Formulação de Dose Sólida Oral Centrada no Paciente: Melhorando o Acesso e o Valor em Todo o Ciclo de Vida do Produto

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Anil Kane, Diretor Executivo, Chefe Global de Assuntos Técnicos e Científicos, Thermo Fisher Scientific

Segurança, eficácia e qualidade têm sido os principais objetivos do desenvolvimento e fabricação de medicamentos por décadas. Nos últimos anos, surgiu um quarto pilar que pode ser a chave para o sucesso comercial no mercado cada vez mais competitivo de hoje: o foco no paciente.

Um tema comum na área da saúde, a centralidade do paciente na fabricação de produtos farmacêuticos refere-se à integração das necessidades e preferências dos pacientes nas decisões de design, desenvolvimento e ciclo de vida de medicamentos, desde o planejamento inicial até a produção e entrega. Essa abordagem permite que as empresas farmacêuticas definam um caminho de desenvolvimento que levará a uma melhor aceitação do produto pelo paciente e, como resultado, melhorará a adesão ao tratamento, os resultados clínicos e o acesso ao mercado.

A demanda por desenvolvimento de medicamentos centrado no paciente está sendo alimentada por múltiplas considerações: o fato de que os pacientes estão desempenhando um papel mais central e proativo no gerenciamento de seus próprios cuidados de saúde, o crescimento de medicamentos especializados e terapias personalizadas, a necessidade de competir por participantes de ensaios clínicos , e aumento da pressão regulatória para demonstrar que novos medicamentos podem proporcionar melhorias significativas nos resultados de saúde do paciente.

As formulações de dose sólida oral (OSD) são particularmente adequadas para considerações de design centradas no paciente. Além de liderar o mercado como uma forma de medicamento preferida devido à sua eficiência, custo-benefício, estabilidade de prateleira e facilidade de administração, os OSDs são exclusivamente personalizáveis ​​para as necessidades de populações específicas de pacientes. Por meio da seleção estratégica de excipientes, revestimentos e tecnologias de entrega, os desenvolvedores podem alterar e ajustar recursos como palatabilidade e deglutição, otimizando a dosagem, biodisponibilidade, mecanismo de liberação e outros atributos de desempenho. Ao identificar características específicas das populações-alvo de pacientes que podem inibir o uso seguro e adequado do medicamento, os desenvolvedores também podem tomar decisões de embalagem e entrega que eliminarão obstáculos e aumentarão a usabilidade e a conformidade.

Este whitepaper fornece informações sobre a aplicação sistemática do foco no paciente ao design de produtos OSD, concentrando-se especificamente nas seguintes considerações:

• Características relacionadas ao paciente que devem informar as decisões de design do medicamento, como idade, deficiência na deglutição, deficiência motora, dentição, deficiência cognitiva e preferência do paciente, entre outras
• Características relacionadas ao produto que podem ser modificadas para atender às necessidades das populações-alvo de pacientes, como deglutição, palatabilidade, forma de dosagem, regime de dosagem, mecanismo de liberação e embalagem
• As tecnologias, materiais e processos inovadores que podem ser aproveitados para mapear características relacionadas ao paciente para considerações de desempenho do produto para fornecer um medicamento que atenda às necessidades e preferências de uma população-alvo

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Formulação de Dose Sólida Oral Centrada no Paciente: Melhorando o Acesso e o Valor em Todo o Ciclo de Vida do Produto

 

Soluções para compostos desafiadores usando inovação em cápsula mole

Fonte: Catalent

Sumário executivo

Nos últimos 80 anos, a tecnologia de softgel trouxe ao mercado compostos BCS II e IV pouco solúveis em água e/ou permeáveis, melhorando sua biodisponibilidade. A gelatina tem sido predominantemente o ingrediente de escolha para o material da cápsula de cápsula mole para formulação de base lipídica; seu sucesso é demonstrado pela ampla variedade e número de produtos de cápsulas gelatinosas disponíveis no mercado. O interesse significativo em sistemas semi-sólidos pelo potencial de perfis de liberação prolongada levou pesquisadores a desenvolver sistemas alternativos de encapsulamento. A Catalent Pharma Solutions liderou estudos de pesquisa para estabelecer que a tecnologia OptiShell™ baseada em polissacarídeos vegetais pode acomodar uma gama mais ampla de excipientes e mais moléculas. Ele permite:

• Encapsulamento de formulações de enchimento em alta temperatura (até 70°C) para formulações de enchimento semi-sólidas e altamente viscosas
• Compatibilidade com uma gama mais ampla de excipientes de preenchimento para maior biodisponibilidade e estabilidade do medicamento

Os desafios

É um desafio encontrar soluções de desenvolvimento ideais para aumentar a biodisponibilidade de compostos de medicamentos contidos em formulações de preenchimento complexas 

• Formulações de enchimento de alto ponto de fusão ou enchimentos semi-sólidos altamente viscosos
• Ampla gama de excipientes de preenchimento compatíveis para aumentar a biodisponibilidade e estabilidade

A solução Catalent

Pesquisadores desenvolveram cápsulas OptiShell usando uma combinação de iota-carragenina (extraída de algas vermelhas) e amido modificado para a formulação da casca. Estudos mostraram que as cápsulas OptiShell possuem estabilidade semelhante às cápsulas convencionais à base de gelatina em relação às características de processamento, fabricação e dissolução. Além disso, eles são passíveis de uma variedade maior de preenchimentos lipofílicos, hidrofílicos e semi-sólidos.

A Figura A e a Tabela A mostram que as formulações OptiShell eram estáveis ​​e encapsuladas nos "preenchimentos a quente". A forma de dosagem final teve migração mínima do material de enchimento para a casca. À temperatura ambiente, o material de enchimento permaneceu em estado semi-sólido. A casca pareceu ser uniforme e manteve as características de cápsula mole.

Figura A cápsulas OptiShell™ contendo formulações de enchimento semi-sólidas

Foi realizado um estudo para comparar o OptiShell e as cascas de gelatina quanto à compatibilidade com ingredientes lipofílicos e anfifílicos. Ingredientes que são semi-sólidos à temperatura ambiente e que passaram nos estudos iniciais de compatibilidade foram usados ​​para testes de encapsulamento usando filmes encapsulantes OptiShell e um processo de enchimento a quente. O resultado mostrou que os ingredientes que possuem uma alta proporção de grupos monocaprilato ou monocaprato exibiram estabilidade melhorada quando dosados ​​em cápsulas OptiShell. (Figura B e Tabela B). Observou-se também que as cascas à base de polissacarídeos mantiveram suas características de dissolução ao longo dos estudos de estabilidade acelerada e de longa duração.

Figura B Efeito do armazenamento a curto prazo, a 40°C, de cápsulas contendo ácido caprílico, na estabilidade física do invólucro da cápsula

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Conclusão

A nova cápsula OptiShell à base de polissacarídeos vegetais da Catalent, em conjunto com sua experiência em fabricação de cápsulas moles, oferece um caminho mais rápido para o mercado para uma ampla gama de moléculas, oferecendo maior compatibilidade com diferentes tipos de preenchimentos, como lipofílicos, hidrofílicos e semi-sólidos. A tecnologia OptiShell também mostrou facilidade com os processos de fabricação atualmente usados, o que pode resultar em melhor escalabilidade.

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Soluções de dosagem do mundo real para pacientes

Fonte: Catalent

Explore como uma tecnologia de dissolução rápida pode fornecer soluções de dosagem para vários grupos de pacientes.

A formulação de dissolução rápida Zydis ® ODT (comprimido de dissolução oral) é uma forma de dosagem sólida oral liofilizada única que se dispersa quase instantaneamente na boca – sem necessidade de água. Esteja você considerando uma ODT para aprimorar a farmacocinética por meio da absorção pré-gástrica, procurando uma maneira de melhorar a adesão do paciente ou buscando uma vantagem de marketing para uma marca valiosa, esta solução de tecnologia pode ajudar a aumentar o valor de seu investimento e acelerar o potencial de um produto .

 

Entrega de Medicamentos Pediátricos: Desafios e Soluções

Fonte: Catalent

As novas formas de dosagem oral abordam os desafios de formulação em todas as faixas etárias.

Reconhecendo que as mudanças fisiológicas acontecem desde o nascimento até a adolescência – levando a diferenças na farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) – desenvolver medicamentos para a população pediátrica pode ser desafiador, exigindo diferentes formulações, diferentes formas farmacêuticas e dosagens, ou diferentes vias de administração dependendo na idade do paciente. Nesta sessão de perguntas e respostas, Pascale Clement, PhD, Diretor de Ciência e Tecnologia, OptiForm Solution Suite e Softgels da Catalent, e Uwe Hanenberg, PhD, Diretor de Ciência e Tecnologia, Oral Solids na Catalent, compartilharam mais sobre novas tecnologias para desenvolver e fornecer soluções ideais formas de dosagem que abordam a adesão e aceitabilidade em populações pediátricas.

P: Quais são alguns dos principais desafios de desenvolvimento para medicamentos pediátricos?

Clement: O maior desafio no desenvolvimento de formulações pediátricas é criar formas farmacêuticas flexíveis com dosagens mensuráveis ​​e fáceis de administrar. A dosagem inadequada pode levar à toxicidade. Algumas formas farmacêuticas estão associadas ao risco de aspiração ou asfixia, dependendo do tamanho e formato do comprimido ou cápsula. Atenção especial deve ser dada ao uso de excipientes apropriados para crianças de várias idades. A potencial interação droga-veículo aumenta a complexidade.

P: Explique as diferenças PK-PD entre adultos e crianças.

Hanenberg: As diferenças na PK-PD são causadas pelos processos físicos, metabólicos e fisiológicos inerentes ao crescimento e revelam que as crianças não podem ser consideradas adultos pequenos. Desde o nascimento até a idade adulta, vários fatores importantes que impulsionam os valores de PK-PD estão mudando constantemente. O pH gástrico, principalmente nos três primeiros anos de vida, pode afetar a exposição ao fármaco. Outra diferença é a permeação do fármaco através da camada epitelial do trato GI, que tem um valor menor em crianças do que em adultos. A permeabilidade do API não deve ser menor, pois isso pode levar a uma mudança na classe BCS de BCS I (adultos) para BCS III (crianças) ou de II (adulto) para IV (crianças) com um impacto relacionado na formulação e aumento da biodisponibilidade requisitos. Finalmente, diferenças relacionadas à água corporal total, ligação às proteínas plasmáticas, enzimas metabólicas,

P: Os órgãos reguladores refletem as especificidades dos medicamentos pediátricos?

Clement: A Lei de Equidade de Pesquisa Pediátrica tornou-se permanente sob a Lei de Segurança e Inovação da Food and Drug Administration em 2012. Na União Europeia, as regulamentações pediátricas entraram em vigor em 2007 e, desde então, nenhum novo medicamento pode ser registrado sem a Investigação Pediátrica Plano (PIP) sendo aprovado pelo Comitê Pediátrico da Agência Europeia de Medicamentos (EMA). As autoridades reguladoras publicaram várias diretrizes e recomendações úteis e incentivam a indústria a realizar pesquisas e desenvolvimento de medicamentos em crianças.

Por exemplo, uma diretriz da EMA de 2014 sugere como a via de administração e a forma de dosagem, a frequência de dosagem, as preparações de liberação modificada, a segurança dos excipientes e as formulações devem ser adaptadas às necessidades das crianças.

Outro exemplo é a consulta pública semestral lançada em outubro de 2016 pela EMA sobre a adenda ao ICH E11, diretriz sobre investigação clínica de medicamentos na população pediátrica. O adendo proposto pretende fornecer esclarecimentos e perspectivas regulatórias atuais sobre diversos temas como classificação etária e subgrupos pediátricos.

P: Quais são as especificidades para o desenvolvimento de medicamentos pediátricos?

Hanenberg: Medicamentos pediátricos podem precisar de uma tecnologia de administração de medicamentos diferente de um medicamento para adultos usando a mesma API. Nem todos os excipientes adequados para adultos podem ser usados ​​em formulações pediátricas e os excipientes selecionados devem ser reduzidos ao mínimo necessário. Da mesma forma, uma frequência de dosagem mínima é desejada. Além disso, a deglutição e o risco de asfixia devem ser considerados. E, a aceitação do tratamento deve ser um foco forte, que é influenciado pela idade, cultura, estado de saúde, nível socioeconômico, via de administração, sabor da medicação, duração do tratamento e conveniência de administração.

P: Qual forma de dosagem oral é mais preferida pelas crianças?

Clement: Com base em um relatório da FDA de 2014, 69% da rotulagem de produtos aprovados para uso pediátrico está em forma de comprimido. No entanto, sabemos que a preferência por formas farmacêuticas difere de acordo com a idade e o uso anterior. Cerca de quatro anos atrás, a EMA recomendou que uma avaliação da aceitabilidade pediátrica fosse parte integrante do desenvolvimento farmacêutico e clínico.

Agora estamos preenchendo a lacuna de conhecimento sobre a aceitabilidade de formas farmacêuticas com base em evidências de ensaios clínicos em crianças. Por exemplo, as descobertas iniciais revelam que os minicomprimidos e o xarope são as formulações mais aceitáveis ​​para crianças pequenas e bebês. Outro estudo demonstrou que crianças de dois a três anos não tiveram dificuldade em engolir vários minicomprimidos suspensos em geleia em uma colher. Outro ensaio clínico relatou que os recém-nascidos têm melhor deglutição de minicomprimidos do que xarope. Dados publicados em novembro de 2016 revelaram uma preferência por
preparações mastigáveis ​​e orodispersíveis em comparação com granulados multiparticulados em todas as idades.

P: Como as empresas farmacêuticas estão atendendo à necessidade de dosagem dependente de peso ou idade de formas farmacêuticas orais?

Hanenberg: A indústria está atendendo à necessidade de dosagem fácil, confiável e flexível de formulações orais pediátricas com tecnologias como minicomprimidos com dispositivo de contagem, pós para reconstituição (como pós em frascos ou embalagens de palitos), líquidos ou xaropes dosados ​​por volume, e formulações sólidas convencionais em várias dosagens.

P: Quais são as tecnologias mais promissoras para o fornecimento de formulações pediátricas?

Clement: Nenhuma tecnologia única se encaixa perfeitamente para todas as aplicações de desenvolvimento de medicamentos pediátricos. Tecnologias que oferecem opções para formulações apropriadas para a idade seriam desejáveis. Portanto, tecnologias que produzem pequenas formas de dosagem oral, como minicomprimidos, pellets, comprimidos mastigáveis ​​ou dispersíveis por via oral, têm uma chance promissora de melhor adesão.

Na Catalent, desenvolvemos softgels adequados para crianças, pequenos e fáceis de engolir. Por exemplo, a tecnologia OptiGel™ mini produz um tamanho 30% menor do que as cápsulas gelatinosas tradicionais. Para lidar com a titulação da dose, a OptiGel Micro Technology pode produzir cápsulas esféricas tão pequenas quanto 1 mm de diâmetro. Essas microcápsulas podem ser embaladas em um sachê para acomodar diferentes níveis de dosagem. Nossos comprimidos de desintegração oral Zydis® também estão disponíveis para crianças e bebês.

 

Guia de ferramentas de seleção de tablets para fabricantes de OSD

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Dale Natoli

A CHAVE PARA O SUCESSO DO TABLET: COMO ESCOLHER A FERRAMENTA CERTA

Escolher o ferramental certo pode aumentar a produção do tablet, diminuir o desperdício e, em última análise, determinar o sucesso do lançamento de um produto.

CONSIDERE AS LIMITAÇÕES DE PRODUÇÃO DESDE O INÍCIO

Geralmente, um tablet começa como um conceito no departamento de marketing de uma empresa sem uma consideração séria de como será fabricado. Se a equipe de marketing não entender o que é viável, um design de tablet complicado ou impraticável pode chegar ao chão de fábrica antes que alguém descubra que o tablet pode ser difícil ou impossível de fabricar.

Evite esse erro incluindo um fabricante de ferramentas experiente nos estágios iniciais de planejamento do desenvolvimento de novos produtos. Organize uma reunião com seu fornecedor de ferramentas para incluir membros da equipe de marketing, desenvolvimento de produtos, engenharia e produção. Essa ampla colaboração permite que todos compartilhem suas ideias e preocupações, enquanto utilizam os recursos e a experiência de um fabricante de ferramentas que pode afastá-lo de problemas comuns, evitando projetos que se mostraram problemáticos ou impraticáveis.

FAÇA AS PERGUNTAS CERTAS

Durante a reunião com seu fornecedor de ferramentas, há algumas perguntas críticas a serem feitas antes de tomar qualquer decisão sobre o design do tablet:

• Dado o peso e volume pretendidos, que tamanho, forma e configuração de copo o produto exigirá? 
• O tablet será revestido? 
• Como a configuração do copo afetará a força de compressão necessária para comprimir o comprimido? 
• O produto é propenso a grudar e pegar? 
• O produto é sensível ao calor das temperaturas operacionais padrão? 
• O produto é abrasivo ou corrosivo?

A falha em responder a essas perguntas durante os estágios iniciais de desenvolvimento do produto provavelmente causará grandes problemas quando o produto chegar ao chão de fábrica. Cada detalhe conta — certifique-se de fornecer ao fornecedor de ferramentas o máximo de informações possível. As medidas preventivas tomadas no início do processo levarão a uma melhor compressibilidade, maior consistência e vida útil mais longa de suas ferramentas e outros equipamentos de processamento.

SELEÇÃO DE AÇO

A seleção de aço é um dos fatores mais importantes a serem considerados ao escolher suas ferramentas de compressão para tablet. Aços ferramenta de uso geral, como S1 e S7 para punções e D3 para matrizes, fornecem uma boa combinação de resistência ao desgaste e tenacidade. Se o seu produto for abrasivo, considere usar as classes K340, DC53 ou D2 para punções e, em casos extremos, considere punções de aços de metal em pó (PM) e matrizes com pastilhas de carboneto de tungstênio. Com formulações severamente corrosivas, os aços com alto teor de cromo 440C ou M340 são boas opções. Ao usar aços ferramenta premium, o punção deve ter um design de copo forte para evitar fraturas na ponta. Ao selecionar os aços para ferramentas, deve-se considerar as características da formulação e o projeto da ferramenta para determinar o material ideal. Os fornecedores de ferramentas são um ótimo recurso para informações e orientação,

CONCLUSÃO

Lembre-se, cada formulação é diferente e não há dois produtos exatamente iguais. Eles não funcionam da mesma forma e não funcionam da mesma forma sob forças de compressão e descompressão. Da mesma forma, ao escolher ferramentas para prensas de comprimidos, os fabricantes de comprimidos precisam saber que um tamanho não serve para todos. Existem padrões para ferramentas, mas não espere que a configuração padrão da ferramenta seja sempre a configuração ideal para o seu produto. Faça perguntas ao seu fornecedor de ferramentas no início do processo de desenvolvimento. Eles terão o conhecimento e a experiência para ajudá-lo com o desenvolvimento do produto.

 

Caracterização do material com um perfil de compressão em forma de V em STYL'ONE NANO

Caracterização do material com perfil de compressão em forma de V em STYL´ONE NANO

Nos estágios iniciais do desenvolvimento de medicamentos, os APIs geralmente estão disponíveis em quantidade limitada. No entanto, os cientistas precisam prever o impacto dos parâmetros de compactação nos atributos do tablet. De fato, a qualidade do comprimido, como sua dureza, depende de vários parâmetros do processo, incluindo a velocidade de compressão, pressão e perfil usado.

Simuladores de compactação, como o STYL'One Nano , podem explorar facilmente a dinâmica de compressão e permitir que os pesquisadores entendam profundamente seu pó com apenas alguns gramas de material. Essa tecnologia de vanguarda é fundamental para a caracterização fundamental do material e a compreensão profunda de seu produto.

O objetivo deste boletim é mergulhar no ciclo de compressão em forma de V disponível no STYL'One Nano e demonstrar sua utilidade na caracterização de pó com exemplos práticos de sensibilidade de velocidade real.

 

Avalie a sensibilidade da velocidade de compressão do seu material com um perfil em forma de V

De acordo com a monografia 1062 da US Pharmacopeia, o perfil em forma de V é definido como “fases lineares de compressão e descompressão que produzem perfis de deslocamento-tempo de punção de dente de serra”.

Este ciclo de compressão é frequentemente usado para caracterização de pó para garantir uma velocidade de punção constante durante os eventos de compressão e descompressão. Assim, permite estudar o impacto da velocidade de compressão nas características do tablet. A velocidade na faixa de 1 mm/s a 90 mm/s pode ser alcançada no STYL'One Nano , permitindo a avaliação da sensibilidade da velocidade.

(um clique na figura irá ampliar a imagem)

 

Veja o folheto completo sobre “ Caracterização de materiais com perfil de compressão em forma de V no STYL'ONE NANO ” aqui (clique na imagem para visualizar e baixar o folheto completo)

Caracterização do material com perfil de compressão em forma de V em STYL´ONE NANO

 

Por que não escolher excipientes coprocessados ​​DC em sua formulação ODT?

Por que não escolher excipientes coprocessados ​​DC em sua formulação ODT?

A compressão direta (DC) é o processo mais simples para fabricar tablets. A vantagem do DC é que a simplicidade do processo de fabricação pode reduzir os custos de fabricação e o tempo de fabricação. Por outro lado, muitas vezes encontramos desafios, como problemas de formação de comprimidos, flutuação do peso do comprimido e dificuldade em manter a uniformidade do conteúdo, pois as propriedades do pó das matérias-primas afetam diretamente o processo DC. Os excipientes coprocessados ​​(CPEs) são aplicáveis ​​ao DC e podem superar esses desafios que são difíceis de resolver com pós simplesmente misturados.

Neste artigo, apresentamos um estudo recente realizado pela equipe de pesquisa da Heinrich Heine University demonstrando as vantagens dos CPEs em comparação com pós fisicamente misturados da mesma composição dos CPEs. Os CPEs da Daicel , HiSORAD® HSR-D03 (HSR) e GRANFILLER-D® GNF-D211 (GNF) são projetados para comprimidos de desintegração oral (ODTs), que realizam desintegração rápida sob dureza prática do comprimido. Aqui comparamos esses CPEs com misturas físicas da mesma composição em termos de fluidez, compactabilidade e desintegrabilidade.

De acordo com a fluidez, avaliamos a fluidez com o índice de fluidez de Carr e o método de teste de cisalhamento. Ambos os experimentos mostram melhor fluidez dos CPEs do que das misturas físicas em todas as avaliações. É atribuído à redução do pó fino devido à granulação dos CPEs. O desempenho dos comprimidos também foi comparado a misturas físicas da mesma composição. Ambos os CPEs apresentam maior dureza do comprimido do que as misturas físicas, indicando melhor compactabilidade. Ambos os CPEs contêm D-manitol que é frequentemente descrito como um excipiente de baixa compressão, no entanto, o processo de fabricação de granulação confere aos CPEs boa compactabilidade.