Como você pode evitar a incompatibilidade entre sua API e sua formulação?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Matthew Jones, Cientista, Chefe do Laboratório de Cristalização

No desenvolvimento de fármacos, a concepção de uma formulação para um medicamento (um comprimido, por exemplo) exige atenção cuidadosa às propriedades físicas e químicas do ingrediente farmacêutico ativo (API ou substância  medicamentosa). Também requer consciência de que certos atributos físicos, como a distribuição do tamanho de partícula do API, podem mudar com as condições de processamento e mudanças na rota de síntese que é empregada. A formulação, que inclui todos os excipientes utilizados para fazer o comprimido, assegura que o ingrediente ativo seja libertado de modo a proporcionar n apenas a melhor eficacia para o paciente mas também proteger a substância farmacológica. Se a substância medicamentosa tiver interações desfavoráveis ​​com qualquer um dos excipientes.

Por essas razões, é fundamental que os especialistas que criam a formulação estejam cientes de quaisquer reações que possam ocorrer entre uma API e os excipientes de um comprimido. Isso permite a escolha correta dos excipientes, evita surpresas desagradáveis ​​em um estágio posterior e permite que o foco permaneça na escala de fabricação tanto da substância como do produto formulado. Então, o que uma empresa farmacêutica pode fazer para reconhecer tanto as propriedades desfavoráveis ​​das substâncias farmacêuticas quanto a incompatibilidade entre uma API e sua formulação? Encontrar a resposta a essa pergunta antecipadamente permite que um fabricante de medicamentos evite riscos potenciais para o paciente, bem como interrupções dispendiosas durante o desenvolvimento.

As características da API que seu formulador não pode ignorar
Uma das maiores dificuldades no desenvolvimento de um novo medicamento é combinar a linha do tempo de um desenvolvimento de fabricação de uma substância com uma formulação de medicamento. Na maioria dos casos, os químicos e engenheiros terão quase concluído o desenvolvimento de um processo de fabricação de uma substância medicamentosa quando os formuladores começarem a desenvolver a formulação comercial final. Na maioria das vezes, químicos e engenheiros terminam o desenvolvimento sob a suposição de que seu papel está completo - um processo eficiente para fabricar a substância para uma especificação de pureza foi desenvolvido - deixando o formulador para lidar com uma substância que não é ideal para desenvolvimento de produtos.

Essa separação, bem como a falta de sobreposição nos processos, pode levar a lacunas de conhecimento crítico entre os químicos e os formuladores sobre as propriedades do pó. Se essas propriedades de substâncias medicamentosas forem caracterizadas precocemente, ajudará a identificar e sinalizar quaisquer problemas potenciais que possam levar a problemas no desenvolvimento de formulações. Isso ocorre porque as propriedades físicas e químicas da substância medicamentosa têm um impacto direto sobre os requisitos de formulação do medicamento. Por exemplo, a solubilidade e o tamanho das partículas, ambas as propriedades físicas, controlam a taxa de dissolução e, portanto, a disponibilidade da substância medicamentosa no corpo. As propriedades químicas podem levar a reações indesejadas com outros componentes do produto, resultando em impurezas indesejáveis ​​e perda de eficácia ou mesmo efeitos colaterais prejudiciais ao paciente. Sem uma linha aberta de comunicação entre cada equipe, os químicos de desenvolvimento não estão totalmente conscientes dos fatores que afetam o desenvolvimento da formulação; inversamente, os formuladores podem não apreciar plenamente os limites impostos pelo processo de fabricação ao manipular as propriedades da substância medicamentosa. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, desenvolvimento químico e desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto desse descompasso nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação ao manipular as propriedades das drogas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, desenvolvimento químico e desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto desse descompasso nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação ao manipular as propriedades das drogas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, desenvolvimento químico e desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e uma boa comunicação é necessária para minimizar o impacto desse descompasso nos cronogramas de desenvolvimento.

A lista a seguir destaca a importância das características físicas e químicas de uma substância:

• Solubilidade - A solubilidade de um fármaco em fluidos fisiológicos - suco gástrico ou fluidos intestinais - é importante, pois representa o limite de concentração superior do fármaco nesse ambiente.
• Taxa de dissolução - Se o material não se dissolver suficientemente rápido no corpo, simplesmente passa sem efeito terapêutico no paciente. Por outro lado, se o material se dissolver muito rapidamente, ele pode se tornar tóxico, criando sérios problemas de segurança. Atingir a absorção ideal de um fármaco depende das propriedades das partículas combinadas com a formulação em que se encontra.
• Propriedades do pó - O tamanho médio das partículas e a distribuição de tamanho são particularmente importantes porque determinam a taxa de dissolução, que, em combinação com a solubilidade da substância, controla a disponibilidade da droga para absorção pelo organismo. Eles também influenciam as propriedades de fluxo de um pó.
• Propriedades de fluxo - Se uma droga é de fluxo livre, como o açúcar de mesa grosso, ou tem propriedades de fluxo pobres, como o açúcar de confeiteiro, isso pode ter consequências tanto no processo de fabricação quanto no produto. Pós “pegajosos” podem resultar em quantidades reduzidas de substância de droga no produto devido a perdas no equipamento de processamento. As fracas propriedades de fluxo das misturas substância-droga-excipiente podem levar à segregação dos componentes e à insuficiente uniformidade de conteúdo na dose individual.

Embora possa parecer, no caso de incompatibilidade de atributos físicos, a solução mais fácil é reconstruir o isolamento final para se ajustar à formulação, mudanças extensas em um processo provavelmente exigiriam estudos clínicos adicionais para demonstrar a equivalência do produto para aprovação. Mesmo pequenas modificações não são viáveis ​​uma vez que o processo de fabricação da API tenha sido bloqueado e até mesmo registrado nas autoridades reguladoras. Para uma pequena empresa que busca um novo medicamento, pode não haver financiamento para testes clínicos adicionais. Isso também pode causar atrasos consideráveis ​​no cronograma de desenvolvimento, algo que as empresas farmacêuticas geralmente não podem pagar.

Com um prazo médio de comercialização de 12 anos, qualquer atraso reduz o tempo já curto para a recuperação do investimento depois que o produto é comercializado. Reduzir os cronogramas de desenvolvimento gerando o tipo certo de informação no início do processo de desenvolvimento não só agiliza o ROI da empresa, mas também, e mais importante, leva o medicamento aos pacientes mais rapidamente. Uma medida para evitar a precipitação de incompatibilidade ou propriedades API inadequadas e, portanto, atrasos na linha do tempo, é alinhar o desenvolvimento da síntese e isolamento final da substância com o desenvolvimento da formulação. Isso pode reduzir a necessidade de as duas equipes irem e voltarem para otimizar as propriedades da substância e melhorar a formulação. Ainda, muitas empresas lutam para fazer essa transição devido a silos organizacionais que se tornaram comuns no setor. No entanto, se uma empresa pode remover essas barreiras percebidas para a comunicação, ela pode gerar a colaboração necessária entre dois grupos cujos papéis são cruciais para o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos.

Comunicação e colaboração: uma solução para a frente
Embora alguns possam estar relutantes em alinhar os processos de síntese e formulação de APIs devido aos riscos e custos associados ao trabalho de desenvolvimento de carregamento antecipado, pode-se argumentar que o custo modesto de obter uma visão conhecimento que possibilita a formulação precoce vale o risco. Isso é especialmente verdadeiro quando se considera que a grande maioria dos candidatos geralmente não consegue chegar ao mercado. De acordo com um estudo recente da BIO Industry Analysis, “a probabilidade geral de aprovação (LOA) da Fase 1 para todos os candidatos ao desenvolvimento foi de 9,6% e 11,9% para todas as indicações em oncologia”. 1Portanto, uma empresa pode potencialmente enfrentar custos adicionais, mesmo que não crie uma abordagem mais alinhada à síntese e formulação de API, e o custo de um medicamento com falha é, às vezes, significativo demais para algumas empresas.

Uma maneira simples de abordar esse realinhamento é criar conscientização e compreensão, bem como canais de comunicação entre unidades organizacionais. Uma vez que esses canais estejam abertos, é provável que os benefícios de um relacionamento mais alinhado se tornem rapidamente aparentes. O formulador pode agora construir uma base substancial de conhecimento do químico ou engenheiro de desenvolvimento durante o projeto do processo final de isolamento da substância. O formulador também se tornará mais consciente de quais fatores têm impacto no desenvolvimento de formulações. Ao mesmo tempo, o químico de desenvolvimento terá uma compreensão mais profunda das propriedades químicas do API, o que ajuda a identificar possíveis interações químicas com os excipientes que o formulador pretende usar. O alinhamento acaba se tornando um pequeno passo em direção à implementação de procedimentos que podem ser críticos para todo o processo. Como resultado, essa comunicação de informações torna-se uma chave para identificar possíveis problemas e trabalhar em conjunto para resolvê-los.

A implementação de mudanças significativas como essas nos procedimentos de uma empresa pode ser difícil e, sem o dinheiro e a experiência, pode até ser impossível. Uma alternativa é procurar um parceiro que já tenha considerado e abordado essa questão. Trabalhar com um parceiro experiente evita a necessidade de mudanças organizacionais demoradas e potencialmente prejudiciais. Também permite um ganho rápido de compreensão e tempo, fazendo pleno uso do conhecimento e da experiência de seu parceiro ao definir a melhor estratégia para um desenvolvimento contínuo, desde a substância da droga até o medicamento.

1. Organização de Inovação em Biotecnologia (BIO), Taxas de Sucesso de Desenvolvimento Clínico 2006-2015 - https://www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker % 20Amplio% 202016.pdf