usadas para fornecer líquidos e pastas ou suspensões semissólidas. As formulações líquidas devem ter baixa viscosidade para evitar vazamentos.

Cápsulas de gelatina dura são comuns, mas as cápsulas também podem ser feitas com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC),  carragenina e outros ingredientes não gelatinosos. 

As cápsulas são feitas com duas metades; uma metade é preenchida com o pó ou líquido e, em seguida, a outra metade, ou tampa, é colocada sobre ela. O local onde as duas metades se encontram é selado com uma solução de vedação ou com uma fita.

Softgels (cápsulas de gelatina mole)

Softgels são outra opção para formas farmacêuticas em cápsulas. Embora as cápsulas duras ainda dominem, as cápsulas de gelatina mole são  frequentemente usadas para substâncias puras  como óleos, soluções dissolvidas em um óleo transportador ou suspensões ou pastas semissólidas. Existem também vários medicamentos que não podem ser administrados em cápsulas moles porque são solúveis em água, o que pode comprometer a cápsula.

O invólucro da cápsula softgel é mais macio do que o das cápsulas duras (como é óbvio pelo nome), mas também mais espesso; normalmente contém um plastificante como sorbitol, glicerina ou etilenoglicol para esta combinação única de suavidade e durabilidade. Os géis moles são fabricados em formas ovais, cilíndricas, esféricas, tubulares e até mesmo em formato de pêra.

As cápsulas duras podem ser formuladas e enchidas manualmente para pequenos lotes, mas as cápsulas moles requerem equipamento de fabricação especializado, por isso é menos provável que sejam escolhidas para pequenas tiragens de produção.

Cápsulas de liberação modificada

Cápsulas duras e moles podem ser formuladas de forma a alterar a forma como o medicamento é liberado no corpo. Os medicamentos solúveis em água em cápsulas duras podem ser formulados para liberação rápida com ingredientes hidrofílicos e neutros, enquanto uma liberação sustentada pode ser alcançada usando diferentes excipientes ou a adição de polímero ou  alginatos  ao invólucro da cápsula de cápsula mole. 

Outra forma de acelerar a liberação de um medicamento é fazer furos muito pequenos na cápsula ou adicionar ácido cítrico e bicarbonato de sódio ou uma pequena quantidade de lauril sulfato de sódio. 

Cápsulas Entéricas

As cápsulas entéricas são um tipo comum de  cápsula de liberação modificada  que pode ser formulada como cápsula dura ou como cápsula de gelatina mole. Nesse caso, a cápsula é formulada para resistir à acidez estomacal e só começa a se decompor quando chega ao intestino, que possui pH mais elevado. 

As cápsulas entéricas são formuladas com  acetato ftalato de celulose , ceras, ácidos graxos, ésteres ou uma combinação; os invólucros das cápsulas entéricas são solúveis em álcalis, mas não em ácidos. 

Processo de Formulação de Cápsulas

As desvantagens das cápsulas podem incluir componentes mais caros, fabricação complicada e maior dificuldade em obter dosagens elevadas. No entanto, ao decidir a melhor forma de medicamento, as cápsulas geralmente vencem. 

As vantagens das formulações em cápsulas incluem:

• Eles são suaves e fáceis de engolir.
• O exterior da cápsula mascara sabores, amargor e odor desagradáveis.
• As cápsulas são uma forma farmacêutica bem conhecida e aceita entre as agências reguladoras globais.
• Os APIs geralmente requerem excipientes mínimos quando formulados como cápsulas.
• A formulação de diferentes dosagens é simplificada.
• Os consumidores preferem cápsulas a comprimidos.
• As cápsulas são mais fáceis de armazenar e transportar do que outras formulações de medicamentos.

Um dos primeiros passos no processo de formulação da cápsula é determinar se é preferível uma cápsula de gelatina de casca dura ou uma cápsula de gelatina mole. Isto é conseguido através de dados recolhidos em estudos de pré-formulação, que nos ajudam a compreender as  características físicas e químicas de um IFA . Como as cápsulas moles têm uma série de limitações, é mais comum que os medicamentos sejam formulados como cápsulas duras; as formulações em cápsulas duras também têm a vantagem de preparar os medicamentos para a pesquisa clínica e, eventualmente, para o mercado mais rápido.

Outro passo importante na formulação de cápsulas é  a escolha dos excipientes . Para uma típica cápsula de gelatina de casca dura cheia de pó, um excipiente pode ser um diluente (lactose, amido de milho), lubrificante (estearato de magnésio), agente umectante (lauril sulfato de sódio) ou desintegrantes (amidoglicolato de sódio). Os excipientes também são escolhidos com base nos dados que coletamos em estudos de pré-formulação.

A formulação também significa responder a perguntas sobre o tamanho e formato da cápsula, o peso do enchimento e se a liberação controlada ou outras considerações devem ser feitas. Freqüentemente, uma organização experiente  de desenvolvimento e fabricação de contratos  (CDMO) pode trabalhar em formulações e estudos de estabilidade enquanto estudos de toxicologia pré-clínica estão ocorrendo, a fim de agilizar o processo de desenvolvimento.

Métodos de enchimento de cápsulas

Os métodos de enchimento de cápsulas variam dependendo de onde o medicamento está em processo de desenvolvimento. 

A formulação inicial é frequentemente realizada manualmente em laboratório; mesmo  as formulações para ensaios clínicos de fase I  são comumente preenchidas manualmente ou usando placas de cápsulas de baixo custo. À medida que a produção aumenta, as cápsulas de gelatina dura podem ser fabricadas de forma semiautomática ou automática com máquinas de envase de cápsulas. As cápsulas de gelatina dura são fabricadas por imersão, rotação, secagem, remoção, corte, enchimento e união. As máquinas de envase automatizadas são um investimento significativo, e é por isso que a parceria com um CDMO aumenta a relação custo-benefício da fabricação para as empresas farmacêuticas.

As cápsulas de gelatina mole são enchidas ao mesmo tempo em que são produzidas, usando uma única máquina rotativa de encapsulamento para formar, encher e selar as cápsulas. Duas fitas planas do invólucro da cápsula são fabricadas na máquina e unidas em um conjunto duplo de matrizes rotativas; as matrizes cortam as fitas em um formato bidimensional e  formam uma vedação  na parte externa enquanto uma bomba enche simultaneamente a cápsula através de um bico em uma cunha de enchimento aquecida. Assim que o processo de encapsulamento for concluído, as cápsulas softgel devem ser secas por no mínimo dois dias antes de serem embaladas e enviadas.

A automação para pesquisas clínicas e pré-clínicas resulta em redução do tempo de trabalho, menor tempo de desenvolvimento, menos limpeza, menor risco de contaminação cruzada e redução de desperdício; automatizar essas fases pode não ser uma possibilidade para todos os medicamentos ou empresas farmacêuticas, mas  é recomendável encontrar um CDMO  com essas capacidades.

Depois de preenchidas, as cápsulas devem passar por diversas inspeções antes de serem enviadas para locais de ensaios clínicos ou de serem comercializadas. Os inspetores examinarão visualmente as cápsulas em busca de irregularidades na forma, tamanho, cor e espessura da casca, mas também existem alguns testes especializados que devem ser realizados em laboratório:

• Teste de desintegração , que suspende uma cápsula em um tubo e a move para cima e para baixo para determinar se o medicamento se decomporá completamente ao ser ingerido.
• Teste de variação de peso , que pesa 20 cápsulas aleatórias para calcular um peso médio. As cápsulas devem ter 90 a 110% do peso médio.
• Teste de vazamento , que garante que as partes de uma cápsula não serão perdidas durante o transporte e armazenamento.
• Estabilidade da cápsula , que visa garantir que uma cápsula possa suportar mudanças ambientais sem ser comprometida.

Escolhendo Ascendia para Desenvolvimento de Formulações de Cápsulas

A Ascendia Pharma é um CDMO que oferece suporte no desenvolvimento de  formas farmacêuticas orais sólidas , incluindo cápsulas. Nossas especializações incluem:

• Genéricos complexos  que requerem tecnologia de solubilização ou liberação controlada.
• Formulações para medicamentos pouco solúveis e de baixa biodisponibilidade  para ajudá-lo a colocar sua molécula no mercado mais rapidamente.
• Nanoformulações  para administração direcionada de medicamentos, toxicidade reduzida, circulação mais longa e meia-vida melhorada.
• Medicamentos orais de ação prolongada para medicamentos pouco solúveis  usando   formas farmacêuticas orais de liberação controlada com mecanismo de difusão de membrana ou mecanismos de erosão de matriz.
• Moléculas de alta potência  que apresentam desafios para a criação de formulações homogêneas e para o manuseio seguro durante a fabricação.

Fabricamos lotes clínicos de cGMP para estudos clínicos em estágio inicial e temos a capacidade de fabricar cápsulas de liberação imediata e de liberação modificada. Toda a nossa fabricação ocorre em uma sala limpa qualificada ISO 7, e nosso   equipamento de fabricação de cápsulas duras e líquidas inclui:

• Leito fluidizado Glatt GPCG1
• Máquina de enchimento de cápsulas líquidas Qualicap   F-40
• Máquina de bandagem de cápsulas Qualicap: S-100
• Fresadora úmida Netzsch: DeltaVita 300 e DeltaVita 60.000
• Secador de Pulverização Buchi 295
• Granuladores de leito fluidizado Freund-Vector (4 litros e 45 litros)
• Granulação de alto cisalhamento Glatt-Powrex
• Granulação de alto cisalhamento Key & Niro
• Quadro Comils
• Mistura em forma de V (8 litros, 16 litros, 1 pé cúbico e 3 pés cúbicos)
• Balanças eletrônicas de bancada e de chão

Também temos câmaras para conduzir estudos de estabilidade não- GMP e cGMP  de acordo com as diretrizes do ICH, o que nos permite determinar a robustez dos protótipos de formulação durante o desenvolvimento inicial, avaliar a integridade química e física de uma formulação e garantir que as formulações finais atendam aos requisitos de estabilidade para produtos comerciais.

Saiba mais sobre a parceria com a Ascendia

Se você quiser discutir a parceria com a Ascendia Pharma para o desenvolvimento de formulações de cápsulas ou se quiser saber mais sobre nosso processo e capacidades de formulação de cápsulas, entre em  contato conosco  hoje mesmo.