Como Sherlock Holmes me ajudou a melhorar minhas análises de causa raiz microbiológica

Por Paula Peacos , ValSource, Inc.

Sempre que ocorrer um desvio de dados microbiológicos, uma investigação completa e a análise de causa raiz (RCA) devem ser conduzidas. Espera-se que a causa raiz do desvio seja claramente identificada e eliminada ou mitigada, na medida do possível, por meio de ação corretiva e preventiva (CAPA) adequada e efetiva. Isso é necessário para garantir a segurança do paciente e permitir a melhoria contínua de nossos produtos e processos, e essa expectativa é rigorosamente imposta pelas autoridades reguladoras internacionais. No entanto, as investigações de desvio de dados microbiológicos (MDDIs) e RCAs são notoriamente difíceis de realizar, mesmo para os microbiologistas mais experientes. (Para uma discussão mais aprofundada sobre a condução de MDDIs, por favor veja meu artigo anterior.) A menos que a pessoa tenha a sorte de ter uma gravação em vídeo do evento mostrando exatamente como o desvio ocorreu, fornecer evidências sólidas e cientificamente justificadas para apoiar qualquer causa raiz identificada pode ser problemático.

"Um Estudo em Escarlate", de Sir Arthur Conan Doyle, foi publicado em 1892. 1 Foi o primeiro de muitos romances detalhando as aventuras do detetive de ficção mais famoso do mundo, Sherlock Holmes. A metodologia utilizada por Holmes para resolver seus casos formou a base para muitos dos métodos de investigação criminal usados ​​pela aplicação da lei hoje. Talvez não surpreendentemente, muitos dos princípios aplicados por Holmes também se aplicam efetivamente à condução de RCA microbiológicos bem-sucedidos.

Ao resolver seus casos, Holmes baseou-se na lógica, no raciocínio dedutivo e, mais importante, na observação e no simples senso comum. Ele aceitou apenas provas concretas e evitou especulações. Os microbiologistas devem fazer o mesmo, mas muitas de nossas investigações e RCAs estão repletas de preconceitos que nem sequer reconhecemos. Sherlock Holmes era um mestre em evitar preconceitos.

Este artigo de duas partes contém uma coleção de algumas das citações mais famosas atribuídas a Holmes que podem ser aplicadas a RCAs microbiais. Mantê-los em mente ao conduzir suas análises pode aumentar muito suas chances de sucesso na identificação dessa causa básica definitiva.

“O mundo está cheio de coisas óbvias que ninguém, por acaso, jamais observa.” - Sherlock Holmes, “O Cão dos Baskervilles” 2

Quantas vezes em nossas vidas diárias nos encontramos na casinha do cachorro proverbial porque alguém que vemos todos os dias está ostentando orgulhosamente uma roupa ou penteado novo e inteligente e nós não percebemos? Nós não percebemos a diferença porque, como Holmes sucintamente colocou, nós vemos, mas nós não observamos. 3 A repetição constante pode ser cegante. Pense em um dia normal em seu local de trabalho e nas atividades de rotina que você realiza todos os dias. Quando a mesma tarefa é executada da mesma maneira e de novo, tendemos a esperar que tudo seja o mesmo da última vez, por isso tendemos a não reconhecer pequenas alterações ou variações no momento em que ocorrem. Nós geralmente não reconhecemos que algo mudou até obtermos um resultado inesperado.

Considere o seguinte cenário. Um analista que trabalha em um laboratório ocupado é necessário para preparar um conjunto de diluições em série para testar uma amostra de rotina. O procedimento requer que o analista misture vigorosamente cada diluição antes de preparar a próxima. O analista realiza o mesmo conjunto de diluições em série pelo mesmo método todos os dias. Em um determinado dia, há uma distração e o analista não mistura uma das diluições antes de preparar a próxima, e o resultado final do ensaio está fora da especificação (OOS). Uma investigação e RCA serão iniciadas, mas dependendo do tipo de ensaio, a investigação pode não começar por vários dias após o analista ter realizado o teste.

Ao realizar uma investigação laboratorial, costuma-se entrevistar o analista para determinar se ocorreu algo incomum durante a execução que poderia ter resultado no resultado do OOS. No entanto, o método de questionamento é fundamental. Simplesmente perguntar ao analista se algo incomum ocorreu enquanto eles estavam realizando o ensaio na maioria dos casos resultará em uma resposta de “não”. Isso ocorre porque um analista competente e qualificado teria automaticamente invalidado o ensaio e repetido se eles tivessem percebido que ocorreu um erro. . Se o analista não reconhecer o erro no momento em que ocorre, qual é a probabilidade de ele reconhecer o erro três a sete dias depois?

Portanto, é útil pedir ao analista para recriar o evento e descrever cada passo do ensaio e o que estava acontecendo ao seu redor naquele momento. Exemplos de boas perguntas a serem feitas incluem o seguinte:

• “O que estava acontecendo no laboratório enquanto você realizava o ensaio? (A quantidade de detalhes que o analista pode fornecer pode ser um indicador de quão dividida sua atenção pode ter sido.)
• “Alguém falou com você enquanto você estava realizando este passo? Você foi interrompido?
• "Você se sentiu distraído ou incapaz de se concentrar a qualquer momento devido ao que estava acontecendo ao seu redor?"
• "Você se sentiu apressado?"

Em muitos casos, esta linha de questionamento pode revelar um ponto no ensaio em que houve uma interrupção ou distração, e o analista em retrospecto não será capaz de verificar com certeza absoluta que cada passo foi realizado corretamente ou completamente.

“Há muito tempo é um axioma meu que as pequenas coisas são infinitamente as mais importantes.” - Sherlock Holmes, “Um caso de identidade” 4

Dependendo da tarefa que está sendo executada, as pequenas coisas podem realmente ser as mais importantes. Considere o seguinte cenário. Um analista usa uma suspensão microbiana calibrada produzida comercialmente para realizar um ensaio. O analista é obrigado a dispensar uma quantidade precisa da suspensão em uma placa de ágar. A suspensão é de um lote qualificado que tem sido rotineiramente usado por vários analistas há algum tempo e produz resultados consistentes. No entanto, após a incubação, o analista descobre que a suspensão calibrada produziu uma contagem que é muito menor do que a esperada e também está bem fora da faixa normal de variação para o lote. Uma investigação é iniciada para determinar a causa raiz da falha. Há vários erros comuns que podem resultar na contagem inesperada, incluindo, sem limitação, o seguinte:

• Se a suspensão for liofilizada, o analista pode não ter reidratado completamente o organismo.
• O analista pode ter definido incorretamente a quantidade a ser desenhada na micropipeta.
• O analista pode não ter mantido a micropipeta na posição correta ao desenhar e / ou dispensar.
• A micropipeta pode estar danificada ou fora de calibração.
• A ponta pode não ter sido devidamente fixada na micropipeta, resultando em um empate inadequado.
• O analista pode não ter dispensado totalmente o conteúdo da pipeta na superfície do ágar.
• O analista pode ter fracassado em enxugar a ponta da pipeta contra a superfície do ágar (o que pode fazer com que parte da suspensão seja mantida na ponta devido à ação capilar).
• O frasco de suspensão liofilizada utilizado pode ter sido defeituoso.

Então, qual é?

Com tantas possibilidades, muitas vezes a causa raiz será generalizada e simplesmente relatada como “erro do analista”. No entanto, é importante ter tempo para determinar qual é a causa mais provável para garantir que não ocorra ocorrência repetida por meio do CAPA adequado e eficaz.

No mínimo, os procedimentos que o analista utilizou devem ser cuidadosamente revisados. Um procedimento bem escrito deve assegurar que os problemas potenciais comuns e como evitá-los sejam abordados. Se o procedimento exigir especificamente que o analista execute, verifique e / ou documente cada um dos pontos acima (por exemplo, registre a quantidade a ser distribuída, segure a micropipeta em uma posição particular, assegure-se de que a ponta esteja segura, empurre o êmbolo para baixo. e limpe suavemente a ponta contra a superfície do ágar após a dispensação, etc.), a probabilidade de recorrência pode ser drasticamente reduzida, mesmo que a verdadeira causa raiz não possa ser determinada de forma conclusiva.

É igualmente importante garantir que o procedimento seja claro o suficiente para impedir a interpretação individual. Considere o cenário anterior envolvendo a série de diluição. Se o procedimento não instruir especificamente o analista sobre como preparar a série, é provável que os analistas individuais empreguem métodos e esquemas de diluição diferentes, resultando em desempenho inconsistente no ensaio.

Da mesma forma, deve-se verificar que qualquer treinamento recebido pelo analista foi claro, apropriado à tarefa e, mais importante, que o conteúdo e o método de entrega do treinamento foram consistentes para todos os analistas qualificados para executar essa tarefa. A inconsistência no conteúdo de treinamento, no método de entrega ou em ambos pode resultar em desempenho inconsistente e, subsequentemente, em resultados inconsistentes. Isso é comum quando os analistas treinam uns aos outros, a menos que os próprios treinadores sejam especificamente treinados em que conteúdo deve ser entregue e como deve ser entregue. A capacidade dos treinadores para entregar efetivamente o conteúdo e verificar a compreensão correta também deve ser avaliada. O treinamento é mais do que uma habilidade, é uma arte, e o pessoal mais experiente não é necessariamente o melhor treinador.

Também é importante verificar se todos os analistas treinados interpretaram corretamente e entenderam claramente o conteúdo do treinamento e se todos os analistas estão executando a tarefa exatamente da mesma maneira. Erros na interpretação ou compreensão são freqüentemente difíceis de descobrir, já que o analista ou operador envolvido no desvio não o reconhecerá prontamente. Eles quase certamente acreditarão que estão interpretando e compreendendo corretamente. Portanto, é uma boa ideia revisar os procedimentos e o conteúdo de treinamento associado com o analista afetado e pedir que eles expliquem detalhadamente o conteúdo para o investigador. Esses detalhes mais sutis referentes aos procedimentos e ao programa de treinamento são frequentemente negligenciados ou insuficientemente examinados pelos investigadores.

Conclusão

Os pontos apresentados aqui demonstram como a aplicação de algumas das citações mais famosas de Holmes pode aumentar muito a chance de um investigador encontrar a causa definitiva, levando-os a incluir e abordar fontes mais obscuras e frequentemente negligenciadas de erros e desvios em potencial. A parte 2 deste artigo demonstra como aplicar algumas das citações famosas de Holmes pode revelar um viés oculto que pode não apenas desviar o curso de uma investigação, mas também impedir que o investigador descubra a causa raiz definitiva.

Referências:

1. Doyle, Arthur Conan. "Um estudo em Scarlet." O completo Sherlock Holmes e contos de terror e mistério , assinatura Edition autorizado pelo Conan Doyle Estate, Ltd., a coleção de obras completas, Digital, 2012
2. Doyle, Arthur Conan. "O Cão dos Baskervilles" de The Complete Sherlock Holmes e Contos de Terror e Mistério , Signature Edition autorizado pelo Conan Doyle Estate, Ltd., a coleção de obras completas, Digital, 2012
3. Doyle, Arthur Conan. "Um escândalo na Boêmia", The Adventures of Sherlock Holmes. O completo Sherlock Holmes e contos de terror e mistério , assinatura Edition autorizado pelo Conan Doyle Estate, Ltd., a coleção de obras completas, Digital, 2012
4. Doyle, Arthur Conan. “Um caso de identidade”, The Adventures of Sherlock Holmes. O completo Sherlock Holmes e contos de terror e mistério , assinatura Edition autorizado pelo Conan Doyle Estate, Ltd., a coleção de obras completas, Digital, 2012

Sobre o autor:

Paula Peacos é consultora sênior da ValSource, Inc. Ela tem mais de 25 anos de experiência na indústria como microbiologista, trabalhando para organizações de fabricação terceirizada, bem como organizações farmacêuticas de pequeno, médio e grande porte. A Peacos tem uma vasta experiência em processamento asséptico, fabricação de API / medicamentos, terapias celulares, produção não estéril (clínica e comercial), gerenciamento microbiológico de laboratórios e realização de auditorias de conformidade internacionalmente. Ela é uma instrutora experiente e desenvolveu e implementou programas personalizados de desenvolvimento e remediação. A Peacos também publicou artigos e fez apresentações em reuniões do setor sobre tópicos como avaliação de risco e uso de taxas de recuperação microbiana para análise de tendências. Você pode contatá-la em ppeacos@valsource.com .

Formulação Farmacêutica Oral, Injetável e Semi-Sólida

Fonte: Micromeritics Instrument Corporation

Por Justin Hardwick, engenheiro de produto

Formulação Farmacêutica é a ciência de misturar diferentes componentes químicos com um ingrediente farmaceuticamente ativo para alcançar uma ação terapêutica final desejada. Os elementos muitas vezes não são totalmente compatíveis e devem ser misturados seguindo um procedimento rigoroso para obter uma estrutura estável e durável. Essa tarefa é ainda mais desafiadora ao formular ingredientes naturais. A necessidade constante de criar novas formulações ou reformular formulações existentes requer um monitoramento completo das propriedades da formulação.

A composição da formulação pode ser resumida da seguinte forma:

• Fase contínua aquosa : O solvente (mais comumente, mas não limitado a água) no qual a fase dispersa é introduzida.

• Fase dispersa : líquido, sólido ou ar. A peculiaridade desta fase é que ela é imiscível com a fase contínua. O tamanho de partícula / gotícula pode variar de poucos nm até partículas visíveis, e a concentração varia de ppm até 95%. Esta fase é a que fornece as propriedades desejadas do usuário final para a formulação (hidratante, propriedades de revestimento, drogas, nutrição ...).

• Estabilizadores : um dos componentes críticos da formulação. Estabilizadores são essenciais para controlar a dispersão para alcançar o tamanho de partícula desejado e manter uma formulação “estável”. Excipientes estabilizantes, tais como os surfactantes polissorbato 20 e 80, são comuns para promover a degradação de produtos farmacêuticos.

• Aditivos : adicionados para ajustar propriedades laterais essenciais para a satisfação do usuário, por exemplo, viscosidade, cheiro, cor, textura ... Esse aditivo pode ter afinidade com a fase contínua, a fase dispersa ou a interface.

As formulações podem conter mais de 50 ingredientes diferentes, e o ajuste fino das composições é a chave para uma formulação perfeita. Durante o estudo de formulação, é de grande importância considerar também o processo, embalagem e dispensação, condições de armazenamento e condições de uso. A fórmula precisa ser adaptada a todos esses parâmetros externos.

PASSOS DE CARACTERIZAÇÃO DE FORMULAÇÃO

Quer você esteja formulando suspensões farmacêuticas, existem 4 etapas cruciais a serem consideradas para uma caracterização completa e completa de sua fórmula:

Dispersibilidade

Dispersibilidade é a capacidade de “suspender partículas” (sólidas, líquidas ou gasosas) na fase contínua de forma a permitir que sejam igualmente distribuídas no volume total e preservem seu tamanho original. Pode ser considerado como a pedra fundamental do processo de formulação.

É afetado por:

• Afinidade solvente com as partículas
• Interações entre a fase contínua e o estabilizador
• Interações entre os estabilizadores e partículas
• Cobertura do estabilizador da interface
• Processo de preparação: ferramenta de mistura utilizada, tempo e velocidade de mistura

Uma fraca capacidade de dispersão terá um impacto significativo na especificação do produto final, pois o tamanho e a homogeneidade das partículas / gotículas afetará a estabilidade geral e, portanto, a durabilidade no prazo de validade, as propriedades medicinais, aparência elegante, sensação etc.

O monitoramento da capacidade de dispersão economizará tempo no desenvolvimento de formulações e na tomada de decisões. A taxa de dispersibilidade é o parâmetro mais adequado para avaliar se o tamanho de partícula em suspensão corresponde ao chamado tamanho de "partícula primária".

Tamanho da partícula

Uma vez que as partículas estejam bem dispersas, é essencial poder caracterizar seu tamanho. Estudos recentes mostram a importância de medir o tamanho das partículas na amostra real (isto é, sem diluição ou estresse mecânico) para entender o comportamento da partícula na presença de outros ingredientes e sobre o processo usado.

A capacidade de caracterizar o tamanho das partículas sem a diluição da amostra é de grande importância, especialmente quando se trabalha com nanopartículas, onde a diluição pode ter um impacto significativo na medição do tamanho (pode desencadear a aglomeração, por exemplo).

Estabilidade e vida útil

Partículas bem dispersas dentro da faixa de tamanho necessária devem permanecer nesse estado ao longo da vida útil da formulação. Assim, a estabilidade é o próximo parâmetro importante a ser considerado. De fato, estabilidade é a capacidade de permanecer inalterada em relação a critérios predefinidos em um determinado período de tempo sob condições de armazenamento e uso. A maioria das dispersões é termodinamicamente instável e, com o tempo, a desestabilização é esperada.

Existem vários fenômenos de desestabilização, e eles têm origens diferentes. Eles podem ser classificados em duas categorias principais:

• Crescimento do tamanho
• Aglomeração-agregação, coalescência, amadurecimento Ostwald
• Migração de partícula / gotícula
• Sedimentação, creaming, separação de fases, demixing.

Termodinamicamente falando, não existe uma formulação “estável” (exceto para microemulsões). No entanto, um certo grau de desestabilização (geralmente não observado visualmente) durante um dado período é aceito para emulsões, daí a necessidade de quantificar a magnitude dos fenômenos que ocorrem. Isso pode ser feito usando o Turbiscan Stability Index, que pode quantificar e classificar formulações de acordo com sua desestabilização em um dado momento. Esta quantidade aceitável de variação e “período” é definida dependendo da aplicação final da formulação e pode variar de minutos (inalador, vacinas…) até vários anos (cosméticos, tintas…).

Redispersão: a estratégia “agitar antes de usar”

Para algumas aplicações, as desestabilizações são inevitáveis, mas reversíveis. Drogas injetáveis, suspensões líquidas, gotas ópticas são alguns exemplos de tais formulações que devem ser agitadas antes de serem utilizadas.

• A agitação manual seria suficiente para re-dispersar bem a formulação?
• Por quanto tempo deve ser agitado?
• Qual método usar: agitação, agitação, mistura, banho de ultra-som?
• A formulação pode recuperar seu estado inicial de dispersão?

Todas estas questões devem ser consideradas e as recomendações feitas ao usuário. Uma vez que a redispersão da amostra é alcançada, a formulação é renovada e parâmetros como tamanho, estabilidade e redispersão

pode ser estudado de novo e de novo. É de grande interesse entender se a formulação pode recuperar seu estado e propriedades originais. Quantos desses “ciclos de vida” a formulação suporte antes da desestabilização é irreversível (e em que condições de armazenamento)?

TURBISCAN: A ABORDAGEM GLOBAL

A tecnologia Turbiscan® é a ferramenta mais completa para a caracterização de formulações: desde dispersibilidade, tamanho médio de partículas, quantificação e monitoramento de estabilidade até estudos de redispersão. A dispersibilidade e o tamanho das partículas são medidos com uma única medida (menos de 30 segundos), sem diluição ou preparação de amostra. A estabilidade é caracterizada até 200 vezes mais rapidamente do que a olho nu e fornece uma compreensão completa do mecanismo de desestabilização e produz uma classificação de estabilidade padronizada da formulação.

Como você pode evitar a incompatibilidade entre sua API e sua formulação?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Matthew Jones, Cientista, Chefe do Laboratório de Cristalização

No desenvolvimento de fármacos, a concepção de uma formulação para um medicamento (um comprimido, por exemplo) exige atenção cuidadosa às propriedades físicas e químicas do ingrediente farmacêutico ativo (API ou substância  medicamentosa). Também requer consciência de que certos atributos físicos, como a distribuição do tamanho de partícula do API, podem mudar com as condições de processamento e mudanças na rota de síntese que é empregada. A formulação, que inclui todos os excipientes utilizados para fazer o comprimido, assegura que o ingrediente ativo seja libertado de modo a proporcionar n apenas a melhor eficacia para o paciente mas também proteger a substância farmacológica. Se a substância medicamentosa tiver interações desfavoráveis ​​com qualquer um dos excipientes.

Por essas razões, é fundamental que os especialistas que criam a formulação estejam cientes de quaisquer reações que possam ocorrer entre uma API e os excipientes de um comprimido. Isso permite a escolha correta dos excipientes, evita surpresas desagradáveis ​​em um estágio posterior e permite que o foco permaneça na escala de fabricação tanto da substância como do produto formulado. Então, o que uma empresa farmacêutica pode fazer para reconhecer tanto as propriedades desfavoráveis ​​das substâncias farmacêuticas quanto a incompatibilidade entre uma API e sua formulação? Encontrar a resposta a essa pergunta antecipadamente permite que um fabricante de medicamentos evite riscos potenciais para o paciente, bem como interrupções dispendiosas durante o desenvolvimento.

As características da API que seu formulador não pode ignorar
Uma das maiores dificuldades no desenvolvimento de um novo medicamento é combinar a linha do tempo de um desenvolvimento de fabricação de uma substância com uma formulação de medicamento. Na maioria dos casos, os químicos e engenheiros terão quase concluído o desenvolvimento de um processo de fabricação de uma substância medicamentosa quando os formuladores começarem a desenvolver a formulação comercial final. Na maioria das vezes, químicos e engenheiros terminam o desenvolvimento sob a suposição de que seu papel está completo - um processo eficiente para fabricar a substância para uma especificação de pureza foi desenvolvido - deixando o formulador para lidar com uma substância que não é ideal para desenvolvimento de produtos.

Essa separação, bem como a falta de sobreposição nos processos, pode levar a lacunas de conhecimento crítico entre os químicos e os formuladores sobre as propriedades do pó. Se essas propriedades de substâncias medicamentosas forem caracterizadas precocemente, ajudará a identificar e sinalizar quaisquer problemas potenciais que possam levar a problemas no desenvolvimento de formulações. Isso ocorre porque as propriedades físicas e químicas da substância medicamentosa têm um impacto direto sobre os requisitos de formulação do medicamento. Por exemplo, a solubilidade e o tamanho das partículas, ambas as propriedades físicas, controlam a taxa de dissolução e, portanto, a disponibilidade da substância medicamentosa no corpo. As propriedades químicas podem levar a reações indesejadas com outros componentes do produto, resultando em impurezas indesejáveis ​​e perda de eficácia ou mesmo efeitos colaterais prejudiciais ao paciente. Sem uma linha aberta de comunicação entre cada equipe, os químicos de desenvolvimento não estão totalmente conscientes dos fatores que afetam o desenvolvimento da formulação; inversamente, os formuladores podem não apreciar plenamente os limites impostos pelo processo de fabricação ao manipular as propriedades da substância medicamentosa. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, desenvolvimento químico e desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto desse descompasso nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação ao manipular as propriedades das drogas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, desenvolvimento químico e desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto desse descompasso nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação ao manipular as propriedades das drogas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, desenvolvimento químico e desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto desse descompasso nos cronogramas de desenvolvimento.

A lista a seguir destaca a importância das características físicas e químicas de uma substância:

• Solubilidade - A solubilidade de um fármaco em fluidos fisiológicos - suco gástrico ou fluidos intestinais - é importante, pois representa o limite de concentração superior do fármaco nesse ambiente.
• Taxa de dissolução - Se o material não se dissolver suficientemente rápido no corpo, simplesmente passa sem efeito terapêutico no paciente. Por outro lado, se o material se dissolver muito rapidamente, ele pode se tornar tóxico, criando sérios problemas de segurança. Atingir a absorção ideal de um fármaco depende das propriedades das partículas combinadas com a formulação em que se encontra.
• Propriedades do pó - O tamanho médio das partículas e a distribuição de tamanho são particularmente importantes porque determinam a taxa de dissolução, que, em combinação com a solubilidade da substância, controla a disponibilidade da droga para absorção pelo organismo. Eles também influenciam as propriedades de fluxo de um pó.
• Propriedades de fluxo - Se uma droga é de fluxo livre, como o açúcar de mesa grosso, ou tem propriedades de fluxo pobres, como o açúcar de confeiteiro, isso pode ter consequências tanto no processo de fabricação quanto no produto. Pós “pegajosos” podem resultar em quantidades reduzidas de substância de droga no produto devido a perdas no equipamento de processamento. As fracas propriedades de fluxo das misturas substância-droga-excipiente podem levar à segregação dos componentes e à insuficiente uniformidade de conteúdo na dose individual.

Embora possa parecer, no caso de incompatibilidade de atributos físicos, a solução mais fácil é reconstruir o isolamento final para se ajustar à formulação, mudanças extensas em um processo provavelmente exigiriam estudos clínicos adicionais para demonstrar a equivalência do produto para aprovação. Mesmo pequenas modificações não são viáveis ​​uma vez que o processo de fabricação da API tenha sido bloqueado e até mesmo registrado nas autoridades reguladoras. Para uma pequena empresa que busca um novo medicamento, pode não haver financiamento para testes clínicos adicionais. Isso também pode causar atrasos consideráveis ​​no cronograma de desenvolvimento, algo que as empresas farmacêuticas geralmente não podem pagar.

Com um prazo médio de comercialização de 12 anos, qualquer atraso reduz o tempo já curto para a recuperação do investimento depois que o produto é comercializado. Reduzir os cronogramas de desenvolvimento gerando o tipo certo de informação no início do processo de desenvolvimento não só agiliza o ROI da empresa, mas também, e mais importante, leva o medicamento aos pacientes mais rapidamente. Uma medida para evitar a precipitação de incompatibilidade ou propriedades API inadequadas e, portanto, atrasos na linha do tempo, é alinhar o desenvolvimento da síntese e isolamento final da substância com o desenvolvimento da formulação. Isso pode reduzir a necessidade de as duas equipes irem e voltarem para otimizar as propriedades da substância e melhorar a formulação. Ainda, muitas empresas lutam para fazer essa transição devido a silos organizacionais que se tornaram comuns no setor. No entanto, se uma empresa pode remover essas barreiras percebidas para a comunicação, ela pode gerar a colaboração necessária entre dois grupos cujos papéis são cruciais para o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos.

Comunicação e colaboração: uma solução para a frente
Embora alguns possam estar relutantes em alinhar os processos de síntese e formulação de APIs devido aos riscos e custos associados ao trabalho de desenvolvimento de carregamento antecipado, pode-se argumentar que o custo modesto de obter uma visão conhecimento que possibilita a formulação precoce vale o risco. Isso é especialmente verdadeiro quando se considera que a grande maioria dos candidatos geralmente não consegue chegar ao mercado. De acordo com um estudo recente da BIO Industry Analysis, “a probabilidade geral de aprovação (LOA) da Fase 1 para todos os candidatos ao desenvolvimento foi de 9,6% e 11,9% para todas as indicações em oncologia”. 1Portanto, uma empresa pode potencialmente enfrentar custos adicionais, mesmo que não crie uma abordagem mais alinhada à síntese e formulação de API, e o custo de um medicamento com falha é, às vezes, significativo demais para algumas empresas.

Uma maneira simples de abordar esse realinhamento é criar conscientização e compreensão, bem como canais de comunicação entre unidades organizacionais. Uma vez que esses canais estejam abertos, é provável que os benefícios de um relacionamento mais alinhado se tornem rapidamente aparentes. O formulador pode agora construir uma base substancial de conhecimento do químico ou engenheiro de desenvolvimento durante o projeto do processo final de isolamento da substância. O formulador também se tornará mais consciente de quais fatores têm impacto no desenvolvimento de formulações. Ao mesmo tempo, o químico de desenvolvimento terá uma compreensão mais profunda das propriedades químicas do API, o que ajuda a identificar possíveis interações químicas com os excipientes que o formulador pretende usar. O alinhamento acaba se tornando um pequeno passo em direção à implementação de procedimentos que podem ser críticos para todo o processo. Como resultado, essa comunicação de informações torna-se uma chave para identificar possíveis problemas e trabalhar em conjunto para resolvê-los.

A implementação de mudanças significativas como essas nos procedimentos de uma empresa pode ser difícil e, sem o dinheiro e a experiência, pode até ser impossível. Uma alternativa é procurar um parceiro que já tenha considerado e abordado essa questão. Trabalhar com um parceiro experiente evita a necessidade de mudanças organizacionais demoradas e potencialmente prejudiciais. Também permite um ganho rápido de compreensão e tempo, fazendo pleno uso do conhecimento e da experiência de seu parceiro ao definir a melhor estratégia para um desenvolvimento contínuo, desde a substância da droga até o medicamento.

1. Organização de Inovação em Biotecnologia (BIO), Taxas de Sucesso de Desenvolvimento Clínico 2006-2015 - https://www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker % 20Amplio% 202016.pdf

Três graus de MCC foram utilizados como excipiente na produção de comprimidos farmacêuticos por compressão direta. A análise do tamanho de partícula das três graus gerado quase idênticos D 50 valores (100) para cada série, e determinou-se que três amostras eram indistinguíveis uns dos outros.

Variação independente de tamanho de partícula de excipientes a granel

Variação independente de tamanho de partícula de excipientes a granel

A celulose microcristalina (MCC) tem sido utilizada como excipiente farmacêutico há muitos anos, devido à sua abundância, facilidade de produção e resistência à degradação. No entanto, como acontece com qualquer excipiente, a variabilidade entre os lotes de material fornecido pode, por sua vez, levar a uma variabilidade semelhante no processamento, resultando em produto fora de especificação e que precisa ser retrabalhado ou até mesmo descartado. Iniciativas recentes de Quality by Design (QbD) tornaram necessário otimizar os processos de produção para garantir a consistência e confiabilidade dos produtos finais.

Um método robusto de quantificar as variações nos lotes de excipientes que contribuem para as diferenças no comportamento do processo a jusante permite que seja estabelecido um espaço de projeto com propriedades de matéria-prima aceitáveis. Essa abordagem é uma parte essencial do QbD. No entanto, mesmo técnicas bem estabelecidas para caracterização do material (como a análise do tamanho de partícula) nem sempre fornecem a diferenciação necessária, pois avaliam apenas uma propriedade física das partículas.

Análise Multivariada de Lotes em Pó

Três graus de MCC foram utilizados como excipiente na produção de comprimidos farmacêuticos por compressão direta. A análise do tamanho de partícula das três graus gerado quase idênticos D 50 valores (100) para cada série, e determinou-se que três amostras eram indistinguíveis uns dos outros.

Todas as três amostras foram ainda analisadas utilizando um pó Rheometer® FT4, para avaliar se existiam diferenças que não foram identificados pelo D 50 valor e, consequentemente, se o tamanho de partícula por si só é suficiente como uma ferramenta de previsão do desempenho durante o processo.

Resultado dos testes:

Teste Dinâmico: Aeração

Teste Dinâmico: Aeração

A amostra C gerou uma Relação de Aeração (AR) significativamente maior do que as outras amostras, demonstrando que sua estrutura de embalagem muda mais quando o ar é introduzido na amostra. Isso normalmente indica um menor grau de força coesiva entre as partículas. A amostra A e a amostra B exibiram diferentes respostas, com a menor sensibilidade à introdução de ar, sugerindo maior coesão em relação à amostra C.

Teste a granel: Permeabilidade

Teste a granel: Permeabilidade

A Amostra C gerou uma Queda de Pressão consideravelmente maior através da Cama de Pó do que as outras duas amostras, indicando que é a menos permeável das três. Baixa permeabilidade significa que qualquer ar que se torne arrastado no volume é menos capaz de escapar. Considerando o exemplo de um processo de fabricação de tabletes, um maior conteúdo de ar dentro da dose normalmente levaria ao tamponamento e laminação, bem como à variação de peso no produto final.

Teste de células de cisalhamento

Teste de células de cisalhamento

A amostra A apresentou comportamento consideravelmente diferente das outras duas amostras, gerando os maiores valores de estresse de cisalhamento em níveis baixos de estresse normal, mas os valores mais baixos em níveis mais altos. Isso sugere que o modo como os pós funcionam em um dado processo seria fortemente influenciado pelos níveis de estresse a que estão sujeitos e ilustra a necessidade de caracterizar os pós usando técnicas relevantes para o processo. Considerando os resultados da Amostra B, o Yield Locus, gerado por uma linha de melhor ajuste através dos pontos de dados, é tão íngreme que intercepta o eixo y abaixo da origem. Isto leva a um valor negativo para Coesão, e não gera nenhum resultado para a Função Fluxo (como o círculo menor de Mohr não pode ser construído para produzir um valor para a Força de Rendimento Não Confinada).

Conclusões

O FT4 demonstrou diferenças claras e repetíveis entre três graus de MCC, sugerindo uma provável diferença no desempenho do processo que não é identificado pela única propriedade física do tamanho de partícula sozinho. Das três amostras, a Amostra A apresentou a Permeabilidade mais alta e a menor sensibilidade à Aeração, além de ser menos sensível a mudanças no estresse aplicado durante os testes de Cela de Cisalhamento. Isto sugere que é o mais eficientemente empacotado das três amostras e é para exibir mais comportamento de fluxo livre através de uma gama de condições. A amostra C gerou os maiores valores de tensão de cisalhamento, foi mais sensível à aeração e exibiu a menor permeabilidade,

A fluidez do pó não é uma propriedade material inerente, mas é mais sobre a capacidade do pó fluir de uma maneira desejada em um equipamento específico. O processamento bem-sucedido exige que o pó e o processo sejam bem combinados e não é incomum que o mesmo pó tenha um bom desempenho em um processo, mas não seja o mesmo em outro. Isso significa que são necessárias várias metodologias de caracterização, cujos resultados podem ser correlacionados com a classificação do processo para produzir um espaço de design de parâmetros que correspondam ao comportamento aceitável do processo. Em vez de depender da caracterização de número único para descrever o comportamento em todos os processos, a abordagem multivariada do FT4 simula uma gama de operações unitárias, permitindo a investigação direta da resposta de um pó a várias condições ambientais e de processo.

Para mais informações sobre a tecnologia Freeman, acesse o site da Freemantech .

Informação sobre o autor

Tim Freeman

Diretor Administrativo, Freeman Technology (uma empresa Micromerética)

Tim Freeman é diretor administrativo da Freeman Technology, empresa de caracterização de pós, para quem trabalha desde o final dos anos 90. Ele foi fundamental no projeto e desenvolvimento contínuo do FT4 Powder Rheometer® e do Uniaxial Powder Tester. Através de seu trabalho com vários órgãos profissionais e envolvimento em iniciativas da indústria, Tim é um contribuidor estabelecido para desenvolvimentos mais amplos no processamento de pó.

Tim é formado em Mecatrônica pela Universidade de Sussex, no Reino Unido. É mentor de vários grupos de projetos do Centro de Pesquisa em Engenharia de Sistemas de Partículas Orgânicas Estruturadas nos EUA e colaborador freqüente de conferências do setor na área de caracterização e processamento de pós. Ex-Presidente da Associação Americana de Cientistas Farmacêuticos (AAPS) O Grupo de Foco de Tecnologia Analítica é membro do Conselho Editorial de Tecnologia Farmacêutica e faz parte do Painel de Especialistas da Indústria na revista European Pharmaceutical Review. Tim também é membro do comitê do Particle Technology Special Interest Group no Institute of Chemical Engineers, vice-presidente do D18.

excipientes

Aproximando-se da formulação do comprimido passo a passo para evitar riscos

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Jonathan Gaik

O desenvolvimento de formulações de comprimidos é um processo estilizado. Cada formulador usa sua própria metodologia. Alguns usam a abordagem sistemática de Design de Experimentos (DOE), alguns testam uma variável de cada vez e muitos usam uma combinação dos dois. No entanto, todos os formuladores precisam de uma metodologia que lhes forneça informações confiáveis ​​e úteis para identificar problemas antes do início da fabricação de tablets.

Novos formuladores podem achar difícil saber por onde começar no processo de desenvolvimento. Uma abordagem rigorosa e criativa em etapas ajudará um formulador a identificar problemas em um ingrediente farmacêutico ativo (API) que impediria sua processabilidade. Seguir uma abordagem como a descrita abaixo pode ajudar sua formulação a se tornar um ótimo produto.

Testando a API

A primeira e mais crucial etapa do desenvolvimento de uma formulação é determinar como a API se comporta. Alguns formuladores fazem estudos mínimos sobre a API ou ignoram essa etapa completamente. No entanto, é importante caracterizar a API para que os excipientes corretos possam ser identificados com base no comportamento da API.

Os quatro principais recursos da API a serem examinados são:

• Compatibilidade
• Características físicas
• Compactabilidade
• Flowability

O melhor lugar para começar ao caracterizar uma API é com compatibilidade e características físicas. Esses estudos são os mais demorados e podem ser executados simultaneamente. Os estudos de compatibilidade geralmente são de uma a quatro semanas. Neste passo, um formulador está avaliando o API e como ele interage com excipientes ou excipientes padrão que são necessários para aderir ao perfil de produto alvo (TPP). Por exemplo, se o TPP solicitar um perfil de liberação estendida, a API precisará ser testada quanto à compatibilidade com polímeros de liberação controlada. Os estudos de compatibilidade geralmente são conduzidos como uma mistura binária da API com cada excipiente para determinar se algum dos materiais é incompatível com a API.

Estudos de compatibilidade também devem incluir o puro pó API como controle. Isso dará ao formulador informações sobre o mecanismo de degradação e quais condições de armazenamento são apropriadas. Por exemplo, uma API limpa que é armazenada em condições de tensão elevadas (40 ° C / 75% de umidade relativa) pode ser um esforço complexo, porque as condições aceleradas geralmente não refletem o que acontece em tempo real. Condições aceleradas estão produzindo dados aceitáveis?

A condução de estudos de morfologia, cristalinidade e tamanho de partículas além da compactabilidade e fluidez é altamente recomendada para determinar as características físicas. Entender os efeitos de partículas de formato irregular e estruturas cristalinas altamente ordenadas ajudará a determinar se um passo de granulação é necessário para melhorar o fluxo ou a solubilidade do API.

Estudos de compactabilidade são melhor conduzidos em uma impressora de estação única instrumentada. Usando uma impressora de estação única, ou uma prensa rotativa que pode operar no modo de estação única, permite ao formulador conduzir estudos de taxa de tensão e tempo de parada para entender a consolidação da API. Por exemplo, se uma API é altamente compacta, o formulador sabe que pode usar significativamente menos ligante.

Estudos de fluidez podem ser tão simples quanto colocar a API em um frasco de vidro e observar como ela flui. Estabelecer o ângulo de repouso, índice Carr e razão Hausner são outros testes fáceis. Outro teste simples é a avaliação em um Flodex ou outro aparelho de fluxo através de orifício. Outros estudos de fluidez são mais analíticos e envolvem instrumentação, como um reômetro de fluxo de pó. Esses instrumentos ajudam o formulador a entender o ângulo de atrito interno e atrito da parede com base no material de construção. Ao avaliar a fluidez, o formulador está procurando saber o quão bem o pó flui, bem como outras características problemáticas, como a tendência à ponte, ao rathole ou ao aglomerado.

Há um debate rigoroso entre os formuladores sobre se a determinação das características de uma API é necessária. No entanto, a compreensão das propriedades do material da API sozinha determinará quais excipientes e processos são necessários para superar deficiências significativas da API ou para alcançar a TPP. Testar a API fornece um ponto de partida antes de avaliar suas interações com outros materiais.

Adicionando os Excipientes e Seleção de Processo

Após o API ter sido avaliado, o formulador pode adicionar excipientes para desenvolver a formulação. Qualquer excipiente adicionado deve estar em serviço para a API ou para o TPP. Em outras palavras, os dados coletados durante o teste da API devem informar a decisão sobre quais excipientes e em que concentração iniciar o desenvolvimento da formulação. Cada excipiente deve ser escolhido para superar os problemas identificados ao testar a API ou para alcançar o TPP.

Nesta fase de desenvolvimento, é importante que o formulador tenha mais de uma formulação para avaliar. Há uma boa chance de uma formulação falhar em algum momento, portanto ter mais de uma disponível para teste significa não ter que voltar ao início do processo.

Os testes durante essa fase devem incluir a avaliação de um processo de mistura, a combinação da ordem de adição, o método de granulação, se necessário, e o processo de produção de comprimidos. Uma vez que o formulador tenha formulações e processos de protótipos, eles devem iniciar estudos de estabilidade de curto prazo que durem não mais do que três a seis meses. Este é o estágio no qual avaliar o desenvolvimento do processo e identificar os defeitos do tablet, como problemas de aderência e escolha ou revestimento, como lascas de comprimidos. Todos os testes ajudam a definir parâmetros para escalabilidade e aumentam as chances de a formulação ter sucesso na fabricação de lotes clínicos, validação e produção em escala comercial.

Solução de problemas é reativa - seja proativo

O desenvolvimento da formulação é um processo iterativo e muitas vezes frustrante. Muitos formuladores gastam muito tempo para solucionar problemas no processo de desenvolvimento. A solução de problemas é reativa, com o formulador respondendo a um problema que ele não havia previsto.

Uma abordagem gradual, por outro lado, permite que você seja proativo. Por exemplo, se os estudos de compatibilidade não forem concluídos, você poderá descobrir que uma formulação de protótipo não é estável ao longo de um estudo de estabilidade de três a seis meses. Resolver o problema levará a muitas perguntas: O que está causando a instabilidade? Qual excipiente ou combinação de excipientes é o culpado? O problema poderia ser a API em uma condição de armazenamento específica? Uma abordagem proativa no início da pesquisa e desenvolvimento lhe dará a melhor chance de sucesso.

Usar uma abordagem menos organizada pode levar a desperdício de tempo e dinheiro, pois o formulador tenta determinar onde, no processo, a formulação começou a apresentar problemas. Os dados gerados por uma abordagem gradual são cruciais para identificar onde os problemas começaram, economizando recursos valiosos e acelerando o desenvolvimento de produtos.