Aproximando-se da formulação do comprimido passo a passo para evitar riscos

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Jonathan Gaik

O desenvolvimento de formulações de comprimidos é um processo estilizado. Cada formulador usa sua própria metodologia. Alguns usam a abordagem sistemática de Design de Experimentos (DOE), alguns testam uma variável de cada vez e muitos usam uma combinação dos dois. No entanto, todos os formuladores precisam de uma metodologia que lhes forneça informações confiáveis ​​e úteis para identificar problemas antes do início da fabricação de tablets.

Novos formuladores podem achar difícil saber por onde começar no processo de desenvolvimento. Uma abordagem rigorosa e criativa em etapas ajudará um formulador a identificar problemas em um ingrediente farmacêutico ativo (API) que impediria sua processabilidade. Seguir uma abordagem como a descrita abaixo pode ajudar sua formulação a se tornar um ótimo produto.

Testando a API

A primeira e mais crucial etapa do desenvolvimento de uma formulação é determinar como a API se comporta. Alguns formuladores fazem estudos mínimos sobre a API ou ignoram essa etapa completamente. No entanto, é importante caracterizar a API para que os excipientes corretos possam ser identificados com base no comportamento da API.

Os quatro principais recursos da API a serem examinados são:

• Compatibilidade
• Características físicas
• Compactabilidade
• Flowability

O melhor lugar para começar ao caracterizar uma API é com compatibilidade e características físicas. Esses estudos são os mais demorados e podem ser executados simultaneamente. Os estudos de compatibilidade geralmente são de uma a quatro semanas. Neste passo, um formulador está avaliando o API e como ele interage com excipientes ou excipientes padrão que são necessários para aderir ao perfil de produto alvo (TPP). Por exemplo, se o TPP solicitar um perfil de liberação estendida, a API precisará ser testada quanto à compatibilidade com polímeros de liberação controlada. Os estudos de compatibilidade geralmente são conduzidos como uma mistura binária da API com cada excipiente para determinar se algum dos materiais é incompatível com a API.

Estudos de compatibilidade também devem incluir o puro pó API como controle. Isso dará ao formulador informações sobre o mecanismo de degradação e quais condições de armazenamento são apropriadas. Por exemplo, uma API limpa que é armazenada em condições de tensão elevadas (40 ° C / 75% de umidade relativa) pode ser um esforço complexo, porque as condições aceleradas geralmente não refletem o que acontece em tempo real. Condições aceleradas estão produzindo dados aceitáveis?

A condução de estudos de morfologia, cristalinidade e tamanho de partículas além da compactabilidade e fluidez é altamente recomendada para determinar as características físicas. Entender os efeitos de partículas de formato irregular e estruturas cristalinas altamente ordenadas ajudará a determinar se um passo de granulação é necessário para melhorar o fluxo ou a solubilidade do API.

Estudos de compactabilidade são melhor conduzidos em uma impressora de estação única instrumentada. Usando uma impressora de estação única, ou uma prensa rotativa que pode operar no modo de estação única, permite ao formulador conduzir estudos de taxa de tensão e tempo de parada para entender a consolidação da API. Por exemplo, se uma API é altamente compacta, o formulador sabe que pode usar significativamente menos ligante.

Estudos de fluidez podem ser tão simples quanto colocar a API em um frasco de vidro e observar como ela flui. Estabelecer o ângulo de repouso, índice Carr e razão Hausner são outros testes fáceis. Outro teste simples é a avaliação em um Flodex ou outro aparelho de fluxo através de orifício. Outros estudos de fluidez são mais analíticos e envolvem instrumentação, como um reômetro de fluxo de pó. Esses instrumentos ajudam o formulador a entender o ângulo de atrito interno e atrito da parede com base no material de construção. Ao avaliar a fluidez, o formulador está procurando saber o quão bem o pó flui, bem como outras características problemáticas, como a tendência à ponte, ao rathole ou ao aglomerado.

Há um debate rigoroso entre os formuladores sobre se a determinação das características de uma API é necessária. No entanto, a compreensão das propriedades do material da API sozinha determinará quais excipientes e processos são necessários para superar deficiências significativas da API ou para alcançar a TPP. Testar a API fornece um ponto de partida antes de avaliar suas interações com outros materiais.

Adicionando os Excipientes e Seleção de Processo

Após o API ter sido avaliado, o formulador pode adicionar excipientes para desenvolver a formulação. Qualquer excipiente adicionado deve estar em serviço para a API ou para o TPP. Em outras palavras, os dados coletados durante o teste da API devem informar a decisão sobre quais excipientes e em que concentração iniciar o desenvolvimento da formulação. Cada excipiente deve ser escolhido para superar os problemas identificados ao testar a API ou para alcançar o TPP.

Nesta fase de desenvolvimento, é importante que o formulador tenha mais de uma formulação para avaliar. Há uma boa chance de uma formulação falhar em algum momento, portanto ter mais de uma disponível para teste significa não ter que voltar ao início do processo.

Os testes durante essa fase devem incluir a avaliação de um processo de mistura, a combinação da ordem de adição, o método de granulação, se necessário, e o processo de produção de comprimidos. Uma vez que o formulador tenha formulações e processos de protótipos, eles devem iniciar estudos de estabilidade de curto prazo que durem não mais do que três a seis meses. Este é o estágio no qual avaliar o desenvolvimento do processo e identificar os defeitos do tablet, como problemas de aderência e escolha ou revestimento, como lascas de comprimidos. Todos os testes ajudam a definir parâmetros para escalabilidade e aumentam as chances de a formulação ter sucesso na fabricação de lotes clínicos, validação e produção em escala comercial.

Solução de problemas é reativa - seja proativo

O desenvolvimento da formulação é um processo iterativo e muitas vezes frustrante. Muitos formuladores gastam muito tempo para solucionar problemas no processo de desenvolvimento. A solução de problemas é reativa, com o formulador respondendo a um problema que ele não havia previsto.

Uma abordagem gradual, por outro lado, permite que você seja proativo. Por exemplo, se os estudos de compatibilidade não forem concluídos, você poderá descobrir que uma formulação de protótipo não é estável ao longo de um estudo de estabilidade de três a seis meses. Resolver o problema levará a muitas perguntas: O que está causando a instabilidade? Qual excipiente ou combinação de excipientes é o culpado? O problema poderia ser a API em uma condição de armazenamento específica? Uma abordagem proativa no início da pesquisa e desenvolvimento lhe dará a melhor chance de sucesso.

Usar uma abordagem menos organizada pode levar a desperdício de tempo e dinheiro, pois o formulador tenta determinar onde, no processo, a formulação começou a apresentar problemas. Os dados gerados por uma abordagem gradual são cruciais para identificar onde os problemas começaram, economizando recursos valiosos e acelerando o desenvolvimento de produtos.